EULAR doporučil inhibitory JAK pro léčbu revmatoidní artritidy
Význam nitrobuněčných inhibitorů kináz, zejména inhibitorů JAK, potvrzují nejen klinické studie, ale i data z reálné praxe. Touto problematikou se zabývalo i satelitní sympozium společnosti Pfizer „Čas pro změnu paradigmatu v RA? Cesty pacientů a lékařů, když léčba nevede k cíli“, které se konalo 14. června v rámci letošního kongresu Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) v Madridu.
Revmatoidní artritida (RA) patří mezi autoimunitní onemocnění, jejichž příčinou je porucha imunitního systému, který pak produkuje látky působící proti buňkám vlastního těla, poškozuje je a vyvolává v nich chronicky probíhající zánět. Je zřejmé, že existuje určitá genetická predispozice pro abnormální reakci imunitního systému, která za současného působení dalších rizikových faktorů může vyústit v tento chronický zánět. RA postihuje přibližně 17,6 milionu lidí na celém světě.
Léčba RA se za posledních dvacet let dramaticky změnila. V současné době jsou k dispozici různé typy léků, vedle tradičních steroidů máme k dnešnímu dni k dispozici širokou škálu účinných látek a každým rokem přibývají nové molekuly. Mezi konvenčními syntetickými antirevmatickými léky modifikující chorobu – csDMARD – má hlavní postavení metotrexát (MTX). Kromě toho byla schválena řada léků biologických – bDMARD. Mnoho lékařů používá při léčbě pacientů se středně závažnou až závažnou RA kombinovanou terapii s MTX. Nová klasifikační kritéria pro RA se dnes orientují na pacienty v časném stadiu nemoci mnohem více, než tomu bylo dříve, a byla vypracována i doporučení pro léčbu pacientů s RA prostřednictvím strategických algoritmů zaměřených na optimální výsledek bez ohledu na typy dostupných terapií.
Přelomovým se stal objev inhibitorů TNF. U 60–70 procent nemocných tyto léky dokáží změnit průběh nemoci, zbavit pacienty bolesti, zpomalit, případně zastavit další vývoj destruktivních změn, a tím oddálit vznik deformit a pohybového omezení. I zde jsou však ještě úskalí, jde o léčbu dlouhodobou, kdy po vysazení léků dochází ve většině případů k návratu choroby. Problémem je i to, že 30–40 procent nemocných odpovídá na léčbu inhibitory TNF nedostatečně. Další naději nyní přinášejí nové léčebné možnosti, kam v případě RA patří užívání inhibitorů JAK, od nichž se mnoho očekává zejména v případě pacientů s onemocněním rezistentním na dostupné léky.
Janusovy kinázy rozšiřují možnosti
Jak se ukázalo, inhibitory Janusových kináz (JAK) jsou jednou z možných cest k ovlivnění zánětu u RA. Tyto inhibitory mají různou afinitu k cílovým enzymům v rámci signální dráhy JAK-STAT, a mohou tedy mít různý účinek. Zatím největší výzkum probíhá u molekuly označené jako tofacitinib, která interferuje s aktivitou enzymů JAK1, JAK2, JAK3 a částečně TYK2. Funguje jako reverzibilní kompetitivní inhibitor na ATP vazebném místě. Tofacitinib byl dosud zkoumán u středně závažné a závažné aktivní RA u dospělých pacientů v klinických studiích fáze II/III, a to jak v monoterapii, tak i v kombinaci s různými nebiologickými DMARD, zejména s MTX.
Na letošním EULAR prezentoval prof. Roy Fleischmann, MD, University of Texas, výsledky z klinické studie ORAL Strategy, která porovnávala 12měsíční data 1 152 pacientů randomizovaných do tří skupin: tofacitinib jako monoterapie (386 pacientů), tofacitinib v kombinaci s MTX (378 pacientů) a adalimumab v kombinaci s MTX (388 pacientů). Jejím cílem bylo nezávisle porovnat účinnost terapie v jednotlivých skupinách.
„Jak se očekávalo, hlavní zjištění bylo, že podávání tofacitinibu 5 mg dvakrát denně plus MTX bylo stejně efektivní jako léčba adalimumabem s MTX. Výsledky byly srovnatelné ve všech třech skupinách a ani v jedné se nevyskytly žádné neočekávané problémy,“ zhodnotil studii jeden z jejích hlavních autorů prof. Fleischmann.
Co se týče bezpečnosti léčby, výsledky byly srovnatelné ve všech třech skupinách a profil nežádoucích účinků (NÚ) korespondoval s již známými daty. K nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u každé skupiny patří infekce horních cest dýchacích, zvýšení elevace alaninaminotransferázy, nazofaryngitida, infekce močových cest a nevolnost. Většina NÚ byla mírná až středně závažná. Na základě zjištěných dat může být tedy tofacitinib použit samostatně nebo v kombinaci s MTX nebo jinými nebiologickými DMARD. Nicméně kombinace s biologickými DMARDs nebo silnými imunosupresivy, jako je azathioprin a cyklosporin, se nedoporučuje. Zároveň je již zřejmé, že je účinnější v kombinaci s metotrexátem než jako monoterapie.
Účinnost potvrdila i data z praxe
Prezentována byla i argentinská data z praxe získaná na základě léčby pacientů s RA tofacitinibem. Byla provedena retrospektivní popisná studie 62 pacientů s RA léčených tofacitinibem od září 2014 do prosince 2016. Sledovány byly lékařské záznamy pacientů léčených tímto lékem a hlavní pozornost se soustředila na demografické údaje, komorbidity, souběžnou léčbu a hlášené nežádoucí účinky.
Sledováno bylo 53 žen a devět mužů, průměrný věk 57,91 ± 14,72 roku a průměrná délka onemocnění 140,09 ± 130,83 měsíce. Celkem 18 pacientů (29 procent) mělo alespoň jednu komorbiditu, nejčastěji šlo o hypertenzi (77 procent komorbidit). Z 62 sledovaných pacientů bylo u 87 procent trvání RA delší než 24 měsíců, u 13 procent bylo v počátečním stadiu (kratší než 24 měsíců). U 54 pacientů byl tofacitinib indikován v kombinaci s jiným DMARD (87 procent) a pouze šest pacientů jím bylo léčeno v monoterapii. Nejčastěji používaným DMARD v kombinační terapii (v 92,5 procenta) byl metotrexát. Léčba byla indikována na základě selhání MTX nebo jiných běžných DMARD a maximální doba expozice byla 21 měsíců. Ze závěrů vyplývá, že nebyly zaznamenány žádné případy závažných infekcí, oportunních infekcí, cytopenie nebo dyslipidémie. Použití tofacitinibu u pacientů s RA ve sledované kohortě ukázalo srovnatelný bezpečnostní profil s dlouhodobými studiemi u pacientů s RA, u nichž selhala konvenční nebo biologická léčba.
Právě na rozdíly a shody mezi klinickými studiemi a real‑world evidence (RWE) se ve své přednášce v rámci sympozia zaměřila prof. Jane Pope, MD, MPH, FRCPC, University of Western Ontario, Kanada, která prezentovala řadu klíčových dat z praxe a komentovala jejich dopad na léčbu RA.
Význam RWE podle ní spočívá v tom, že tato evidence zahrnuje odhady přínosu i rizik nových léčivých přípravků, ověření klinických výsledků u široké neselektované populace s komorbiditami a v neposlední řadě informace o dodržování léčby. RWE vychází jak z dat klinických studií, tak i z elektronických lékařských záznamů a z dat pacientských registrů, jejichž výhodou je, že jejich data jsou k dispozici kdykoli. Právě registry také přispívají k porozumění vydaným bezpečnostním opatřením a usnadňují proaktivní posuzování rizik po schválení léku.
Prof. Pope připomněla existenci a důležitost řady registrů na celém světě, k nimž patří britský BSRBR, německý RABBIT, francouzský RATIO, španělský BIOBADA SER, nizozemský DREAM, dánský DANBIO, švýcarský SCQM, norský NOR‑DMARD, švédský ARTIS, STURE a SSATG, italský GISEA či český ATTRA. Množství obdobných registrů existuje i v USA, Mexiku, Venezuele, Brazílii, Austrálii, Hongkongu či Japonsku.
„Za velmi důležitou ve vztahu k informacím získaným z registrů považuji možnost jejich sledování v různém čase, možnost porovnání údajů o pacientech, kteří nebyli dosud na léčbě, oproti těm, u nichž byla léčba měněna, různé přístupy anti‑TNF léčby, ale i data o variabilní strukturalizaci nákladů či očekávání pacienta a lékaře a dodržování léčby,“ uvedla prof. Pope. Podle dat z registrů je téměř třetina pacientů s RA na biologické monoterapii (tabulka 1).
Stejně jako řada jiných onemocnění, i léčba revmatoidní artritidy je spojena s problematikou adherence k léčbě, což lze právě díky RWE také dobře mapovat (tabulka 2 a 3).
RWE ale poskytují i další informace. Např. z průzkumu provedeného v roce 2014 u 380 pacientů vyplývá, že preference léčby je ze strany pacienta nejvíce ovlivňována způsobem podávání (34,1 procenta), kdy nejoblíbenější je perorální forma, frekvencí léčby (16,4 procenta) – nejoblíbenější je jednou za osm týdnů, rizikem vážných nežádoucích účinků (12 procent), cenou pro pacienta (10,1 procenta), lékovou zátěží (9,8 procenta) a schopností léku redukovat každodenní bolest a otoky kloubů (8,9 procenta).
Jedna z prvních dat z praxe v souvislosti s léčbou tofacitinibem přináší americká databáze zdravotní péče, z níž je zřejmé, že třetina pacientů léčených tofacitinibem byla bio‑naivních a téměř 50 procent užívalo tofacitinib jako monoterapii. Data neukázala žádný rozdíl v adherenci mezi tímto lékem používaným v monoterapii nebo jako součást kombinované léčby.
Jak profesorka Pope shrnula, co se týče retence, existuje řada podobností mezi daty z randomizovaných kontrolovaných studií a RWE. Při použití inhibitorů TNF je setrvání v léčbě lepší v případě použití MTX. U jiných léků, např. inhibitorů Janusových kináz a inhibitorů interleukinu 6, může být setrvání v léčbě podobné mezi monoterapií a kombinovanou léčbou. Z bezpečnostního hlediska neukazuje RWE v případě tofacitinibu žádné nové varovné signály a jeho bezpečnost je srovnatelná s ostatními přípravky.
Tofacitinib je nyní již schválen ve více než 80 zemích světa pro léčbu středně těžké až těžké RA. Od svého prvního schválení v USA Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2012, kde byl schválen pro pacienty s RA, kteří reagují nedostatečně nebo netolerují léčbu metotrexátem, byl tento lék předepsán více než 90 000 pacientů po celém světě. V lednu 2017 Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské komise doporučil jeho schválení i ve 28 členských státech EU pro léčbu dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou RA. Podávání tofacitinibu je zahrnuto v celé řadě doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy, včetně pokynů publikovaných European League Against Rheumatism (EULAR), American College of Rheumatology (ACR) a také Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR).
MĚLI BYSTE VĚDĚT...
Tofacitinib citrát
Tofacitinib citrát je nová molekula, inhibitor Janusovy kinázy 1 a 3, která uvnitř buněk zasahuje do signální dráhy prozánětlivých cytokinů JAK‑STAT. JAK‑STAT přenáší extracelulární informace do jádra buněk, a tím ovlivňuje transkripci DNA. Účinnost a bezpečnost tofacitinibu u revmatoidní artritidy byla prokázána ve studiích fází II, III a dlouhodobých klinických studiích.
Zdroj: MT