Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 18. srpen 2017 | Svátek má Helena
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Jak nezaspat zlom v možnostech léčby myelomu a CLL

Jak nezaspat zlom v možnostech léčby myelomu a CLL

Medical Tribune 13/2017
19.06.2017 10:58
Zdroj: MT
Autor: lon

Mnohočetný myelom a chronická lymfocytární leukémie představují dvě hematoonkologická onemocnění, u nichž v posledních letech došlo k největšímu pokroku. Ten je dán především nástupem celé řady inovativních molekul. Co tento posun znamená pro lékaře i pro nemocné, bylo tématem sympozia, které během letošních Olomouckých hematologických dní podpořila společnost Janssen.



Sympoziu předsedal prof. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky FN Hradec Králové. „U mnohočetného myelomu se v posledních několika málo letech objevilo hned několik nových léků, možná nejslibnější z nich je daratumumab,“ řekl v úvodu prof. Maisnar s tím, že nástup této monoklonální protilátky do léčby myelomu je určitou paralelou vstupu rituximabu do léčby lymfomů: „Daratumumab skýtá našim pacientům mnoho šancí. V České republice je v monoterapii dostupný, nebo spíše nedostupný, na paragraf 16. U nemocných, kteří na tuto léčbu odpovědí, dosahujeme velmi zajímavého přežití bez progrese onemocnění.“

Poté vystoupil prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., z Kliniky hematoonkologie FN Ostrava s obecněji zaměřeným sdělením především o možnostech léčby prvního relapsu: „Zde se nové léky etablovaly v řadě zemí, v České republice jsme v tom poněkud opoždění. Dalo by se říci, že jsme obecně v období optimalizace, kdy pro určitý lék hledáme podskupinu pacientů, kteří z něj budou nejvíce profitovat jak z pohledu efektivity, tak tolerance. Stále věřím, že při tomto hledání by neměly být dominantní jen ekonomické faktory.“

Ne vždy je přitom nutné hned přistoupit k farmakoterapii. „Máme nemocné s biochemickým asymptomatickým relapsem, které zpravidla jen sledujeme, a pak máme pacienty s relapsem rychlým a agresivním, které určitě léčíme. Mezi nimi je něco jako šedá zóna, kterou asi má každý z nás nastavenou jinak, všichni víme, že odhadnout, kdy zahájit léčbu, je někdy výzva,“ řekl prof. Hájek.

Faktorů, které je třeba při volbě optimální strategie zohlednit, je celá řada. „Velmi zjednodušeně se dá říci, že nás především zajímá, jaký je to typ relapsu, jak byla efektivní minulá léčba, jak byla minulá léčba toxická, kolik času od ní uběhlo, a v neposlední řadě se musíme ptát, zda je potenciální terapie reálně dostupná. Pro první až třetí linii po relapsu dnes alespoň teoreticky máme mnoho možností, jak nové léky využít a případně zařadit do sekvence. Daratumumab, karfilzomib, ixazomib a elotuzumab je možné používat od prvního relapsu, u pomalidomidu a panobinostatu SPC hovoří až o druhém relapsu. Aktuální guidelines už nabízejí vodítko, co použít při prvním relapsu po indukci bortezomibovým režimem, co použít po relapsu na imidovém režimu a jaké jsou další možné modality.“ Režim lenalidomid/ dexamethason je přitom jakýmsi základem, na který se navazují další molekuly. „Už tento základ ale představuje vysoký standard léčby relabujícího onemocnění s PFS mezi 14 a 18 měsíci. V studiích je téměř vždy lepší než kontrolní větve s bortezomibem a dexamethasonem.“



Přibývá pacientů s pozdním relapsem a začíná se hovořit o vyléčení…

Podle prof. Hájka se v čase mění spektrum pacientů, pokud jde o čas mezi primoléčbou a relapsem. „Ani dnes se příliš neposunujeme u nemocných s prognosticky nevýhodným onemocněním, respektive u pacientů, kteří zprogredují po plné indukční léčbě do šesti měsíců nebo do roka. K velkému pokroku ale dochází u nemocných s intermediárním relapsem, tedy s relapsem v rozmezí jednoho roku až tří let po indukci. Díky efektivnější terapii se tato skupina postupně zmenšuje, a naopak přibývá nemocných s pozdním relapsem, po třech letech. Už také víme, že se zde objevuje skupina nemocných, o nichž můžeme uvažovat jako o vyléčených.“



Když si nemůžeme dovolit chybný krok

Kde tedy jsou podle prof. Hájka záchytné body při volbě léčebné strategie s využitím nových léků? „První otázka, kterou si musíme položit, je, zda jde o agresivní, nebo neagresivní relaps. U agresivního relapsu bychom měli využít ty nejúčinnější přípravky, které máme. Neměli bychom čekat, že nemocný na méně účinnou léčbu možná zareaguje, tady si nemůžeme dovolit chybný krok, pacient by to nemusel přežít. V tuto chvíli máme data, že velmi účinná je v této situaci kombinace daratumumabu s lenalidomidem a dexamethasonem – ta vykazuje 43 procent kompletních remisí, z inhibitorů proteazomu pak je nejúčinnější karfilzomib v kombinaci.“

Věk je podle prof. Hájka sice důležitý, ale nejednoznačný parametr pro rozhodování. „Já třeba mám jasno v tom, že u nemocných starších 75 let není dobré používat vysoké dávky karfilzomibu. Jinak ale v nějakém vymezení podle věku oporu nevidím.“

Dále se prof. Hájek věnoval skupině nemocných s vysoce rizikovým myelomem, kteří tvoří 15 až 20 procent všech pacientů. Vysoce rizikový myelom je většinou charakterizován kombinací stadia 3 podle International Staging System a některých dalších cytogenetických aberací – delecí a translokací v klíčových genech. Pro identifikaci těchto nemocných se v České republice využívá FISH. Toto vyšetření by se v průběhu onemocnění, respektive při relapsu, mělo opakovat, protože cytogenetická charakteristika nádoru se v čase mění.

„U těchto nemocných se nám nedaří obecně, zvláště pak u pacientů s vícečetnými komplexními chromosomálními aberacemi. Víme, že nemocní s vysoce rizikovým myelomem profitují z tandemové transplantace. Namístě je u nich použít minimálně kombinaci imidů s inhibitorem proteazomu a s dexamethasonem. Zvláště u nemocných s translokací (4;14) by měla indukční léčba být založena na inhibitoru proteazomu. Dá se říci, že pro nově diagnostikované rizikové pacienty dvojkombinace s lenalidomidem není vhodná, a totéž podle všeho platí i při relapsu. Trojkombinace sice nepřekonávají negativní prognostický význam těchto aberací, ale i u těchto nemocných zlepšují dlouhodobé výsledky.“

Další důležité téma představují komorbidity a toxicita. Zvýšené riziko kardiotoxicity je spojováno s inhibicí proteazomu. „U bortezomibu je nízké, u ixazomibu zatím žádný takový signál nemáme, zvláště ne v dávce, která je používána. U karfilzomibu toto riziko ale existuje a je podle všeho závislé na dávce. Musíme s ním tedy pracovat – i proto tento lék není vhodný pro starší nemocné, zvláště pak pro pacienty nemocné se závažnějším kardiovaskulárním onemocněním. Nemáme přitom žádný prediktivní nástroj, jak identifikovat pacienty, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytne.“

Dále se prof. Hájek v této souvislosti zmínil o neuropatii. „Ta je určitě závažný problém, se kterým se potkáváme poměrně často. Pokud má pacient preexistující neuropatii indukovanou z primoléčby, je karfilzomib naopak nejlepší volbou ze všech proteazomových inhibitorů, thalidomid je jediný ze skupiny imunomodulaních léků kontraindikovaný.

Prof. Hájek své sdělení zakončil s tím, že dnes existují možnosti, jak účinně léčit čtyři, pět relapsů mnohočetného myelomu. „Doufám, že tyto léky budeme mít brzy k dispozici i my. Určitě to nebude letos, věřím ale, že do roku 2018 ano. Rozhodnutí o volbě konkrétní kombinace tak bude možné výrazněji individualizovat. Neměli bychom zapomínat ani na to, že nejméně stejně důležitý jako medicínské hledisko je názor nemocného.“



Daratumumab v klinické praxi

Dalším přednášejícím na sympoziu byl doc. MUDr. Mgr. Jiří Minařík, Ph.D., z Hemato‑onkologické kliniky FN Olomouc, který vystoupil s analýzou dat z RMG o pacientech léčených daratumumabem v ČR a nepřímo je porovnal s registrační studií.

Daratumumab je zacílen na receptor CD38, který je výrazně exprimován na povrchu myelomových buněk. Tato struktura má několik funkcí – přenos signálu, receptorem zprostředkovanou adhezi a enzymatickou aktivitu. Díky vazbě na CD38 daratumumab indukuje smrt buňky několika způsoby, včetně imunomodulačních mechanismů a přímého působení na nádor. Podle zatím schválené indikace je tento lék v monoterapii určen k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, u nichž předchozí léčba zahrnovala inhibitor proteazomu a imunomodulační látku a kteří při poslední terapii vykázali progresi nemoci.

Podkladem pro registraci daratumumabu byla především studie druhé fáze SIRIUS publikovaná v roce 2016 v časopise Lancet. „Její závěry byly natolik přesvědčivé, že lék byl schválen ještě dříve, než byly k dispozici výsledky studií třetí fáze,“ řekl doc. Minařík. Studie SIRIUS představovala otevřené klinické hodnocení, ve kterém byli nemocní s mnohočetným myelomem iniciálně randomizováni do dvou skupin. V první dostávali daratumumab v dávce 8 mg/kg po osm týdnů každý týden, pak po šestnáct týdnů každý druhý týden a dále jednou za čtyři týdny. Ve druhé skupině byla ve stejném režimu aplikována dávka 16 mg/kg. V průběhu studie byla dávka 16 mg/kg ustanovena jako dávka doporučená, a tak další pacienti již byli zařazováni jen do tohoto ramene a také výsledky se týkají tohoto dávkování (n = 106). Do studie vstupovali vysoce předléčení nemocní, medián předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl pět. Všichni byli refrakterní na poslední linii léčby, jen těžko si tedy lze představit prognosticky horší populaci, přesto při léčbě daratumumabem léčebné odpovědi dosáhlo 31 procent nemocných. U řady pacientů se pak odpověď spolu s trváním léčby prohlubovala. Po prvním roce přežívalo 64 procent pacientů. „Podle poslední aktualizace výsledků medián celkového přežití dosáhl 20 měsíců,“ uvedl doc. Minařík. Pouze pět procent nemocných přitom léčbu daratumumabem přerušilo z důvodu nežádoucích účinků.

V České republice byli léčeni nemocní s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem s minimálně třemi předchozími liniemi léčby včetně inhibitoru proteazomu a imunomodulační látky nebo nemocní dvojitě refrakterní k oběma těmto lékovým skupinám. Daratumumab byl podáván v monoterapii v dávce 16 mg/kg. „ Celkový počet hodnocených pacientů byl 14. Výsledky byly až překvapivě dobré, zvláště když zohledníme, že několik pacientů mělo vysoce rizikovou formu onemocnění. Celková léčebná odpověď byla 33 procent, tedy prakticky identická jako ve studii SIRIUS. Podobně srovnatelný byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi lepší než parciální remise,“ popsal doc. Minařík. Medián přežití bez progrese onemocnění byl ve studii 3,7 měsíce, ve specifickém léčebném programu 4,6 měsíce. „Výsledky v této malé kohortě nemocných dokladují obdobný efekt daratumumabu jako v registrační studii. Daratumumab v monoterapii má až překvapivě dobrou účinnost u těžce předléčených a refrakterních nemocných. Rovněž bezpečnostní profil tohoto léku v našem programu korespondoval s tím, co o něm víme z větších studií. Pokud se projevily nějaké problémy, zpravidla šlo o reakci spojenou s infuzí, a to pouze zpočátku léčby. Budoucnost bude podle všeho patřit kombinovaným režimům, tak jak nám dokládají klinická hodnocení CASTOR a POLLUX,“ řekl na závěr své prezentace doc. Minařík.



Prostor pro inhibici Brutonovy kinázy se rozšiřuje

Doc. MUDr. Daniel Lysák, Ph.D., z Hemato‑onkologického oddělení FN Plzeň obrátil pozornost auditoria k problematice chronické lymfocytární leukémie (CLL), blíže se pak věnoval postavení ibrutinibu v léčbě této nejčastější leukémie dospělého věku. Ibrutinib je zacílen na B buněčný receptor (BCR) – transmembránový protein, který má zásadní význam v patogenezi CLL. BCR reguluje celou řadu buněčných procesů zahrnujících proliferaci, diferenciaci, přežití, apoptózu a migraci. Ibrutinib dokáže vazbou na Brutonovu tyrosinkinázu signální dráhu BCR zablokovat. Je přitom podstatné, že tento lék je účinný i u vysoce rizikové populace s delecí chromosomu 17p nebo mutace asociované s onkogenem Tp53. Zmíněné genetické aberace představují negativní prediktivní i prognostický faktor – jsou spojeny s významně horší odpovědí na léčbu i horší prognózou.

Ibrutinib je v Evropě schválen pro pacienty s CLL, lymfomem z plášťových buněk a Waldenströmovou nemocí. „U nepředléčených pacientů s CLL tento lék může být použit v monoterapii, u předléčených je možné jej využít jak v monoterapii, tak v kombinaci s rituximabem a bendamustinem,“ uvedl doc. Lysák.

Účinnost ibrutinibu u relaps/refrakterních pacientů byla sledována v otevřené randomizované studii fáze III RESONATE, kde byl srovnáván s ofatumumabem. Ve studii RESONATE‑2 pak byl ibrutinib porovnáván s chlorambucilem u nepředléčených pacientů. Hlavním závěrem těchto klinických hodnocení je, že ibrutinib signifikantně prodlužoval přežití bez progrese onemocnění proti oběma komparátorům.

„Díky klinickým studiím RESONATE a RESONATE‑2 máme u ibrutinibu relativně zralá data jak pro primoléčbu, tak pro relabující nebo refrakterní nemocné,“ řekl doc. Lysák a pokračoval: „Víme tedy, že odpověď na léčbu tímto přípravkem má tendenci se v čase zlepšovat, postupně se objevuje více a více parciálních i kompletních remisí. V pětiletém horizontu může zhruba třetina nepředléčených pacientů dosáhnout kompletní remise. U relaps/refrakterních pacientů je to asi deset procent. Pětileté přežití bez progrese onemocnění je u primoléčby 92 procent, u nemocných léčených v relapsu 43 procent. Pro celkové přežití je to 92 procent, respektive 57 procent,“ shrnul doc. Lysák.

Dlouhodobá data dávají ucelený pohled i na toxicitu léku. „Léčba kvůli toxicitě musela být přerušena u dvaceti procent pacientů. Větší část nežádoucích účinků se objevuje v prvním roce, pak jejich výskyt má tendenci klesat. Z nežádoucích účinků stupně tři a čtyři šlo nejčastěji o hypertenzi a pneumonii. Na léčbě ibrutinibem dlouhodobě zůstávaly zhruba dvě třetiny nemocných v primoléčbě a třetina nemocných s relaps/ refrakterním onemocněním.“

Při stratifikaci podle věku nebyl v primoléčbě zaznamenán rozdíl v PFS mezi mladšími a staršími pacienty, u předléčených pacientů byl patrný trend k horšímu PFS u nemocných starších 75 let.

Doc. Lysák hovořil i o postavení ibrutinibu v kombinaci. To je založeno především na studii HELIOS, do které byli zařazeni předléčení pacienti. V jednom jejím rameni bylo hodnoceno použití ibrutinibu v kombinaci s bendamustinem a rituximabem, následované udržovací léčbou pouze ibrutinibem. V kontrolní skupině byl podáván bendamustin a rituximab v kombinaci s placebem, následovaný pouze placebem do progrese a dále pak překřížením na ibrutinib. Mediánu PFS nebylo během sledovaného období v rameni s ibrutinibem dosaženo, nemocní, kteří dostávali pouze bendamustin s rituximabem, vykazovali PFS v délce 13,3 měsíce. Po 18 měsících terapie stále neprogredovalo 79 procent nemocných s ibrutinibem a pouze 24 procent těch, kteří byli léčeni režimem založeným jen na bendamustinu s rituximabem. Léčba ibrutinibem byla superiorní i z hlediska ORR.

Doc. Lysák se krátce zastavil u problému sekundární rezistence na ibrutinib. Ta je dána vznikem subklonů s mutací na vazebném místě Brutonovy kinázy nebo níže na signální kaskádě. Rezistentní subklony se přitom objevují dříve, než nastane relaps. „Co je zajímavé, pokud jsou nemocní následně léčeni venetoklaxem, populace mutovaných subklonů se zmenšují anebo mizí.“ V této souvislosti doc. Lysák zmínil retrospektivní analýzu souboru 320 pacientů, která se zaměřila na to, jaký je další osud pacientů, kteří ibrutinib vysadili. „Pokud byla důvodem vysazení toxicita nebo intolerance, byly výsledky relativně dobré – medián přežití byl 33 měsíců. Jestliže k vysazení léku došlo kvůli progresi, bylo přežití přibližně poloviční. Nejhůře pak dopadli nemocní, u nichž došlo k transformaci, u nich to byly jen dva měsíce.“

Ibrutinib si své místo nachází i u nemocných podstupujících transplantaci. „Může být použit jako ‚bridging‘ před transplantací, vždy je lepší, když nemocný transplantační výkon podstupuje s kvalitní remisí. Je možné jej využít i po transplantaci např. u pacientů s perzistující reziduální nemocí k prevenci relapsu,“ řekl doc. Lysák s tím, že existují data dokladující, že ibrutinib snižuje i závažnost chronické reakce štěpu proti hostiteli nereagující na kortikoidy.

„Ibrutinib je efektivní u dosud neléčených i významně předléčených nemocných s CLL. Je vhodný i pro terapii pacientů s onemocněním s nepříznivou cytogenetickou charakteristikou. Má velmi dobrý bezpečnostní profil, dlouhodobá léčba je spojena se zlepšováním kvality dosažené odpovědi a snižující se toxicitou, především tou závažnou – stupně tři a více. Přežití pacientů, kteří progredují na léčbě ibrutinibem, není uspokojivé, nicméně 70 procent z nich reaguje na léčbu venetoklaxem. Do budoucna se podle mého názoru budeme více uchylovat ke kombinačním režimům s kratší dobou podávání ibrutinibu, což by mohlo vést k omezení tvorby rezistentních subklonů a nižšímu výskytu nežádoucích účinků,“ řekl na závěr doc. Lysák.



Copyright © 2000-2017 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky