Kombinovaná imunoterapie – naděje pro léčbu melanomu

Současná léčba onkologických onemocnění je stále složitější. Vedle chemoterapie a cílené léčby se stále častěji hovoří o imunoterapii. Právě ta byla i jedním z klíčových témat letošních XLI. brněnských onkologických dnů, které se konaly od 26. do 28. dubna. Jednou z mnoha indikací, kde je přínos imunoterapie již zřejmý, je i maligní melanom.

Pokročilý a metastatický maligní melanom kůže se léta řadil mezi nejhorší diagnózy v onkologii s nevyléčitelnou prognózou a krátkou dobou celkového přežití. Situace se změnila v posledních letech díky poznatkům v oblasti biologie, molekulární genetiky a nádorové imunologie a se zavedením nových terapeutických strategií, včetně imunoterapie.

Imunoterapie metastazujícího melanomu prošla v poslední době významnou změnou. V roce 2011 byl schválen první takzvaný checkpoint inhibitor ipilimumab (plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru CTLA‑4), který statisticky významně prokázal schopnost prodloužit celkové přežití u pacientů s metastazujícím melanomem jak v první, tak ve druhé linii léčby. Neméně významný přínos již prokázaly i později objevené anti‑PD‑1 protilátky nivolumab a pembrolizumab.

Význam dvou zásadních protilátek

Zejména na rozdíl mezi anti‑CTLA‑4 a anti‑PD‑1 protilátkami se ve své přednášce, která zazněla v rámci Edukačních seminářů imunologie, zaměřila primářka MUDr. Ivana Krajsová, MBA, z Dermatovenerologické kliniky VFN v Praze. Vzhledem k tomu, že výsledky klinických studií jsou známy již delší dobu, orientovala se na aktuální výsledky z klinické praxe.

Základními kameny dnešní imunoterapie jsou dva významné kontrolní body imunity CTLA‑4 a PD‑1. Ipilimumab – anti‑CTLA‑4 (cytotoxický T‑lymfocytární antigen 4) monoklonální protilátka, působí v primární fázi, zatímco nivolumab – anti‑PD‑1 (programmed death 1) protilátky působí v nádorovém mikroprostředí. Oba mají v podstatě stejnou účinnost a stejně fungují a oba vyvolávají dlouhodobé odpovědi u nemocných s metastazujícím melanomem.

CTLA‑4 se nachází na povrchu T lymfocytů a je klíčovým negativním regulátorem adaptivní imunitní odpovědi. Jeho zablokování vede k odblokování imunitní protinádorové odpovědi, k delší a silnější aktivaci T lymfocytů a ideálně k napadení a destrukci nádorové tkáně cytotoxickými T lymfocyty. V monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií dokázal prodloužit přežití ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III, a to jak u předléčených, tak u nepředléčených pacientů s pokročilým melanomem. Protilátky anti‑PD‑1 vykazují výrazný protinádorový účinek u pacientů s pokročilými solidními nádory, včetně nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledviny i již zmíněného maligního melanomu.

Zatímco anti‑CTLA‑4 působí spíše centrálně na úrovni lymfatických uzlin, anti‑PD‑1 protilátky působí v mikroprostředí nádoru, což je zřejmě důvodem toho, proč se částečně liší svými klinickými účinky. Rozdíly v působení obou protilátek prim. Krajsová shrnula do následujících kategorií:

1. U anti‑CTLA‑4 je stimulace pomalá, ale trvalá za 12 až 16 týdnů, zatímco nástup účinku anti‑PD‑1 protilátek se projeví již v šestém až desátém týdnu.

Na výsledcích studie CheckMate 037 s nivolumabem se ukazuje, že nástup léčebného účinku se objevil již za necelé dva měsíce a byl stejně rychlý jako u chemoterapie.

2. Dalším rozdílem je, že u CTLA‑4 jsou častější pseudoprogrese a atypické léčebné odpovědi než u anti‑PD‑1.

Klasická hodnoticí kritéria nejsou přitom pro hodnocení účinnosti imunoterapie příliš vhodná. „Je zřejmé, že odpověď může vzniknout až po předchozí pseudoprogresi. Mezi pacienty s časnou pseudoprogresí je hodně těch, kteří mají následně významnou odpověď, ať částečnou, nebo dokonce i kompletní,“ uvedla lékařka s vysvětlením, že pseudoprogrese může být způsobena třemi základními důvody:

• masivní infiltrací nádoru aktivovanými T lymfocyty;

• zvýšením zánětu v mikroprostředí nádoru, který tím také zničí metastázy;

• rychle rostoucím nádorem v době mezi zahájením léčby a jejím biologickým účinkem – ten by se měl označovat spíše jako přechodná progrese.

„Vznik nových ohnisek ještě nemusí nutně znamenat selhání léčby, důležitá je celková masa nádoru, ne rozměr jednotlivých ložisek nebo vznik nových. Vědět o pseudoprogresi a přechodné progresi je velmi důležité, jelikož pokud ji lékař nezná, může předčasně, a tedy nesprávně ukončit léčbu,“ zdůraznila prim. Krajsová.

3. Dalším rozdílem je toxicita. Je obecně známo, že anti‑CTLA‑4 má nezanedbatelnou toxicitu, naproti tomu toxicita anti‑PD‑1 je výrazně nižší, nicméně její spektrum je velmi podobné.

Reakce na infuzi jsou velmi vzácné u obou těchto léčebných metod. Nejčastější u obou je kožní toxicita, nicméně za nejzávažnější lze považovat gastrointestinální toxicitu v podobě průjmů a kolitid. Popsána byla i hepatitida či endokrinní toxicita.

Pro každou z toxicit jsou stanovena léčebná schémata, kterými je třeba se řídit. „Nicméně je třeba zdůraznit, že pro léčbu nežádoucích účinků je nejdůležitější včasné a okamžité zahájení léčby podáváním kortikoidů, avšak nesmějí se poddávkovat. Důležité je tuto léčbu neukončit příliš brzy. Musí být podávána až do vymizení nežádoucích účinků, nebo pokud se nevrátí alespoň ke stupni 1, a potom pomalu vysazovat minimálně ještě tři až čtyři týdny. Jedině tak lze dosáhnout toho, aby se nežádoucí účinky nevracely,“ popisuje MUDr. Krajsová.

4. Dalším rozdílem je podávání, kdy anti‑CTLA‑4 protilátky se podávají devět týdnů – čtyři dávky v třítýdenních intervalech, a naopak anti‑PD‑1 protilátky se podávají každé dva (nivolumab) nebo tři (pembrolizumab) týdny do progrese nebo nežádoucí toxicity.

5. Dlouhá doba trvání léčebné odpovědi platí pro obě látky.

6. U anti‑CTLA‑4 bylo prokázáno, že jednoznačně prodlužuje dobu do progrese onemocnění i celkové přežití oproti chemoterapii. U anti‑PD‑1 dochází také k prodloužení doby do progrese a celkovému přežití, avšak nejen oproti chemoterapii, ale i oproti ipilimumabu.

Co je nového v léčbě melanomu?

Pokrokem je jednoznačně kombinace. Ukázalo se, že duální blokáda kontrolních bodů imunity významně zvyšuje účinnost imunoterapie, což se projevuje četností léčebných odpovědí a počtem dlouhodobě přežívajících pacientů. Jedinou nevýhodou je vyšší toxicita kombinované léčby anti‑CTLA‑4 + anti‑PD‑1. Na druhou stranu je ale zřejmé, že anti‑PD‑1 protilátky jsou kvůli své nízké toxicitě ideálním lékem pro kombinovanou terapii.

Jak primářka Krajsová připomněla, z klinicky ověřených možností imunoterapie melanomu by bylo možné v současné době použít kombinovanou léčbu anti‑CTLA‑4 a anti‑PD‑1, ta však nemá dosud úhradu zdravotních pojišťoven. Ostatní kombinace se zkoušejí v rámci klinických studií.

„Zvažujeme‑li monoterapii anti‑PD‑1 protilátkami, je jasné, že ve všech parametrech účinnosti je lepší než chemoterapie i než anti‑CTLA‑4 protilátky, a navíc, jak již bylo řečeno, vykazuje nižší toxicitu. Takže v první linii léčby u BRAF negativního melanomu jsou primárně indikovány anti‑PD‑1 protilátky (v současné době nivolumab s úhradou ZP). Je vhodné ji zvažovat i v případech BRAF pozitivních melanomů, pokud není možnost kombinované terapie inhibitory BRAF a MEK.

Vzhledem k dlouhodobosti přežívání pacientů léčených imunoterapií se objevují otázky, zda některé pacienty neumíme z metastazujícího nádoru kompletně vyléčit, tedy zda se nejedná o kurativní léčbu. Abychom ale mohli hovořit o kurativní léčbě metastazujícího melanomu, potřebujeme lépe porozumět mikroprostředí nádoru, odhalit prediktivní biomarkery léčebné odpovědi, objevit nejúčinnější a současně nejméně toxické sekvence léčebných postupů, na čemž se v řadě klinických studií pracuje. Neméně důležité je i nalézt účinnou a minimálně toxickou adjuvantní imunoterapii,“ uzavřela svoji přednášku primářka Krajsová.

Moderní imunoterapie tedy představuje průlomovou léčbu u některých malignit. Jak však lékaři upozorňují, je jen dalším krokem v léčbě a není všemocná. Diseminované onemocnění zůstává stále inkurabilní. Přesto se významná role imunoterapie již prokázala v paliaci, ale i v neo‑ či adjuvanci. Její budoucnost pak zřejmě spočívá především v kombinacích například s TKI (tyrosine kinase inhibitor), mTOR (mammalian target of rapamycin), chemoterapií, vakcínami či radioterapií.

Zdroj: MT