Zvýšená aktivita sympatiku se významně promítá do skutečné prognózy nemocných
Vegetativní nervová regulace organismu patří k evolučně starým mechanismům zachování homeostázy. Za fyziologického stavu je sympatická i parasympatická složka udržována v rovnováze, ze které se krátkodobě vychylují v případě potřeby. Podle MUDr. Ivana Řiháčka, Ph.D., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, který k tomuto tématu vystoupil na 5. cyklu jarních diabetologických seminářů v Jihlavě, je sympatikus esenciální pro reakce na nebezpečí nebo poškození typu „fight or flight“. Bohužel, v moderní společnosti dochází k jeho deregulaci a přílišné aktivaci, ať už z důvodu chronického psychického stresu, obezity, nebo kouření. Dekompenzovaný sympatotonus je zkrátka problém – jak jej řešit?
Krátkodobá aktivace sympatiku vede ke zvýšení trombogeneze, mobilizaci energetických zásob lipolýzou a glykolýzou a zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence. Sympatikus je tak esenciální pro udržení energetické bilance a krevního tlaku a jeho dlouhodobá upregulace velmi významně figuruje v patofyziologii hypertenze a metabolického syndromu. „Pacient se dostává do ‚bludného kruhu‘, kdy dochází k přenastavení baroreceptorů, inzulinové rezistenci a vyplavení suprafyziologického množství působků, jako je leptin či angiotensin II. Tyto vlivy dále působí na podpoření sympatické aktivity a prohloubení potíží,“ popisuje I. Řiháček. Vzhledem k tomu, jak ústřední funkci sympatikus v organismu zastává, je i jeho patologie komplexní. Na buněčné a molekulární úrovni je sympatotonus provázen uvolněním noradrenalinu z nervových zakončení. Vazokonstrikcí dochází ke zvýšení krevního tlaku se současným poklesem objemu krevní plazmy a naopak elevací hematokritu. Endotel vystavený vysokému tlaku ztrácí svoje funkce a snáze podléhá procesu aterosklerózy. Kromě toho je posilován i srdeční výdej. Aktivace beta‑1 receptorů v srdci je zodpovědná za zvýšení kontraktility myokardu, zrychlení srdeční frekvence a snížení její variability během dne. „Vzhledem k periferní vazokonstrikci klesá prokrvení svalů, rozvíjí se inzulinová rezistence a následně dyslipidémie, obezita a diabetes, dochází k chronickému zánětlivému stavu. Podpořená aktivita myokardu vede ke zvýšené spotřebě kyslíku a riziku výskytu fatálních i benigních arytmií. Kardiomyocyty podléhají apoptóze, srdeční tkáň fibrotizuje a makroskopicky dochází nejprve k diastolické a pak i systolické poruše funkce levé komory. Kombinace těchto vlivů nakonec eskaluje ve významné riziko srdečního selhání, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, náhlé smrti a dalších komplikací,“ varuje I. Řiháček a dále se podrobněji věnuje situaci u jednotlivých podskupin nemocných.
Velmi ohrožení kuřáci
Jednou z populací pacientů, která je dekompenzovaným sympatotonem ohrožena nejvíce, jsou kuřáci. Cigaretový kouř obsahuje nikotin, který stimuluje sympatická ganglia. Následně dochází k uvolnění noradrenalinu, difuzní vazokonstrikci a opět ke zvýšení periferní rezistence, srdeční frekvence a krevního tlaku. „Například podle práce uveřejněné již v sedmdesátých letech v časopise NEJM se ukázalo, že kouření zvyšuje koncentraci noradrenalinu až trojnásobně, elevovaná je rovněž koncentrace adrenalinu. Efekt byl patrný po dobu 30 minut od konzumace cigarety a provázelo ho rovněž zrychlení srdeční frekvence a zvýšení krevního tlaku, tyto efekty byly nicméně potlačitelné současnou léčbou adrenergními blokátory. Ačkoli u příležitostných kuřáků efekt cigaret na organismus po chvíli odeznívá, u těch, kteří zkonzumují několik cigaret denně, se fixuje a změny jsou potom trvalé,“ komentuje I. Řiháček s tím, že podpoření sympatické aktivity rozvíjí rovněž mentální stres, který je při současném životním stylu ubikvitní. Přes hypotalamo‑hypofyzární osu vyvolává vyplavení kortisolu a prozánětlivých cytokinů, uvolňuje se endotelin 1, stoupá glykémie a koncentrace volných mastných kyselin. Zároveň dochází k přechodné endoteliální dysfunkci, vazodilataci jako odpovědi na chemické a mechanické stimuly, snížení perfuze tkání a ke zvýšenému riziku vzniku kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Podobné procesy vyvolává také obezita. I při ní vznikají cévně toxické produkty, zejména adipokiny. V endotelu dochází podle I. Řiháčka k zánětlivé reakci a zvyšuje se tvorba leptinu (na který jsou nicméně tkáně rezistentní), zvyšuje se produkce inzulinu a uvolňování noradrenalinu s následnou sympatickou aktivací se vším, co z toho vyplývá. „Typickým projevem je pak izolovaná systolická hypertenze, elevace diastolického krevního tlaku je méně častá. Aktivitu sympatiku pomocí mikroneurografie sledovala práce z Journal of Hypertension z roku 2004. Ukázalo se v ní, že obézní pacienti mají aktivitu sympatiku oproti běžné populaci statisticky významně zvýšenou s tím, že centrální obezita je spojena s podstatně vyšším sympatotonem než obezita periferní.“
Jak je tomu u diabetiků?
K obdobné situaci dochází i u diabetiků. Inzulinová rezistence vyvolává zpětnovazebně vyplavování stále většího množství inzulinu a následně i noradrenalinu, aktivaci osy renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) a zvýšení krevního tlaku, který zůstává vysoký i během spánku. Stoupá rovněž intraglomerulární tlak, dochází k hyperfiltraci a k rozvoji nefropatie s albuminurií. Následuje snížení glomerulární filtrace a rozvoj proteinurie. Přes beta‑1 receptory je stimulován srdeční sval, který je následně náchylnější ke komorovým arytmiím. Porucha endoteliálních funkcí vede k procesu aterogeneze koronárních tepen. „Sympatické aktivitě diabetiků a hypertoniků se věnovala jiná mikroneurografická studie, uveřejněná v časopise Circulation v roce 2003. Ukázala, že jak vysoký krevní tlak, tak diabetes signifikantně posilují sympatotonus oproti zdravým kontrolám, efekt je ale mnohem výraznější u osob, které trpí oběma chorobami současně,“ připomíná I. Řiháček.
Metody klinického hodnocení
Připomeňme si ještě metody klinického hodnocení zvýšené aktivity sympatiku. Mezi základní patří především klidové měření krevního tlaku a tepové frekvence, jejich změna při statické i dynamické zátěži a při změně polohy těla a také dlouhodobé trendy měřené pomocí 24hodinového ambulantního monitorování. Do speciálních metod lze zařadit vyšetření variability tepové frekvence, vyšetření baroreflexní senzitivity, mikroneurografii nebo například pozitronovou emisní tomografii sympatických vláken. „V podmínkách každodenní praxe je nejjednodušší zjišťování prosté klidové tepové frekvence. Pro zvýšení přesnosti má z jednoduchých metod ke zvýšenému sympatotonu nejvyšší korelát nárůst diastolického krevního tlaku po postavení se o více než 10 mm Hg a u osob starších 50 let rovněž izolovaná systolická hypertenze. Zvýšená aktivita sympatiku se častěji objevuje u osob, které udávají stresový způsob života v anamnéze, potí se jim dlaně, mají elevovaný hematokrit, renální insuficienci nebo spánkovou apnoi. Spánková apnoe se přitom objevuje velmi často u těch nemocných, kteří mají zvýšený krevní tlak ve spánku,“ vypočítává I. Řiháček.
Klidová tepová frekvence a prognóza
Teoretické poznatky o zvýšené aktivitě sympatiku se přitom promítají do skutečné prognózy nemocných. V prospektivní práci z roku 2001, uveřejněné v časopise Cardiovascular Research, bylo sledováno celkem 7 079 mužů ve věku 42–53 roků po dobu až 23 let. Ukázalo se, že ti, kteří mají vyšší klidovou srdeční frekvenci, mají zvýšené riziko celkové mortality, KV mortality, fatálního infarktu myokardu a především náhlé smrti. Riziko přitom podle I. Řiháčka stoupá již od více než 60 tepů za minutu s tím, že ty, kteří mají více než 75 tepů za minutu, zatěžuje riziko náhlé smrti oproti skupině do 60 tepů 3,8násobně. „Podobná data přinesla také studie VALUE, ve které se ukázalo, že pacienti se špatně kontrolovanou tepovou frekvencí s normálním krevním tlakem vykazovali vyšší riziko kumulativních primárních příhod než hypertonici s normální tepovou frekvencí. V Brémské diabetické studii z roku 2003 se zase ukázalo, že diabetici, kteří mají klidovou tepovou frekvenci pod 75 tepů za minutu, mají více než poloviční riziko KV úmrtí než ti, jejichž srdce provede za minutu více než 75 stahů.“
Co s tím? Použít kardioselektivní betablokátor!
Jedinou kauzální farmakologickou skupinou, kterou lze v běžné klinické praxi u pacientů s vysokým sympatotonem použít, jsou betablokátory. Ty snižují tepovou frekvenci přímo – redukcí aktivity sympatiku na nervových zakončeních, na rozdíl od například non‑dihydropyridinových blokátorů kalciového kanálu, které pouze ovlivňují rychlost vedení nervového vlákna a prodlužují repolarizaci, čímž symptomaticky působí proti sympatické stimulaci. V rámci kontroly symptomů lze dále použít například ivabradin, který zpomaluje spontánní diastolickou depolarizaci SA uzlu, jeho rutinní podávání ale omezuje poměrně vysoká cena. Betablokátory jsou u těchto pacientů velmi výhodné, neboť ovlivňují periferní sympatický nervový systém i srdeční regulaci. Ideální je přitom použít kardioselektivní přípravky, mezi něž patří metoprolol, bisoprolol a betaxolol, případně i nebivolol, který má částečnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu díky své schopnosti ovlivňovat beta‑3 receptory. Kardioselektivní betablokátory působí zejména na beta‑1 receptory zodpovědné za vyplavování reninu, stimulaci tepové frekvence a kontraktility. Naopak minimálně ovlivňují beta‑2 receptory a neomezují tak bronchodilataci a periferní vazodilataci. „Nejvyšší míru kardioselektivity vykazuje bisoprolol. Jeho nasazení by tak mělo být zváženo u pacientů s hypertenzí, centrálním typem obezity, diabetem a inzulinovou rezistencí, zejména tehdy, mají‑li zvýšenou tepovou frekvenci. Tento fakt je zohledněn rovněž v guidelines ESC z roku 2013, které nadále doporučují betablokátory mezi základními třídami antihypertenziv k zahájení a pokračování léčby. S třídou doporučení I a úrovní důkazů A potom zmiňují, že měření krevního tlaku musí být vždy doprovázeno měřením klidové tepové frekvence, která je nezávislým předpovědním faktorem KV morbidity a mortality hypertoniků,“ doporučuje I. Řiháček a uzavírá: „Betablokátory jsou lékem volby zejména u hypertoniků se zvýšenou aktivitou sympatiku, především u mladších mužů se stresovým zaměstnáním, kuřáků, obézních nemocných, pacientů s koronárním onemocněním, s chronickým srdečním selháním a jako lék druhé volby do kombinace u diabetiků, kterým v terapii nedostačuje inhibitor osy RAAS.“
Zdroj: MT