Jak zvolit vhodnou léčbu při metastatickém melanomu?

Metastazující melanom, který stále patří k velmi těžko léčitelným onemocněním s krátkou dobou přežití, byl jedním z hlavních témat i na letošním mezinárodním kongresu American Society of Clinical Oncology (ASCO), který se konal od 2. do 6. června v Chicagu.

Ačkoli pro pacienty s metastazujícím melanomem přibývá léčebných možností, počínaje chirurgickým zákrokem přes radioterapii, chemoterapii až po nejnovější způsoby léčby – cílenou léčbu a imunoterapii, metastazující melanom patří i nadále k nejzávažnějším a život ohrožujícím typům zhoubných nádorů kůže a je spojen s nízkou mírou přežití. Pouze necelých 20 procent nemocných přežije po dobu pěti let od stanovení diagnózy v pozdním stadiu onemocnění.

Třebaže pacienti určitě z pokračujícího rozvoje léčebných možností profitují, odborná veřejnost je stále častěji stavěna před otázku, jak zvolit optimální léčbu pro daného pacienta. „Stále pro nás zůstává otázkou, jakou terapii bychom u daného pacienta měli použít jako první. Imunoterapie funguje rychle, ale často ne tak rychle jako cílená léčba,“ uvedla dr. Kim Margolin, University of Washington, Seattle, s tím, že převládá obecné povědomí, že cílená terapie by měla být použita u pacientů s agresivní formou nemoci, kteří potřebují navození okamžité remise. „Na druhou stranu imunoterapie, ačkoli nemusí působit tak rychle, může z dlouhodobého hlediska vytvořit lepší plató, a proto se zdá být vhodnější pro pacienty, jejichž nemoc není tak agresivní,“ dodala.

Výskyt melanomu se za posledních dvacet let více než ztrojnásobil, v České republice za posledních třicet let jeho výskyt vzrostl dokonce 4,5krát. Celosvětově je každoročně diagnostikováno na 200 000 nových případů melanomu. Zhruba polovina z nich má mutaci BRAF, která je při léčbě metastatického melanomu klíčovým, genetickými testy zjistitelným faktorem.

Objevení mutace BRAF V600 v roce 2002 znamenalo průlom v pochopení etiologie maligního melanomu i v rozvoji cílené léčby. Během posledních šesti let se na poli léčby maligního melanomu mnohé změnilo, americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (U.S. Food and Drug Administration, FDA) vydal jedenáct schválení monoterapeutických látek i kombinovaných terapií. Tyto přístupy se vesměs zaměřují na molekulární signalizační uzly BRAF a MEK, imunitní kontrolní body CTLA‑4 a PD‑1, ale i na první onkolytickou viroterapii nádorů.

Kombinovaná terapie inhibitory BRAF a MEK

Jak ve svém příspěvku připomněl dr. Steven J. O’Day, Los Angeles Skin Cancer Institute, California, v současné praxi je v léčbě stále častěji používán inhibitor BRAF vemurafenib nebo dabrafenib v kombinaci s inhibitorem MEK schváleným pro léčbu melanomu, přičemž kombinovaná terapie s inhibitorem MAPK kinázy (MEK) je dnes již častější než monoterapie. „Například kombinace inhibitoru BRAF debrafenibu s inhibitorem MEK trametinibem významně zlepšila PFS (progression free survival) a kompletní nebo částečnou odpověď na léčbu v porovnání s monoterapií vemurafenibem. Obdobných výsledků dosáhly i jiné kombinace inhibitorů. Kombinovaná terapie inhibitory BRAF a MEK je nyní často považována za léčbu volby pro BRAF mutovaný metastazující melanom,“ zdůraznil dr. O’Day.

Nově byly prezentovány výsledky studie fáze II BRF113220 – část C, která se zaměřila na pacienty s BRAF V600/K pozitivní mutací inoperabilního nebo metastazujícího melanomu. Tato studie, která dává naději na delší přežití, je nejdéle pokračujícím sledováním kombinované léčby inhibitory BRAF a MEK u zmíněných pacientů. Celkem 162 nemocných bylo léčeno buď monoterapií dabrafenibem (Tafinlar), nebo kombinovanou terapií s trametinibem (Tafinlar + Mekinist). Celkové pětileté přežití (OS) činilo 28 procent pro kombinovanou léčbu dabrafenibem a trametinibem.

U pacientů s dobrou prognózou (normální koncentrace LDH a méně než tři orgány s metastázami) bylo celkové přežití (OS) 51 procent. Tyto výsledky z nejdelší doby sledování studie zaměřené na inhibitor BRAF a MEK ukazují, že významná skupina pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivní mutací BRAF V600 může dosáhnout dlouhodobého přežití kombinovanou terapií dabrafenibem a trametinibem, a podle předkladatelů studie by proto tuto kombinaci cílené léčby měli lékaři zvažovat jako léčbu volby u pacientů s BRAF mutovaným metastazujícím melanomem.

Data přibývají i u pokročilé formy s mozkovými metastázami

Metastazující melanom má nejvyšší riziko rozšíření do centrálního nervového systému, dochází k němu u 43 procent pacientů v klinických studiích a 75 procent v pitevních studiích. Pro oligometastatické onemocnění jsou často používány chirurgický zákrok a/nebo stereotaktická radiační terapie, radiační terapie celého mozku se provádí např. při leptomeningenálním postižení. Zatímco BRAF cílená terapie svoji účinnost již prokázala, zkušenosti s imunoterapií jsou v této oblasti stále ještě limitované.

„Mozkové metastázy u melanomu jsou spojovány s nízkým celkovým přežitím čtyři až pět měsíců. Navíc pacienti s aktivními metastázami v mozku byli dosud vyčleněni z většiny velkých studií melanomu,“ upozornil dr. Michael A. Davies, University of Texas MD Anderson Cancer Center, s tím, že léčba mozkových metastáz melanomu stále zůstává kritickou nevyřešenou oblastí.

Dr. Davies prezentoval první výsledky otevřené studie fáze II COMBI‑MB, která hodnotí léčbu dabrafenibem + trametinibem u 125 pacientů zařazených do čtyř kohort podle statusu mutace, symptomů MBM a historie léčby: (A) BRAF V600E, asymptomatická MBM a žádná předchozí lokální terapie (76 pacientů); (B) BRAF V600E, asymptomatická MBM a předchozí místní terapie (16 pacientů); (C) BRAF V600D/K/R, asymptomatická MBM s předchozí lokální léčbou nebo bez ní (16 pacientů); (D) BRAF V600D/E/K/R, symptomatická MBM s předchozí lokální terapií nebo bez ní (17 pacientů). Rozdělení pacientů v kohortách shrnuje tabulka.

Primárním cílem studie byla intrakraniální odpověď (IR) u pacientů v kohortě A. Sekundární cíle zahrnovaly IR v kohortách B, C a D. Studie se zaměřila i na kontrolu intrakraniálního onemocnění, extrakraniální odpověď (ER), celkovou odezvu (OR), trvání IR, ER a OR, PFS, celkové přežití (OS) a bezpečnost této kombinované léčby.

V kohortě A byla míra nitrolební odpovědi (IRR) hodnocená investigátorem 58 procent (95% CI 46–69). Míra extrakraniální odpovědi (ERR) byla 55 procent (95% CI 43–67) a celková míra odpovědí (ORR) byla 58 procent (95% CI 46–69). Medián PFS byl 5,6 měsíce (95% CI 5,3–7,4). Předběžný medián OS byl 10,8 měsíce (95% CI 8,7–19,6). Nežádoucí účinky v kohortách (jakékoli: 98 procent, stupeň 3/4: 48 procent) byly v souladu s předchozími studiemi zaměřujícími se na tuto kombinaci léků. Deset procent pacientů (osm procent u kohorty A) vysadilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům.

„Data z této třicetiměsíční studie ukazují jak klinický benefit této kombinované cílené terapie, tak toleranci léčby dabrafenibem a trametinibem u pacientů s BRAF V600 mutací melanomu s metastázami v mozku. Výsledek potvrzuje možnost použití této kombinované léčby u pacientů s metastázami v mozku, je však třeba dalších výzkumů ke zlepšení výsledků terapie u skupiny pacientů s pokročilým melanomem a mozkovými metastázami. Dosavadní zkušenosti s imunoterapií jsou zatím jen velmi limitované,“ uzavřel dr. Davies.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Kombinovaná léčba inhibitory kináz

Dabrafenib a trametinib se zaměřují na různé kinázy, které se podílejí na nemalobuněčném karcinomu plic (NSCLC) nebo melanomu. Dabrafenib blokuje aktivitu proteinů BRAF v nádorových buňkách, čímž se snaží zpomalit nebo zastavit jejich růst. Trametinib blokuje další signální dráhy, které nádorové buňky často využívají jako náhradní alternativu, je‑li omezeno užívání BRAF. Pokud jsou obě látky používány společně, bylo prokázáno, že kombinace zpomaluje růst nádoru víc než monoterapie. Tato kombinace je v současné době zkoumána v probíhajícím programu klinických studií napříč řadou typů nádorů prováděných v centrech po celém světě. Její bezpečnostní profil a účinnosti kombinace nebyly dosud stanoveny mimo schválenou indikaci. Tyto léky jsou indikovány ve více než 50 zemích světa, včetně USA a EU, jako samostatné látky k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600. Používání kombinace dabrafenibu a trametinibu pro léčbu zmíněného melanomu bylo již schváleno v USA, EU, Austrálii a v Kanadě.

Zdroj: MT