Přeskočit na obsah

Umělý pankreas a antidiabetika ovlivňující KV úmrtí – nové trendy v léčbě diabetu

Svoje sdělení rozdělil na dvě části. V první se věnoval technologiím pro dávkování inzulinu u diabetiků 1. typu, ve druhé se zaměřil na antidiabetika schopná ovlivnit kardiovaskulární riziko. Během jeho neformálního vystoupení bylo položeno mnoho dotazů, a to jak ze strany publika, tak ze strany profesora Grunbergera. Přednáška byla podpořena farmaceutickou společností Boehringer Ingelheim.

„Zatímco diabetes 1. typu (DM1) má jasnou příčinu v autoimunitní destrukci pankreatických beta buněk, diabetes 2. typu (DM2) je z hlediska patofyziologie mnohem složitější. K jeho rozvoji přispívá tzv. zlověstný oktet osmi faktorů, které se stále zkoumají. S trochou nadsázky se dá říci, že čím víc o DM2 víme, tím více víme, že o něm nic nevíme. V léčbě se již uplatňují léky schopné atakovat jednotlivé patofyziologické faktory DM2, ale pacient se samozřejmě ptá, jaká je jeho prognóza. Dnes již víme, že při pokračující dekompenzaci se rozvíjejí nejen mikrovaskulární komplikace (retinopatie, nefropatie, neuropatie), ale především problémy makrovaskulární,“ zahájil své vystoupení profesor Grunberger.

Technologie pro diabetes 1. typu – budoucnost patří umělému pankreatu

Ideální léčba pacienta s DM1 by spočívala v ovlivnění imunitního systému a zástavě autoimunitního zánětu. Toto řešení ovšem zatím nemocným nabídnout nemůžeme. Proto se musíme soustředit na podávání inzulinu. Budoucností může být transplantace slinivky nebo jejích ostrůvků, případně můžeme nabídnout umělý pankreas, jenž se v současnosti jeví jako nejdostupnější řešení. Když dnes pacienti slyší umělý pankreas, myslí si, že jim bude místo slinivky voperováno zařízení, které ji zcela nahradí. Realita je zatím jiná.

Aby byl takový umělý pankreas funkční, je třeba, aby se kontinuálně monitorovaly hodnoty glykémie v organismu, aby existovalo zařízení, které bude inzulin dávkovat, a nakonec „mozek“, který by obě technologie propojil. Nejmodernější senzory monitorující glykémii jsou schopné odesílat data na různá koncová zařízení, včetně mobilních telefonů pacientů a jejich blízkých. Dnes již senzory umějí posílat data například do chytrých hodinek a pacient si tak může kontrolovat, zda není ohrožen hypoglykémií. Nevýhodou současných senzorů je, že je pacient po zavedení jehly do kůže musí nosit připevněné na těle a jejich životnost je poměrně krátká, pouhých sedm dní. Dále si nemocný musí kontrolovat glykémii pomoci glukometru, aby mohl senzor kalibrovat. Nová generace senzorů, která je již ve Spojených státech před schválením FDA, vydrží deset dní a bude vyžadovat pouze jednu kalibraci denně, možná se nemocní obejdou i bez kalibrace. Směřujeme k senzorům s životností devadesát dnů, které bude možné aplikovat pod kůži, ale po uplynutí této doby je bude nutné vyjmout. Klíčovou otázkou je spolehlivost kontinuálního monitoringu. Kontrola glykémie prostřednictvím glukometru a testovacích proužků snižuje výhody senzorů. Po rozhodnutí FDA již ale existuje senzor, který je tak spolehlivý, že není třeba ho paralelně kontrolovat (5. generace senzoru Dexcom). Nedá se však říci, že by ostatní senzory (Medtronic) byly méně spolehlivé, jen si jejich výrobce nežádal o posouzení spolehlivosti a schválení FDA.

Co se týká propojení senzoru a inzulinové pumpy, existuje zatím jen FDA schválená hybridní smyčka, která řídí dávkování bazálního inzulinu, ale po jídle musí nemocný pumpě zadat množství cukrů, které ve stravě přijal, aby pumpa správně zareagovala. Vývoj samozřejmě pracuje na uzavřené smyčce, která by pracovala zcela samostatně, jen na základě senzorem zjištěné hodnoty glykémie. Jejím úkolem by bylo zabránit vzniku hyper‑, ale i hypoglykémií. Jak ukazují studie, uzavřené systémy dokáží diabetes kompenzovat a zabránit výkyvům. Existují dokonce skupiny pacientů – aktivistů, kteří sami vyvíjejí uzavřené smyčky. Pracují navzdory regulátorům pod heslem „My už nebudeme čekat“ a jejich návody již kolují po internetu. Pacienti pracují se schválenými komponenty, jež spojují dohromady. FDA tyto aktivity monitoruje a zatím nechce zasahovat.

Dále je možné uvažovat o systémech, které budou dávkovat inzulin i glukagon. Tato představa není zcela nereálná, existuje již ve formě prototypu (iLet firmy BetaBionics). Objevuje se ale otázka dostupnosti stabilního glukagonu, který by bylo možné v systému použít.

„Moderní technologie jistě nebudou využívat všichni nemocní. Existují pacienti, kteří tyto technologické novinky přijímají, protože jim ulehčují život. Pro jiné, zejména starší pacienty jsou nové technologie spíše zklamáním. Jejich představa je, že se o aplikaci inzulinu nebudou muset vůbec starat, ale ona je naopak náročnější a vyžaduje od nemocného více invence a znalostí. Žádní pacienti však nejsou stejní a v tomto směru nelze předjímat,“ konstatoval profesor Grunberger.

Diabetes 2. typu – budoucnost patří lékům, které ovlivní kardiovaskulární riziko

Diabetes 2. typu je onemocněním s komplikovanější patofyziologií. Pacienti mají více komorbidit a častěji umírají. Pacienti nejčastěji umírají z kardiovaskulárních (KV) příčin, jež podle odhadu tvoří až dvě třetiny úmrtí s DM2. Ukazuje se, že statiny KV riziko snižují, ale i tak zůstává poměrně velké reziduální KV riziko, čili samotné statiny na snížení KV rizika nestačí. Je prokázáno, že léčený diabetik má stále vyšší KV riziko než neléčený nediabetik. FDA se po negativní zkušenosti s rosiglitazonem rozhodla, že všechna antidiabetika uváděná ve Spojených státech na trh musejí prokázat KV bezpečnost. Po devíti letech od tohoto rozhodnutí byly v roce 2015 prezentovány výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME, kdy poprvé v historii antidiabetikum prokázalo i prospěšnost pro KV systém. To bylo neočekávané, protože studie byla zaměřena na prokázání KV bezpečnosti, nikoli přínosu. Překvapení bylo o to větší, že všechny dříve dokončené studie s jinými antidiabetiky prokázaly KV neutralitu, a to i přesto, že většina pacientů v těchto studiích byla svými charakteristikami velmi podobná pacientům ve studii EMPA‑REG OUTCOME.

Studie EMPA‑REG OUTCOME byla placebem kontrolovaná, kromě placebové větve užívali nemocní dvě různé dávky empagliflozinu (10 mg a 25 mg). Léčba probíhala u praktických lékařů i specialistů (diabetologů, endokrinologů) a pacienti užívali nejrůznější léčbu, tím se také studie velmi přiblížila praxi. Podmínkou bylo, že DM2 bude ve všech třech větvích kompenzován. Předmětem sledování se stala mortalita i morbidita z KV příčin. Studie prokázala signifikantní snížení úmrtí z KV příčiny, což byl primární cílový ukazatel. Rozdíl se začal projevovat ihned po zahájení studie. Snížila se také celková mortalita a počet hospitalizací z KV příčin. Přínosu bylo dosaženo i přes to, že řada pacientů již užívala léky příznivě ovlivňující KV prognózu (inhibitory ACE, sartany, betablokátory, statiny, antikoagulancia, jiná antidiabetika).

Otázkou je, jaký je mechanismus tohoto účinku. Empagliflozin také pozitivně ovlivnil funkci ledvin, takže se nabízí úvaha, zda empagliflozin na ledviny a srdce působí stejně, či jsou to na sobě nezávislé jevy. Důležité je uvědomit si, že úmrtnost z KV příčin se snížila téměř okamžitě, takže je nepravděpodobné, že by došlo ke zpomalení progrese aterosklerózy. Co tedy stojí za lepší kondicí myokardu? Může to být snížení krevního tlaku vlivem zvýšené diurézy, zlepšení metabolismu myokardu, změna endokrinního systému, vliv empagliflozinu na ischémii myokardu nebo vznik arytmií. Myšlenek je mnoho, přesto zatím neumíme působení empagliflozinu vysvětlit.

Přestože není mechanismus působení empagliflozinu znám, mění se doporučení pro léčbu diabetu a terapeutický algoritmus. Tlak na zavedení empagliflozinu do praxe je poměrně velký a není etické čekat několik let na výsledky všech v současnosti probíhajících studií. Problém doporučení AACE pro léčbu diabetu ale spočívá v tom, že nepracují s jednotlivými účinnými látkami, ale pouze se skupinami léků. Studie EMPA‑REG OUTCOME je první a zatím jedinou dokončenou studií. Další dva glifloziny (canagliflozin a dapagliflozin) na konečné zhodnocení ještě čekají. Nemáme tedy představu, zda se účinek gliflozinů projeví v celé třídě, nebo se jedná o izolovaný vliv jedné účinné látky. Proto je v doporučení uveden prokázaný účinek empagliflozinu na kardiovaskulární příhody a možný na aterosklerózu. Ovlivnění KV rizika empagliflozinem však není jediným účinkem antidiabetik na KV systém. Studie LEADER s analogem GLP‑1 (glucagon‑like peptid 1) liraglutidem v minulém roce rovněž prokázala příznivý vliv na mortalitu a morbiditu z KV příčin, a tak se nabízí myšlenka, zda může mít liraglutid s empagliflozinem něco společného. Do třetice musíme uvažovat ještě o analogu GLP‑1 semaglutidu, který ještě není na trhu, ale již v krátké studii prokázal vliv na ty oblasti KV rizika, které empagliflozin a liraglutid neovlivnily, a to výskyt CMP. „Snažme se tedy koncipovat hypotézu, která tohle všechno pokryje. A já vám k tomu přeji hodně štěstí,“ vyzval v závěru své přednášky posluchače profesor Grunberger.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené