Koncentráty koagulačních faktorů – bezpečnější a účinnější než zmražená plazma

Nedávné vydání časopisu Lancet Haematology (červen 2017) uveřejnilo výsledky otevřené randomizované studie RETIC, která porovnávala klinické výsledky u pacientů s posttraumatickým krvácením při použití koncentrátů koagulačních faktorů s léčbou čerstvě zmraženou plazmou v první linii léčby (Reversal of trauma‑induced coagulopathy using first‑line coagulation factor concentrates or fresh frozen plasma [RETIC]: a single‑centre, parallel‑group, open label, randomized trial). Na studii se podílel multioborový tým Univerzity v Innsbrucku pod vedením Petry Innerhofer. Studie byla předčasně ukončena pro zcela přesvědčivé výsledky: léčba koncentráty koagulačních faktorů (CFC) byla účinnější i bezpečnější než terapie zmraženou plazmou (FFP).

O efektivitě a účinnosti terapie život ohrožujícího krvácení (ŽOK), které bylo způsobeno traumatem, se poslední roky vedou diskuse. První zlepšení výsledků léčby posttraumatického ŽOK bylo pozorováno za 2. světové války, kdy se do amerických doporučených postupů zařadil tzv. transfuzní protokol, který standardizoval péči o raněné vojáky. S přibývajícími zkušenostmi a poznáním se nejeví tzv. masivní transfuzní protokol jako optimální, protože je zatížen mnoha komplikacemi. Je již známo, že každá jednotka krevních derivátů zhoršuje klinické výsledky léčby ŽOK. To zohledňují i současné evropské i české doporučené postupy léčby život ohrožujícího krvácení, které doporučují použití fibrinogenového koncentrátu nebo FFP. Doposud však chyběla data o přínosu cílené léčby ŽOK substitucí koagulačních faktorů v porovnání s komparátorem (FFP). Proto mnoho pracovišť (světových i českých) dává přednost „známé a osvědčené“ čerstvě zmražené plazmě.

Innsbručtí lékaři se tedy rozhodli ověřit, zda skutečně FFP přispívá ke zvýšenému riziku komplikací, a to jak v podobě rekurence posttraumatické koagulopatie, tak i multiorgánového selhání. Studii navrhli na základě svých předchozích zkušeností a po prostudování dostupných dat z PubMedu od roku 2011. Zde nalezli 14 randomizovaných studií (čítajících celkem 1 035 pacientů), které prokázaly zcela jasně skutečnost, že koncentrát fibrinogenu účinně redukuje krvácení i nutnost podání transfuzí. Nedostatkem této metaanalýzy je však zaměření studií: většina z nich hodnotila krvácení u pacientů při kardiologických operacích.

Vlastní zkušenosti innsbruckého pracoviště svědčí o tom, že podání FFP v první linii léčby není dostatečně účinné pro korekci patologických dějů navozených traumatickým krvácením, pro úpravu hypofibrinogenémie a nedostatečné polymerizace fibrinogenu, což vede k tvorbě slabého koagula. Použití FFP je spojeno s prodlouženou koagulopatií a krvácením, zvyšující se spotřebou krevních transfuzí a zvýšenou potřebou použití masivního transfuzního protokolu. Naproti tomu prvoliniová terapie CFC brzy obnovuje tvorbu silného koagula, zkracuje dobu krvácení a snižuje spotřebu krevních derivátů i nutnost použít masivní transfuzní protokol. Doposud však chybělo srovnání „head‑to‑head“.

Popis RETIC

Do studie, která se uskutečnila na Univerzitě v Innsbrucku, byli zařazeni traumatičtí pacienti s ŽOK ve věku 18–80 let se skóre tíže traumatu (ISS) alespoň 15 a vyšším, s ověřenou koagulopatií pomocí tromboelastometrie (ROTEM), která byla charakterizována jako abnormální polymerizace fibrinu nebo prodloužení koagulačního času. Nemocní, jejichž zranění nebyla slučitelná se životem, nemocní po kardiopulmonální resuscitaci na příjmu, s izolovaným traumatem mozku, s popáleninami, pacienti s lavinovým traumatem či s přednemocniční léčbou (s výjimkou podání kyseliny tranexamové) byli ze studie vyřazeni.

Počítačově generovaná randomizace přiřadila pacienty buď k podání FFP (15 ml/kg tělesné hmotnosti), nebo k terapii CFC (fibrinogenový koncentrát v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti). Léčba ŽOK začala okamžitě po randomizaci a trvala minimálně 24 hodin po umístění pacienta na jednotku intenzivní péče (ICU). Primárním cílem byl výskyt multiorgánového selhání (v kritériu intention‑to‑treat po vyloučení pacientů, u nichž byla léčba ukončena). Důležitým sekundárním cílem studie bylo znovuobjevení koagulopatie a potřeba použití masivního transfuzního protokolu (registrační číslo studie ClinicalTrials. gov, number NCT01545635).

Charakteristika nemocných

V období mezi 3. březnem 2012 a 20. únorem 2016 bylo z 292 screenovaných pacientů zařazeno do studie 100 nemocných s posttraumatickým krvácením. Randomizací bylo 48 pacientů přiřazeno do skupiny léčené v první linii FFP a 52 nemocných do skupiny, v níž byl v první linii podán CFC. Protože se u šesti nemocných v průběhu terapie objevila vyřazující kritéria, hodnoceno bylo nakonec 44 pacientů ze skupiny FFP a 50 nemocných ze skupiny CFC. Demografické parametry, laboratorní hodnoty při přijetí, hemodynamické poměry a přednemocniční péče byly v obou skupinách velmi podobné. Doba do randomizace činila 35,5 minuty u FFP a 38,5 minuty u CFC. Medián věku byl 43 let, medián tíže zranění ISS 34, téměř polovina sledovaných měla konkomitantní poranění mozku. Bezprostřední chirurgickou léčbu podstoupilo 88 procent pacientů ve skupině FFP a 82 procent pacientů léčených CFC. Pacienti dostali do příjmu na JIP adekvátní množství roztoků: medián podaných krystaloidů 2 750 ml u FFP a 3 275 ml u CFC; medián 4% želatiny 2 000 ml u FFP a 2 500 ml u CFC.

Výsledky

Ve skupině FFP potřebovalo 52 procent pacientů záchrannou léčbu, zatímco ve skupině CFC to byla jen čtyři procenta (OR 25,34; 95% CI 5,47–240,03; p < 0,001). Masivní transfuzi si vyžádal stav 30 procent léčených FFP a 12 procent pacientů, jimž byl podán CFC (OR 3,04; 95% CI 0,95–10,87; p < 0,042). Mnohočetné orgánové selhání (primární cíl) se vyskytlo u 66 procent pacientů ve skupině FFP a u 50 procent ve skupině CFC (OR 1,92; 95% CI 0,78–4,86; p < 0,15). Výskyt multiorgánového selhání byl hodnocen podle skóre SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Při prvním hodnocení nebyl rozdíl obou skupin statisticky významný, ale v následné logistické regresní analýze bylo po zohlednění stratifikace skóre ISS a mozkového poškození významně vyšší riziko multiorgánového selhání ve skupině pacientů, jimž byla v první linii podána FFP (OR 3,13; 95% CI 1,19–8,88; p < 0,025). Pacienti s multiorgánovým selháním byli starší, měli vyšší skóre ISS, nižší skóre v Glasgow Coma Scale, dostali více krevních derivátů, častěji byl použit masivní transfuzní protokol a častěji si stav vyžádal i infuzi koncentrátu protrombinového komplexu (PCC) než u nemocných bez multiorgánového selhání.

U pacientů léčených v první linii FFP byla v prvních sedmi dnech na JIP nutná hemofiltrace po delší dobu než u nemocných léčených CFC v první linii.

Sedm pacientů zemřelo v důsledku závažného mozkového poranění (u CFC tři, u FFP jeden) a sepse (u CFC dva, u FFP jeden). Ve studii se neobjevilo úmrtí v důsledku vykrvácení.

Léčbu bylo možné zahájit dříve u nemocných přiřazených k CFC (medián 10 minut od randomizace), zatímco podání FFP bylo opožděno (medián 50,5 minuty od randomizace). To se projevilo i v době do úpravy koagulopatie a normalizace krvácení (22,5 minuty vs. 128,0 minuty).

Zástava krvácení po první léčebné dávce byla častější ve skupině CFC než u FFP (OR 8,22; 95% CI 3,06–23,78; p < 0,0001). Rozdíly v laboratorních parametrech svědčí též ve prospěch CFC: koncentrace antitrombinu stoupá po podání FFP, ale klesá po CFC, koncentrace hemoglobinu byla nižší po podání plazmy, také počet trombocytů byl ve skupině FFP nižší než u CFC. Koncentrace laktátu stoupá po podání FFP, ale klesá nebo zůstává nezměněna po CFC. Značné rozdíly byly pozorovány i ve vývoji tromboelastometrických parametrů.

Silné stránky a limity studie

RETIC je první studií, která přímo srovnává podání FFP a CFC. Tato studie musela být předčasně ukončena na základě interim analýzy pro nepřípustně vyšší riziko při podání FFP v první léčebné linii posttraumatického ŽOK oproti fibrinogenovému koncentrátu.

Limitem studie je její velikost; superioritu CFC bude zapotřebí ověřit další prospektivní klinickou studií.

V diskusi autoři uvádějí, že podání FFP k zvládnutí ŽOK je častěji nedostatečně účinné pro pomalou a insuficientní korekci patologických dějů při krvácení: pro špatnou úpravu hypofibrinogenémie a nedostatečné polymerizace fibrinu, což následně vede k tvorbě slabého koagula. Podání FFP prodlužuje krvácení pro koagulopatii, zvyšuje nutnost podání transfuze a aplikace masivního transfuzního protokolu. V závislosti na charakteru poranění (zejména mozku) FFP v první linii zvyšuje riziko výskytu multiorgánového selhání. Následná variační analýza prokázala souvislost mezi množstvím podaných krevních jednotek a rizikem výskytu multiorgánového selhání.

U pacientů, kteří byli v první linii léčeni FFP, se častěji objevilo mikrovaskulární, nebo dokonce masivní krvácení, k čemuž nedošlo po CFC.

Tato data jsou ve shodě s výsledky dříve uveřejněných studií, které však neměly komparativní charakter. Svědčí o tom, že FFP nedostatečně upravuje posttraumatickou koagulopatii při ŽOK. Jsou práce, které prokazují, že koncentrát fibrinogenu snižuje mortalitu ze všech příčin u chirurgických pacientů.

Závěrem autoři uvádějí, že ve studii selhala terapie v první linii CFC ve čtyřech procentech, zatímco FFP v 52 procentech.

Zdroj: www.thelancet.com/haematology; Vol 4, June 2017

Zdroj: MT