Baricitinib, vycházející hvězda ve světle EULAR i světové odborné literatury

Inhibitory Janusových kináz jsou novou třídou perorálních cílených syntetických malých molekul schvalovaných pro léčbu zánětlivých onemocnění, včetně revmatoidní artritidy. Baricitinib je první inhibitor JAK schválený v EU pro léčbu revmatoidní artritidy. Na letošní výroční konferenci Evropské ligy proti revmatismu (EULAR 2017), která se konala v polovině června v Madridu, byla baricitinibu věnována velká pozornost. Ať již v rámci sympozia společnosti Eli Lilly, či v rámci odborného programu během přednášek a posterových sdělení.

Sympoziu společnosti Eli Lilly předsedal španělský revmatolog José María Álvaro‑Gracia Álvaro (Hospital Universitario de La Princesa, Madrid), který uvedl přednášky významných světových revmatologů: profesora Paula Emery (Leeds Teching Hospital Trust, Leeds, UK), profesora Petera Taylora (University of Oxford, UK), profesora Maxime Dougadose (René Descartes University and Hospital Cochin, Paříž) a profesora Josefa Smolena (Medical University of Vienna, Vídeň). Řečníci rozebírali léčbu revmatoidní artritidy (RA) z mnoha úhlů pohledu.

Profesor Paul Emery hovořil o tom, zda je zánět u RA pro pacienta tou největší zátěží, profesor Peter Taylor se vydal do nitra buňky, aby vysvětlil mechanismus účinku inhibitorů Janusových kináz, tedy i baricitinibu. Účinnost a bezpečnost baricitinibu u RA rozebral ve své prezentaci profesor Dougados a profesor Smolen upozornil na novinky v doporučených postupech EULAR pro léčbu RA.

O tom, že baricitinib je opravdu velmi slibným léčivým přípravkem pro pacienty s RA, svědčí i to, že v průběhu kongresu bylo publikováno 25 původních sdělení o tomto přípravku. Protože se o baricitinibu zmiňujeme v Medical Tribune poprvé, rádi bychom jej představili na základě recentních článků, které uveřejnily New England Journal of Medicine, Clinical and Epidemiological Research, Arthritis & Rheumatology s přihlédnutím k novinkám, které zazněly na EULAR 2017.

Baricitinib se představuje

Mechanismus účinku

Baricitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy JAK1 a JAK2. Janusovy kinázy (JAK) jsou enzymy, které přenášejí intracelulární signály z receptorů na povrchu buňky pro řadu cytokinů a růstových faktorů účastnících se hematopoezy, zánětlivých a imunitních funkcí. V intracelulární signální dráze JAK fosforylují a aktivují snímače signálů a aktivátory transkripce (STAT), které aktivují expresi genů v buňce a produkci daných cytokinů (SPC Olumiant). Mnoho mediátorů, které se účastní autoimunitní prozánětlivé odpovědi, jako jsou interleukiny 2, 6, 12, 15 a 23, interferony a faktor stimulující dělení granulocytů a makrofágů (GM‑CSF), signalizuje cestou rodiny Janusových kináz (JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2). Baricitinib preferenčně reverzibilně inhibuje zejména JAK1 a JAK2 a tím dochází k inhibici produkce prozánětlivých cytokinů účastnících se na patogenezi RA (Genovese MC, et al., NEJM 2016).

Baricitinib (Olumiant) je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na jedno nebo více chorobu modifikujících antirevmatik nebo je netolerovali. Baricitinib může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s metotrexátem (MTX).

Baricitinib se užívá perorálně jednou denně v dávce 4 mg (1 tableta), u starších pacientů (nad 75 let) se doporučuje dávkování snížit na 2 mg (1 tableta s 2 mg účinné látky).

Klíčové studie publikované v posledním roce

Baricitinib byl hodnocen ve čtyřech klíčových klinických studiích fáze III, které sledovaly nemocné se středně těžkou až těžkou RA.

RA‑BEGIN ověřovala účinnost baricitinibu v monoterapii v porovnání s metotrexátem v monoterapii a v porovnání s kombinační léčbou baricitinib + MTX u 588 pacientů, kteří nebyli předléčeni nebo byli jen omezeně léčeni csDMARDs a nebyli léčeni bDMARDs. Ve schválené indikaci nejsou zohledněni pacienti nepředléčení MTX. Primárním cílem studie bylo prokázat non‑inferioritu monoterapie baricitinibem vůči monoterapii MTX v dosažení ACR20 (20% zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology) ve 24. týdnu terapie. Navíc byly sledovány fyzické funkce (HAQ‑DI, Health Assessment Questionnaire – Disability Index), rentgenologická progrese a dosažení nízké aktivity onemocnění podle SDAI (Simplified Disease Activity Index). Primárního cíle bylo dosaženo, a navíc byl baricitinib superiorní vůči MTX s vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli ACR20 (77 vs. 62 procent; p ≤ 0,01). Podobných výsledků bylo dosaženo i u kombinační terapie baricitinib + MTX. Při porovnávání aktivity onemocnění se nástup účinku baricitinibu dostavil dříve než u MTX, a to již v prvním týdnu užívání. Rentgenologická progrese byla zpomalena jak při léčbě baricitinibem, tak MTX. Nejvíce nežádoucích účinků se objevilo ve skupině pacientů léčených kombinační léčbou. Šlo převážně o infekce, tři úmrtí se vyskytla ve skupině MTX, nemelanomové kožní nádory byly pozorovány u jednoho pacienta léčeného MTX, u jednoho s baricitinibem a u čtyř na terapii baricitinib + MTX. Autoři shrnují, že baricitinib v monoterapii nebo v kombinaci s MTX vykazuje vyšší účinnost s přijatelným bezpečnostním profilem v porovnání s monoterapií MTX v iniciální léčbě pacientů s aktivní RA (Fleischmann R, et al., Arthritis Rheumatol 2017).

RA‑BEAM zkoumala účinnost a bezpečnost baricitinibu v porovnání s placebem nebo adalimumabem vždy v kombinaci s MTX u 1 307 pacientů s nedostatečnou odpovědí na MTX. Primárním cílem byl podíl odpovědí ACR20, sekundárními cíli pak DAS28 (Disease Activity Score for 28 joints), HAQ‑DI a SDAI v týdnu 12. Současně byla hodnocena rentgenologická progrese poškození kloubů měřená podle Heijdeho modifikace celkového Sharpova skóre (mTSS v rozmezí 0–448) v týdnu 24.

Baricitinib byl v týdnu 12 účinnější: ACR20 dosáhlo 70 procent pacientů, u placeba jen 40 procent (p ≤ 0,01). Také u sekundárních cílů vykázal baricitinib svou superioritu, a to včetně zpomalení rentgenologické progrese oproti placebu (průměrná změna od výchozí hodnoty ve 24. týdnu 0,41 vs. 0,90; p ≤ 0,01). Baricitinib vykázal v týdnu 12 vyšší podíl ACR20 oproti adalimumabu (70 vs. 61 procent; p = 0,014). Nežádoucí účinky byly častější ve skupinách s baricitinibem a adalimumabem než u placeba. Baricitinib se ukázal jako účinná léčba pacientů s RA, u nichž nebylo dosaženo dostatečné odpovědi při terapii MTX, a jevil vyšší účinnost než placebo i než adalimumab (Taylor PC, et al., NEJM 2017).

RA‑BUILD se zaměřila na účinnost a bezpečnost baricitinibu oproti placebu po terapii alespoň jedním přípravkem – konvenčním DMARD u 684 nemocných s RA, u nichž nedošlo k dostatečné léčebné odpovědi při léčbě konvenčním DMARD nebo se u nich objevila nesnášenlivost této léčby. Nemocní zařazení do studie nebyli dříve léčeni biologickou léčbou. Po randomizaci užívala jedna skupina 4 mg baricitinib, druhá 2 mg baricitinib a třetí placebo, přidáno ke stávající léčbě csDMARDs. Primárním cílem bylo dosažení ACR20, DAS28 a SDAI ≤ 3,3 (na škále 0,1–86,0, kdy index 3,3 nebo nižší značí remisi). Sledování probíhalo po 24 týdnů. Větší podíl pacientů, kteří byli léčeni baricitinibem 4 mg, dosáhl ve 12. týdnu ACR20 oproti placebové skupině (62 vs. 39 procent; p ≤ 0,001). Statisticky významný rozdíl byl i u ukazatelů DAS28, SDAI a také HAQ‑DI (ranní ztuhlost kloubů, zhoršení bolesti kloubů a únava). V následné analýze (ve 24. týdnu) byla u pacientů léčených baricitinibem redukována rentgenologická progrese oproti placebové skupině. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl ve všech skupinách podobný (5 procent u baricitinibu 4 mg i placeba). U jednoho pacienta léčeného baricitinibem 4 mg se objevil nemelanomový kožní nádor a u jednoho tuberkulóza. Dvě úmrtí a tři velké kardiovaskulární příhody byly zaznamenány v placebové skupině. U baricitinibu se (podobně jako v ostatních studiích) objevil pokles neutrofilních granulocytů a vzestup HDL i LDL cholesterolu. Závěrem autoři hodnotí účinky baricitinibu u pacientů s RA, u nichž nebylo dosaženo uspokojivé terapeutické odpovědi při terapii konvenčními DMARD, jako velmi dobrou (Douglados M, et al., Ann Rheum Dis 2017).

RA‑BEACON hodnotila účinnost a bezpečnost baricitinibu oproti placebu u 527 nemocných, kteří již byli léčeni konvenčními DMARD, inhibitory tumor necrosis faktoru (TNF) a nedošlo u nich k adekvátní odpovědi na léčbu nebo se u nich objevila nesnášenlivost konvenčních DMARD nebo inhibitorů TNF. Design studie byl totožný jako u RA‑BUILD (randomizace do tří skupin: baricitinib 4 mg, baricitinib 2 mg a placebo po přidání k zavedené léčbě csDMARDs) s trváním 24 týdnů. Primárním cílem byl podíl pacientů s dosaženým ACR20 ve 12. týdnu. Dalšími sledovanými parametry byly skóre HAQ‑DI, DAS28‑CRP (Disease Activity Score on C‑reactive protein level) a SDAI ≤ 3,3. Nejvyšší účinnost byla shledána u baricitinibu 4 mg, následoval baricitinib 2 mg a nakonec placebo. Při porovnávání baricitinibu 4 mg a placeba v týdnu 12 dosáhlo ACR20 55 procent pacientů léčených baricitinibem a 27 procent pacientů užívajících placebo (p ≤ 0,001). Statisticky významné rozdíly mezi baricitinibem 4 mg a placebem byly i v kritériích HAQ‑DI a DAS28‑CRP, ale nikoli pro SDAI ≤ 3,3. Vyšší výskyt nežádoucích účinků byl v obou baricitinibových větvích (2 mg i 4 mg) oproti placebu (71 a 77 vs. 64 procent). Závažné nežádoucí účinky se objevily u 4 a 10 procent vs. 7 procent. Skladba nežádoucích účinků byla podobná jako již v dříve uvedených studiích. Baricitinib i v této studii prokázal svou účinnost (Genovese MC, et al., NEJM 2016).

Baricitinib v prezentacích EULAR

O tomto velmi nadějném léčivém přípravku referovalo celkem 25 prezentací. Mnohé představovaly další analýzy, metaanalýzy a subanalýzy čtyř uvedených klíčových studií. Mnohé však přinesly nové poznatky. Vybíráme a heslovitě uvádíme nejzajímavější z nich.

Konkomitantní terapie konvenčními DMARD a léčebná odpověď na podání baricitinibu

Baricitinib prokázal klinickou bezpečnost a účinnost u širokého spektra pacientů s RA bez ohledu na současnou léčbu DMARD, včetně kortikosteroidů. Kavanaugh A, et al. Abstrakt THU0078.

Závažné infekce s ohledem na další rizikové faktory u pacientů se středně závažnou až těžkou RA léčených baricitinibem

Incidence závažných infekcí byla podobná u baricitinibu i placeba, a to i u pacientů s takovými rizikovými faktory, jako jsou současně užívané kortikosteroidy, po biologické léčbě, při vyšším BMI, u Asiatů a ve vysokém věku. Winthrop KL, et al. Abstrakt OP0248.

Vliv kouření na účinnost baricitinibu (souhrnná analýza ze dvou klinických studií fáze III)

Prospěšný vliv léčby baricitinibem oproti placebu byl podobný ve všech klinických cílových ukazatelích u kuřáků a nekuřáků. Může se však lišit u progrese strukturálního poškození. Curtis J, et al. Abstrakt THU0114.

Bezpečnostní a účinnostní data založená na anamnestických nebo již přítomných okolnostech u pacientů s aktivní RA léčených baricitinibem

Léčba baricitinibem 4 mg vykázala podobnou účinnost a bezpečnost u vybraných podskupin pacientů s depresí, osteoporózou, kardiovaskulárními příhodami a poškozením jater. V žádné ze skupin pacientů s přidruženými chorobami nebylo zaznamenáno zvýšené riziko při léčbě baricitinibem oproti placebu. Combe B, et al. Abstrakt FRI0086.

Nízká frekvence výskytu rentgenologické progrese strukturálního poškození kloubů během léčby baricitinibem u pacientů s RA v průběhu dvou let

Léčba perorálním baricitinibem jednou denně v dávce 4 mg vykázala ve dvouletém období nízkou frekvenci výskytu radiografické progrese. U pacientů, kteří byli od počátku léčeni baricitinibem, byla progrese významně nižší než u pacientů, kteří zahajovali léčbu placebem nebo metotrexátem, a zcela srovnatelná jako u pacientů léčených adalimumabem. Van der Heijde D, et al. Abstrakt FRI0087.

Souhrnná analýza počtu neutrofilů, lymfocytů a trombocytů u pacientů s RA léčených baricitinibem

Léčba baricitinibem byla spojena s poklesem absolutního počtu neutrofilů a vzestupem počtu lymfocytů a trombocytů. Po určité době a/nebo po přerušení terapie se vrátily hodnoty na původní výši. Počet krevních elementů neměl vliv na vzestup rizika infekce a tromboembolie. Kremer J, et al. Abstrakt FRI0090.

Dlouhodobá a setrvalá terapeutická odpověď na podání baricitinibu

Další sledování pacientů ze čtyř pivotních studií až po dobu 96 týdnů potvrdilo dlouhodobou a setrvalou účinnost baricitinibu. Smolen JS, et al. Abstrakt FRI096. Další prezentace upozornily na to, že u pacientů léčených baricitinibem:

• dochází k zvýšené výkonnosti a omezení bolesti, a to nejen v porovnání s placebem, ale i s adalimumabem,

• je zaznamenána vyšší kvalita života,

• i po redukci dávky přetrvává dostatečná kontrola onemocnění.

Na závěr citujeme ze Souhrnné informace o přípravku Olumiant:

„Ve všech studiích měli pacienti léčení přípravkem baricitinib 4 mg jednou denně ve 12. týdnu statisticky významně lepší odpověď ACR20, ACR50 a ACR70 v porovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem. Doba do nástupu účinku byla rychlá ve všech ukazatelích s významně lepší odpovědí pozorovanou už v týdnu 1. Byly pozorovány případy nepřetržité a dlouhodobé odpovědi, s odpověďmi ACR20/50/70 zachovanými po dobu alespoň 2 let, včetně dlouhodobé následné rozšířené studie.“

„Remise definované hodnotou SDAI ≤ 3,3 a CDAI ≤ 2,8 dosáhl v týdnu 12 a 24 v porovnání s placebem nebo MTX statisticky významně vyšší podíl pacientů léčených baricitinibem v dávce 4 mg.“

„Ve všech 4 studiích bylo dosaženo nízké aktivity onemocnění nebo remise (DAS28‑ESR nebo DAS28‑hsCRP ≤ 3,2 a DAS28‑ESR nebo DAS28‑hsCRP < 2,6) v týdnu 12 a 24 v porovnání s placebem nebo MTX u významně vyššího podílu pacientů léčených přípravkem Olumiant 4 mg.“

Zdroj: MT