Chronická sympatická aktivace a inzulinová rezistence spolu úzce souvisejí

Tím je zvýšená aktivita sympatického nervového systému. Podle prof. MUDr. Hany Rosolové, DrSc., z Centra preventivní kardiologie LF UK v Plzni a FN Plzeň přitom platí, že mezi chronickou sympatickou aktivací a inzulinovou rezistencí existuje úzká souvislost. Na toto téma přednášela na letošním 5. cyklu jarních diabetologických seminářů v Praze.

Prof. Rosolová v úvodu připomíná některé podstatné anatomicko‑fyziologické poznatky. Sympatický nervový systém má centrální a periferní složku. V mozku jsou jeho hlavní regulační jádra lokalizovaná v hypothalamu, na spodině III. mozkové komory, zapojeny jsou především nucleus hypothalamicus posterior a nucleus paraventricularis. V těsné blízkosti se nacházejí jádra, která jsou zodpovědná za pocit hladu, sytosti nebo žízně, což dále dokládá významnou korelaci mezi sympatikem a metabolismem. Sekundárním centrálním uložením sympatiku je rostrální ventrolaterální prodloužená mícha, ve které se nachází sympatické excitační centrum, které neustále posílá do periferie aktivační signály. Naopak blízko uložený inhibiční neuron je zodpovědný za negativní sympatickou regulaci. Inhibiční neuron reaguje na impulsy, například z baroreceptorů, a zpětnovazebně snižuje vyplavování noradrenalinu a tím i krevní tlak či srdeční frekvenci. Cestou sympatického aktivačního centra se signál přenáší přes laterální rohy míšní a pregangliová vlákna, sympatická ganglia a postgangliová vlákna až do periferie, kde dochází k aktivaci periferních sympatických receptorů, nejčastěji noradrenalinem. Specifickým případem je aktivace dřeně nadledvin, která byla původně sympatické ganglion a ontogeneticky se z ní vytvořila endokrinní žláza. Chromafinní buňky jsou tak stimulovány k vyplavování adrenalinu přímo pregangliovými sympatickými vlákny. Funkčně během akutní aktivace sympatiku dochází k mydriáze, vyschnutí v ústech, tachykardii, bronchodilataci, omezuje se peristaltická činnost, metabolicky se uplatňuje glukoneogeneze a mobilizace energetických zásob. Tělo se tak připravuje na reakci typu „fight or flight“. Za fyziologických podmínek nicméně tyto změny rychle odeznívají, noradrenalin z krve (a později i z moči) se rychle metabolizuje a vylučuje.

Ačkoli je rychlá sympatická odpověď klíčová pro přežití, přetrvávající sympatotonus je zodpovědný za vícero především KV a metabolických patologií. „Tento stav se stále častěji objevuje v rámci chronického psychosociálního stresu jako civilizační choroba. Neustálé nároky na výkon v pracovním i osobním životě aktivují centrální a následně i periferní sympatický systém. Stimulací sympatoadrenální osy dochází nejprve k vyplavení adrenalinu z dřeně nadledvin, následně se ale proces disociuje, dřeň omezuje svoji sekreci a zvýšená aktivita přechází na kůru nadledvin za syntézy nadměrného množství glukokortikoidů v čele s kortizolem. Rozvíjí se tak inzulinová rezistence, dyslipidémie, metabolický syndrom, ale i psychiatrické patologie, především depresivní poruchy. Včasné nasazení léčby, která upravuje inzulinovou senzitivitu – nejčastěji metforminu –, tak pomáhá zajistit nejen lepší glykemickou kontrolu, ale možná také zamezit depresivním stavům nemocných,“ zamýšlí se H. Rosolová.

Následky chronické stimulace sympatiku

Chronická stimulace beta‑1 receptorů srdce zvyšuje tepovou frekvenci, kontraktilitu myokardu a s tím i nároky srdečního svalu na kyslík. Postupně se kompenzačně rozvíjí hypertrofie levé komory a stoupá riziko srdečního selhání, fatálních i nefatálních arytmií a náhlé srdeční smrti. Stejné receptory se nacházejí i v ledvině, která na jejich popud syntetizuje renin za aktivace renin‑angiotensin‑aldosteronového (RAS) systému, organismus zadržuje sodík a naopak ztrácí draslík a stoupá krevní tlak. Zároveň se rozvíjí patologie mikrocirkulace a kontrahují se drobné cévy, včetně vas efferens. V glomerulech tak probíhá hyperinfiltrace a postupně až glomeruloskleróza. Kapilární síť difuzně řídne a periferní tkáně mají sklon k ischemizaci.

Při chronické aktivaci alfa‑1 sympatických receptorů dochází k periferní vazokonstrikci a hypertenzi. Cévní stěna se remodeluje a v terénu dysfunkčního endotelu probíhají aterosklerotické změny. Zvýšený sympatotonus akcentuje i riziko komplikací aterosklerózy, jako je ruptura plátu. Nadměrná chronická sympatická aktivita je prokoagulační stav, hypernatrémie ve tkáních stahuje vodu z oběhu, intravaskulární objem se zahušťuje a stoupá hematokrit a agregabilita destiček. Naopak omezený je proces fibrinolýzy. Z hlediska iontové rovnováhy kromě elevovaného sodíku dochází k proarytmogennímu deficitu kalia a magnezia.

Zvýšená aktivita sympatiku se promítá do prognózy

Mezi nejčastěji používané markery sympatické nervové aktivity patří, kromě tepové frekvence a krevního tlaku, také koncentrace noradrenalinu v plazmě a moči, vyšetření baroreflexní senzitivity, mikroneurografické měření, variabilita tepové frekvence během dne, obrat noradrenalinu, použít lze rovněž pozitronovou emisní tomografii. Při mikroneurografické studii se zavádí elektroda do blízkosti tepny svalu s tím, že měří potenciál na postgangliovém sympatickém vlákně. Například podle práce z roku 1998, která byla uveřejněna v časopise Hypertension, se ukázalo, že obézní osoby a hypertonici mají na mikroneurografickém záznamu signifikantně více kmitů svědčících pro zvýšenou sympatickou aktivitu ve srovnání se zdravými kontrolami. Ještě výraznější byla porucha u nemocných se srdečním selháním. Aktivitu sympatiku ve svalech v závislosti na BMI sledovala rovněž práce z roku 1994 z časopisu Circulation. I zde se ukázala lineární závislost, při které měli jedinci s BMI 40 téměř dvojnásobné množství akčních potenciálů v postgangliových vláknech sympatiku oproti sledovaným s BMI 20. Podobný fenomén, ovšem v korelaci na poměr pasu a boků, popsala také práce z roku 1993 z časopisu Cardiovascular Risk Factors. „Zvýšená aktivita sympatiku se promítá do prognózy nemocných, ale i zdravých osob. Z Framinghamské populační studie je známo, že čím je vyšší tepová frekvence, tím vyšší je koronární, kardiovaskulární – a co je ještě podstatnější – i celková mortalita. Riziko přitom výrazně stoupá již nad 75 tepů za minutu. Aktivita sympatiku tak má přímý vliv na délku našeho života,“ upozorňuje H. Rosolová.

Tepovou frekvenci nemocných s akutním infarktem myokardu sledovala studie GISSI‑2, která zahrnula data od téměř 9 000 nemocných. Analyzovala řadu modalit, včetně tepové frekvence při přijetí a propuštění, distribuce tepové frekvence, nemocniční mortality a mortality během půl roku po propuštění. „Hospitalizační mortalita nemocných, kteří měli při přijetí tepovou frekvenci do 80 stahů za minutu, se pohybovala kolem sedmi procent. Mortalita však prudce vzrůstala u těch, jejichž srdeční aktivita byla rychlejší, u frekvence do 100 stahů za minutu dosahovala 13,6 procenta, a nad 100 dokonce 23,4 procenta. Podobná závislost byla pozorována rovněž během půlročního sledování po propuštění z hospitalizace,“ komentuje H. Rosolová.

Vejce, nebo slepice?

Kardiovaskulární riziko chronicky zvýšené sympatické nervové aktivity je spojeno s inzulinovou rezistencí (IR). Tomuto tématu se H. Rosolová věnovala podrobněji: „V tomto smyslu se proslavily zejména práce prof. Reavena a prof. Juliuse. Zatímco Reaven se domnívá, že primární poruchou je metabolická porucha IR, která způsobuje aktivaci centrálního sympatiku vlivem hyperinzulinémie, druhý jmenovaný počítá s primárním sympatickým overdrivem, v jehož důsledku klesá inzulinová senzitivita. Ačkoli tato debata představuje typický problém se slepicí a vejcem, pro klinickou praxi je důležité, že se jedná o propojený systém a terapeuticky ovlivnit chceme ideálně obě složky.“ Reaven přišel s teorií metabolického syndromu již v roce 1988, kdy jej nazýval „syndromem X“. Do této patologické jednotky zařadil hypertriglyceridémii, hypertenzi a sníženou koncentraci HDL cholesterolu v krevní plazmě. Na základě klinických i epidemiologických studií prokázal, že metabolický syndrom je ve významné pozitivní asociaci s ischemickou chorobou srdeční a dalšími vaskulárními aterosklerotickými onemocněními. O několik let později do teorie patofyziologie metabolického syndromu zařadil i zvýšenou aktivitu sympatiku a sníženou aktivitu dřeně nadledvin.

Co zjistila studie PILS II?

Prof. Rosolová dále představuje výsledky z vlastní klinické studie relativně zdravých mužů a žen původně zařazených do epidemiologické studie PILS II (Pilsen Longitudinal Study II). Do studie bylo zařazeno celkem 96 zdravých dobrovolníků, z toho 49 žen, kterým bylo průměrně 52 let. Kromě anamnézy a fyzikálního vyšetření, včetně změření klidového krevního tlaku a tepové frekvence, bylo registrováno EKG. Z krve nalačno byl zjištěn lipidogram a u všech zařazených osob byl proveden inzulin‑supresní test (IST). Pro tento test se používá somatostatin (syntetická látka octreotid), který zablokuje sekreci inzulinu pankreatem. Po tříhodinové infuzi octreotidu, známého množství glukózy a inzulinu je v závěru testu opakovaně naměřena hodnota glykémie a inzulinu a vypočítána jejich ustálená koncentrace (steady state of plasma glucose – SSPG; steady state of plasma insulin – SSPI). Zatímco SSPI se neliší u zkoumaných osob, ustálená koncentrace glukózy je různá – podle přítomné senzitivity k inzulinu. Čím je vyšší SSPG, tím vyšší je IR. Hodnota SSPG > 7 mmol/l je považována za arbitrární hodnotu pro IR. Hodnota SSPG velmi dobře koreluje s hodnotou M z euglykemického hyperinzulárního testu, ale IST je mnohem jednodušší a neohrožuje pokusný subjekt hypoglykémií. „I v našem souboru se ukázalo, že osoby, které vykazovaly SSPG nad 7 mmol/l, a tedy i dosud nerozpoznanou IR, měly oproti ostatním zdravým kontrolám signifikantně vyšší systolický i diastolický krevní tlak. Tento efekt byl ještě výraznější při analýze dat z holterovské 24hodinové monitorace, statisticky významně byla zvýšená i tepová frekvence. V lipidogramu měly osoby s IR zvýšenou koncentraci triglyceridů a naopak sníženou koncentraci HDL cholesterolu,“ vypočítává H. Rosolová.

Zajímavá byla také analýza magnezémie, která byla u osob s vyšší SSPG signifikantně nižší než u osob s nižší SSPG. Ze světové literatury je známo, že suplementace hořčíku je protektivní v prevenci rozvoje diabetu 2. typu u osob s metabolickým syndromem.

Možnosti terapie metabolického syndromu a zvýšené sympatické aktivity se také podle prof. Rosolové opírají o doporučení zdravého životního stylu: „Jediná skutečně kauzální léčba s komplexním efektem je zdravý životní styl, tj. přiměřený energetický příjem s racionální skladbou stravy, redukce nadbytečné hmotnosti, pravidelná pohybová aktivita a nekuřáctví. Bohužel taková opatření se nesetkávají s nadšením ani uspokojivou compliance nemocných s metabolickým syndromem, a proto je třeba u většiny z nich indikovat farmakoterapii k ovlivnění přítomných rizikových faktorů. Sympatolytický účinek a vliv na snížení IR však nemají všechna léčiva, která se používají v léčbě hypertenze, dyslipidémií a hyperglykémie. Ale to je již jiné téma,“ uzavírá H. Rosolová.

Zdroj: MT