Přeskočit na obsah

Kam směřuje trifluridin/tipiracil v indikaci léčby mCRC?

V průběhu posledních dvaceti let se doba celkového přežití pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) zdvojnásobila na cca 30 měsíců. Přesto zůstává prognóza významně předléčených pacientů nepříznivá a je třeba pro ně hledat inovativní terapeutické přístupy. O jednom z nich, který prokázal vysokou účinnost i bezpečnost ve třetí linii a do budoucna má potenciál využití v kombinaci s biologiky v liniích nižších, se dozvěděli účastníci XLI. brněnských onkologických dnů během satelitního sympozia společnosti Servier.



Aktuální doporučení pro léčbu CRC úvodem představila MUDr. Radka Obermannová z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně. Pokud jde o adjuvantní chemoterapii u nádorů kolon, v případě I. klinického stadia indikována není, u III. stadia je naopak indikována jednoznačně, pokud to pacientův stav dovolí, a u II. stadia je k dispozici několik možností – od observace až po intenzivní režimy. „U těchto nemocných stále platí rozdělení podle rizikovosti tumoru. High‑risk nádory můžeme léčit režimem FOLFOX nebo fluorouracilem. Low‑risk nemusíme léčit vůbec, případně je ke zvážení zařazení do klinické studie,“ upřesnila s tím, že u této skupiny je navíc důležité vyšetřit mikrosatelitovou nestabilitu.

Při rozhodování o indikaci adjuvantní chemoterapie mohou pomoci multigenové analýzy, které však slouží pouze jako marker prognostický, nikoli prediktivní. U starších nemocných jsou výsledky ze studií ohledně této léčby sporné, vyžadován je proto individualizovaný přístup. Velmi důležité je časování adjuvance – ukazuje se totiž, že odklad chemoterapie o každé čtyři týdny znamená čtrnáctiprocentní pokles v celkovém přežití (OS). „Máme tedy poměrně silná data pro to, abychom pacienty, u nichž indikujeme adjuvantní chemoterapii, začali léčit co nejdříve,“ zdůraznila MUDr. Obermannová.



Nezapomínejte na BRAF a lokalizaci tumoru

Dále se věnovala mCRC, neboť naše republika zaujímá celosvětově stále vysoké příčky v incidenci tohoto onemocnění. Co se týká standardní sekvenční léčby mCRC ve IV. klinickém stadiu, zahájena je obvykle intenzivní chemo-/bioterapií v délce 4–6 měsíců, kterou následuje podobně dlouhá udržovací deintenzifikovaná chemo-/bioterapie. Poté lze využít terapeutického okna nebo léčby do progrese, kdy nastává reindukce první linie, pokud to toxicita dovolí, dále druhá linie (5–7 měsíců), jež pokračuje udržovací chemo-/bioterapií, a následuje třetí, ev. čtvrtá linie. Nejlepší podpůrná léčba (BSC) je významná už od počátku a postupně nabývá na důležitosti.

Podle aktuálních guidelines ESMO je před zahájením terapie první linie mCRC nutno zvažovat několik proměnných. Např. zda je pacient klinicky „fit“, tedy zda je schopen intenzivní onkologické terapie. Dále je třeba stanovit cíl léčby – radikální (cytoredukce, ústup symptomů) versus paliativní (u asymptomatických pacientů) –, molekulární prediktory (RAS, BRAF, MSI) a stranovou lokalizaci tumoru. MUDr. Obermannová se podrobněji věnovala jedincům, kteří jsou klinicky fit, asymptomatičtí, nemají příznaky metastatického onemocnění a nejsou kandidáty chirurgického výkonu v úvodu léčby. Upozornila v této souvislosti na algoritmus terapie IV. klinického stadia, jenž byl letos publikován v Modré knize (viz schéma).



Pokud jde o první linii u nemocných s mCRC RAS wild‑type, metaanalýza tří robustních randomizovaných studií ukazuje výsledky lehce ve prospěch kombinace chemoterapie s anti‑EGFR přípravky oproti kombinaci s bevacizumabem. Jiná práce zase prokázala, že protilátky proti EGFR nezvyšují přínos chemoterapie u tumorů s mutací BRAF, což podporuje nutnost vyšetření tohoto markeru před zahájením léčby. „Nemocné s mutací BRAF je pak výhodnější léčit tripletem, který znamená zisk v OS o několik měsíců,“ konstatovala MUDr. Obermannová. Co se týká lokalizace tumoru, pacienti s levostranným primárním tumorem (incidence 60–70 procent) mají lepší OS než ti s pravostranným (incidence 20–40 procent), a to nezávisle na léčebném rameni. První linie založená na cetuximabu a bevacizumabu má u obou stranových lokalizací významně odlišnou účinnost.

Závěrem MUDr. Obermannová krátce nastínila možnosti terapie mCRC ve třetí a vyšší linii, kdy je pro nemocné v dobrém výkonnostním stavu bez ohledu na stav mutace RAS k dispozici také nová antimetabolitová kombinace trifluridin/ tipiracil.



I starého psa lze naučit novým kouskům

Právě tomuto léku, který u výrazně předléčených jedinců prokázal vysokou účinnost a bezpečnost, se v dalším vystoupení detailněji věnoval MUDr. Eugen Kubala z Kliniky onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové. „Diskutuje se o tom, zda vůbec existují nějací pacienti s mCRC, kteří by byli vhodní pro terapii ve třetí linii. Ukazuje se, že ano a že je jich skoro třetina, kteří jsou schopni pokračovat v další léčbě po selhání druhé linie. Měli bychom jim dát šanci,“ konstatoval s tím, že navzdory pokrokům zůstává prognóza nemocných s mCRC v pokročilém stadiu nepříznivá a je zapotřebí inovativních terapeutických možností.

V této souvislosti se paradoxně zmínil o velmi staré molekule trifluridinu, jenž byl objeven už v roce 1964, ale ukázalo se, že je rychle degradován v játrech. „Kolegové v Japonsku zjistili, že je odbouráván thymidin fosforylázou, a našli tipiracil, přípravek, který je schopen zablokovat uvedený enzym a v kombinaci s trifluridinem zvyšuje jeho efektivitu. Obrazně řečeno tedy učíme starého psa novým kouskům,“ vysvětlil MUDr. Kubala a upřesnil, že při působení trifluridinu/ tipiracilu dochází k dysfunkci DNA, zatímco při působení 5‑fluorouracilu k inhibici syntézy DNA.



Riziko úmrtí o třetinu nižší a progrese o polovinu…

Poté již představil výsledky multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III RECOURSE, do níž bylo zařazeno 800 pacientů s mCRC a ECOG PS 0–1, kteří absolvovali minimálně dvě předchozí linie léčby a byli refrakterní vůči fluoropyrimidinům, irinotekanu, oxaliplatině, bevacizumabu a anti‑EGFR přípravkům nebo je netolerovali. Randomizováni byli k podávání trifluridinu/tipiracilu (35 mg/m2 perorálně 2× denně 1.–5. den a 8.–12. den každé čtyři týdny) + BSC, nebo placebu + BSC. „Co se týká charakteristiky nemocných, demografické ukazatele byly v obou ramenech obdobné. Zásadní je, že značná část pacientů měla za sebou terapii prakticky všemi v současnosti standardně dostupnými léky a že čtvrtou linii absolvovalo 60 procent z nich,“ zdůraznil MUDr. Kubala. Medián věku činil 63 let, cca 60 procent souboru tvořili muži, třetina byla z Japonska, ostatní z USA, Evropy a Austrálie, primární tumor byl častěji lokalizován v tlustém střevě, bez mutace KRAS byla zhruba polovina souboru a u pětiny byla diagnóza stanovena dříve než 18 měsíců před vstupem do studie.

„Pokud jde o primární cíl – celkové přežití – ukázalo se, že pacienti léčení kombinací trifluridin/tipiracil dosáhli zhruba třetinové redukce rizika úmrtí v porovnání s placebem, což je u velmi silně předléčených osob výborný výsledek,“ komentoval MUDr. Kubala s tím, že medián OS činil 7,2 versus 5,2 měsíce (HR = 0,69; p < 0,0001) a jeden rok přežívalo 27,1 versus 16,6 procenta nemocných. Dále bylo prokázáno, že trifluridin/ tipiracil snižuje riziko progrese onemocnění o více než polovinu (47,3 versus 20,8 procenta; HR = 0,48; p < 0,0001), přičemž medián přežití bez progrese (PFS) činil 2 versus 1,7 měsíce. Důležité také je, že trifluridin/tipiracil prodlužuje dobu do zhoršení celkového stavu ECOG PS z 0–1 na ≥ 2, a to o téměř dva měsíce (medián 5,7 versus 4 měsíce; HR = 0,66; p < 0,0001) a že 42 procent pacientů z obou skupin mohlo pokračovat v další léčbě. Z analýzy klíčových podskupin pak vyplynulo, že z terapie trifluridinem/ tipiracilem těží nemocní bez ohledu na mutační stav KRAS, region či skutečnost, zda byl jako poslední terapie před randomizací podán 5‑fluorouracil.



… za přijatelné a dobře řešitelné toxicity

„Ve vyšších liniích nás také extrémně zajímá toxicita, která je v případě této nové kombinace poměrně nízká a odpovídající běžné chemoterapii. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří anémie, neutropenie a leukopenie, které jsou předvídatelné a dobře regulovatelné intervencí růstovými faktory. Dále nauzea a zvracení, jež jsou léčitelné vhodnými antiemetiky, a také únava, s níž se potýkají všichni silně předléčení nemocní,“ uvedl MUDr. Kubala. K nejběžnějším příčinám přerušení terapie trifluridinem/ tipiracilem patřila progrese, studii pak ukončila z důvodu nežádoucích účinků čtyři procenta pacientů v rameni s aktivní léčbou a dvě procenta užívajících placebo.

Jak dále upozornil, ještě před zahájením léčby trifluridinem/tipiracilem v plné dávce musí být proveden kompletní krevní obraz, poté podle potřeby, ale minimálně před každým dalším cyklem. V případě, že dojde k poklesu neutrofilů pod 1,5 × 109/l, destiček pod 75 × 109/l nebo není vyřešena nehematologická toxicita stupně 3–4, je třeba oddálit zahájení terapie. Při hematologické toxicitě je nutno přerušit dávkování, pokud klesnou hodnoty neutrofilů pod 0,5 × 109/l a destiček pod 50 × 109/l, po normalizaci je možné opět začít podávat trifluridin/tipiracil. „Dávkování tohoto nového léku je trochu komplikované, proto je nezbytné pacienta opravdu dobře poučit. Doporučuji, abyste mu léčbu nabídli vždy jen na jeden cyklus a zabránili tomu, že bude ve 3. a 4. týdnu, kdy má mít lékovou přestávku, pokračovat v užívání trifluridinu/tipiracilu,“ zdůraznil MUDr. Kubala.



Vzhůru do nižších linií

Podle něj tato molekula nebude do budoucna indikována až pro třetí nebo čtvrtou linii terapie mCRC, ale má potenciál stoupat do linií dřívějších, zejména v kombinaci s biologiky. V této souvislosti poukázal na výsledky studie fáze I/II C‑TASK FORCE, která testovala podávání trifluridinu/tipiracilu spolu s bevacizumabem u pacientů s PS 0–1 předléčených alespoň jednou linií (s výjimkou regorafenibu). „Tato práce nejenže stanovila vhodné dávkovací schéma, ale především prokázala významný protinádorový účinek s akceptovatelnou toxicitou. Medián PFS činil 5,6 měsíce a medián OS 11,2 měsíce, zatímco v registrační studii to byly při monoterapii trifluridinu/tipiracilu měsíce dva, resp. měsíců sedm. Jde tedy o čísla velmi impozantní; když je srovnáme s možnostmi anti‑VEGF léčby ve druhé linii, zjistíme, že jsou výsledky téměř identické,“ shrnul MUDr. Kubala.



Kasuistika pacientky dlouhodobě léčené trifluridinem/tipiracilem

Od klinických studií ke klinické praxi se pak v následujícím vystoupení přesunul MUDr. Martin Šafanda, vedoucí lékař Oddělení klinické onkologie Nemocnice Na Homolce, Praha. Představil kasuistiku 46leté ženy, která byla na jeho pracoviště přijata v říjnu 2007 s akutní divertikulitidou (CRP 272, CEA 57). Podstoupila antibiotickou léčbu a zobrazovací vyšetření, která byla provedena, nesignalizovala jasnou patologii kromě 30mm ložiska v levém jaterním laloku, opakovaně uzavíraného jako hemangiom (CT, MR, USG). „V lednu 2008, kdy byla plánována kolonoskopická kontrola, došlo k akutnímu zhoršení stavu s projevem difuzní peritonitidy a pacientka byla urgentně operována. Byla provedena resekce tuhého infiltrátu sigmatu s perforací. Histologicky byl zjištěn středně diferencovaný cylindrocelulární tubulární adenokarcinom, který prorůstal až na serózní povrch. Nádor byl ložiskově nekrotický, vyšetřeny byly pouze dvě lymfatické uzliny, protože primární cíl operace byl jiný, nicméně jedna z nich byla pozitivní,“ upřesnil MUDr. Šafanda. Žena dostala adjuvantní chemoterapii, pět cyklů režimu FOLFOX, v květnu 2008 podstoupila revizi dutiny břišní, klínovitou resekci ložiska v levém jaterním laloku, levostrannou adnexektomii a zanoření stomie. Histologicky byla detekována regresivně změněná metastáza cylindrocelulárního tubulárního adenokarcinomu střevního typu, jinak normální nález. Pacientka dokončila adjuvantní chemoterapii do celkového počtu 12 cyklů, která byla ukončena v září 2008. Pooperační hodnota CEA byla normalizovaná a nález na PET‑CT negativní.

„Za čtyři roky, v prosinci 2012, došlo k elevaci CEA. Indikované vyšetření PET‑CT potvrdilo relaps – drobnoložiskový proces v plicích. Genetika prokázala nemutovaný BRAF, wild‑type KRAS a HER2‑neu bez amplifikace. Protože předchozí chemoterapie měla výbornou efektivitu a nebyly známky neurotoxicity, zahájili jsme opět podávání režimu FOLFOX v kombinaci s bevacizumabem ve 12 cyklech s následnou udržovací dávkou bevacizumabu v monoterapii,“ komentoval MUDr. Šafanda s tím, že tato léčba vedla téměř k remisi (bez detekovatelných plicních ložisek, CEA 3,53). Kontrolní PET‑CT v dubnu 2014 nicméně prokázalo viabilní postižení obou plicních křídel, hodnota CEA výrazně stoupla na 218. Nemocná následně podstoupila další terapii, postupně ve druhé a třetí linii, kdy dostala nejprve kombinaci FOLFIRI + cetuximab v 19 cyklech, po další progresi plicního postižení pak panitumumab v 7 cyklech, jenž vedl ke stabilizaci CEA na hodnotách cca 213–216, mnohočetná plicní ložiska však byla stále aktivní.

„Nabízela se proto otázka, jakou další léčbu zvolit. V té době byl registrován regorafenib a nově trifluridin/tipiracil. Protože neexistuje přímá srovnávací studie, zvažovali jsme fakt, že oba léky mají podobná data o účinnosti, regorafenib má ovšem významně horší profil nežádoucích účinků, který vede u 40 procent léčených k redukci dávky a u 87 procent k dočasnému přerušení terapie. Zvolili jsme tedy trifluridin/tipiracil, jenž navíc prokázal prodloužení doby do zhoršení výkonnostního stavu a lze v jeho případě uvažovat i o kombinaci s irinotekanem nebo biologiky,“ vysvětlil MUDr. Šafanda.

Při zahájení léčby trifluridinem/tipiracilem měla pacientka PS 0, normální krevní obraz i biochemii a odeznívající kožní reakce po anti‑EGFR terapii. První cyklus v plné dávce byl podán v prosinci 2015 s premedikací ondansetronem, dále užívala pegfilgrastim. Ve čtvrtém měsíci terapie trifluridinem/tipiracilem se objevila anémie stupně 2 a od druhého měsíce průjem stupně 2, zvládnutelný loperamidem. „První kontrola v dubnu 2016 ukázala částečnou regresi generalizace viabilní neoplazie. Všechna plicní ložiska se mírně zmenšila a došlo i ke snížení konzumpce glukózy. Pacientka byla bez obtíží, v dobrém výkonnostním stavu,“ konstatoval MUDr. Šafanda. Při další kontrole po čtyřech měsících byla v obou plicích detekována četná ložiska hypermetabolismu glukózy svědčící pro perzistenci viabilní neoplazie, a o další čtyři měsíce později byl prokázán vyšší metabolismus glukózy a mírné zvětšení některých lézí, jejich počet se však nezměnil. Aktuálně žena pokračuje 15. cyklem trifluridinu/tipiracilu bez nutnosti redukce dávky, má vynikající kvalitu života a minimální nežádoucí účinky. „Je tudíž zřejmé, že tento nový lék skutečně představuje velmi efektivní možnost terapie refrakterního, těžce předléčeného mCRC,“ uzavřel.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…