Kompletní data potvrzují snadné vyrušení efektu dabigatranu

Pro lékaře to mimo jiné znamená větší jistotu pro indikaci dostatečně razantní antikoagulační terapie.

Správně indikovaná a správně vedená antikoagulační léčba zachraňuje životy, má však svá významná úskalí. Po půl století, kdy této oblasti dominoval warfarin se všemi svými nevýhodami, se nyní rychle etablují nová antikoagulancia (NOAC). Přinášejí větší komfort jak pacientům, tak zdravotníkům, a především jsou bezpečnější. Jednou z posledních bariér pro plné využití jejich potenciálu představoval fakt, že dosud nebylo možné jejich efekt v případě potřeby rychle zrušit. To se ale změnilo alespoň u jednoho z těchto léků – dabigatranu. U něj již klinici mohou využít idarucizumab – první specifické antidotum pro použití v urgentních situacích ke zvrácení antikoagulačního účinku NOAC. Tento lék je již dostupný i v desítkách českých nemocnic a přibývá pacientů, u nichž byl využit v běžné klinické praxi.

Idarucizumab je humanizovaný fragment monoklonální protilátky, která velmi rychle vytváří stabilní komplex s dabigatranem, čímž ruší jeho antikoagulační účinky. Nijak přitom neovlivňuje koagulační kaskádu, jelikož nemá vlastní ani prokoagulační, ani antikoagulační aktivitu. Jeho afinita k dabigatranu je až 350krát vyšší než afinita dabigatranu k trombinu.

Když je antikoagulace pod kontrolou

Podkladem pro registraci idarucizumabu byla především multicentrická prospektivní otevřená studie RE‑VERSE AD, která probíhala ve 173 centrech ze 39 zemí. Analýza výsledků od prvních 90 pacientů byla prezentována v roce 2015 na kongresu Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu. Šlo o nemocné, kteří byli léčeni dabigatranem a jejichž stav vyžadoval okamžité zrušení jeho účinku. Byli rozděleni do dvou skupin. Ve skupině A byli pacienti s nekontrolovaným nebo život ohrožujícím krvácením, například intrakraniálním krvácením nebo vážným traumatem po autonehodě (n = 51), do druhé skupiny B byli zařazeni nemocní vyžadující urgentní chirurgický nebo invazivní výkon, nejčastěji operaci otevřené zlomeniny po pádu (n = 39).

Primárním cílovým ukazatelem studie bylo zvrácení antikoagulačního účinku dabigatranu během čtyř hodin, přičemž hodnocení probíhalo pomocí dilutovaného trombinového času (dTT) a ekarinového koagulačního času (ECT). Tento cíl se podařilo naplnit téměř stoprocentně, zrušení účinku dabigatranu bylo okamžité po podání plné dávky idarucizumabu (5 g) a u většiny pacientů (> 89 procent) ve skupině A i B bylo dosaženo úplné reverze antikoagulačního účinku dabigatranu během prvních čtyř hodin po podání. Většina pacientů vykázala reverzi účinku dabigatranu v plazmě přetrvávající až dvanáct hodin (> 90 procent). Normální hemostáza během operace byla hlášena u 92 procent pacientů, jejichž stav vyžadoval akutní operaci nebo invazivní výkon. V souvislosti s použitím antidota nebyly zjištěny žádné protrombotické účinky.

Letos v srpnu byly v časopise New England Journal of Medicine publikovány výsledky celé kohorty této studie, tedy souboru celkem 503 pacientů – z nich 301 spadalo do skupiny A, ve skupině B pak bylo hodnoceno 202 nemocných. Tyto nové informace nejsou s již dříve zveřejněnými daty v rozporu a dávají tak klinikům oporu pro využití nového konceptu v praxi.

Více než 95 procent pacientů zařazených do studie užívalo dabigatran jako prevenci ischemické mozkové příhody v souvislosti s fibrilací síní. Věkový medián celého souboru byl 78 let.

Jedna 5g dávka idarucizumabu byla dostačující u 98 procent nemocných, přičemž reverzního účinku bylo dosaženo na 24 hodin u většiny pacientů.

Medián od užití poslední dávky dabigatranu před první infuzí idarucizumabu byl 14,6 hodiny ve skupině A a 18 hodin ve skupině B. Ve skupině A byl medián zástavy krvácení do 2,5 hodiny. Ve skupině B podání idarucizumabu umožnilo chirurgický zákrok nebo jiný výkon u 197 z 202 pacientů. Střední doba do zahájení výkonu byla 1,6 hodiny a 95 procent pacientů mělo během výkonu normální, případně lehce abnormální hemostázu.

K rychlému odstranění antikoagulačního účinku došlo bez ohledu na věk, pohlaví, renální funkce či na původní koncentraci dabigatranu. Studie tak potvrdila, že v mimořádných situacích idarucizumab dokáže rychle, trvale a bezpečně zvrátit antikoagulační účinky dabigatranu.

Rychlé a trvalé působení idarucizumabu odpovídá výsledkům studií uskutečněných na zdravých dobrovolnících.

Podle autorů bezpečnost této látky pozorovaná v průběhu studie podporuje její urgentní podání i v případě pochyb, zda pacient dabigatran skutečně užívá. Není chybou, prokáže‑li se později u pacienta nízká nebo žádná koncentrace cirkulujícího dabigatranu. Základním panelem pro potvrzení příčiny krvácení je pro dabigatran PT, aPTT, TT, fibrinogen a dTT (Hemoclot). Platí, že pokud je trombinový čas normální, dabigatran důvodem krvácení není.

Mortalita odpovídá mimořádně rizikové populaci

Třicetidenní mortalita byla ve skupině A i B obdobná (13,5 a 12,6 procenta), podobně jako mortalita do 90 dnů (18,8 a 18,9 procenta). Pacienti zařazení do této studie byli převážně starší lidé trpící souběžně řadou dalších vážných problémů. Nejčastěji šlo o intrakraniální krvácení, mnohočetná traumata, sepsi nebo otevřenou zlomeninu. K většině úmrtí v období do pěti dnů od zařazení do studie došlo na základě těchto koexistujících podmínek (např. selhání jednoho nebo více orgánů). Oproti tomu úmrtí po 30 dnech byla pravděpodobně způsobena jak koexistujícími podmínkami, tak i nezávislými událostmi. Nicméně třicetidenní úmrtnost pozorovaná v této studii je nižší než 30denní mortalita zaznamenaná u 50 procent pacientů léčených warfarinem s intrakraniálním krvácením, i než 30denní mortalita zjištěná u 30 procent pacientů užívajících warfarin, kteří podstoupili urgentní zákroky.

I výskyt trombózy po podání idarucizumabu je nižší než v případě aplikace koncentrátu protrombinového komplexu pro zvrácení antagonistů vitaminu K – například jedna z provedených studií uvádí do 30 dnů výskyt trombotické příhody u 7,8 procenta pacientů, studie ANNEXA‑4 dokonce 18 a 12 procent. Výskyt trombózy ve studii RE‑VERSE AD byl zaznamenán u 24 z 503 pacientů (4,8 procenta).

Jak autoři textu v NEJM shrnují, studie prokázala, že idarucizumab je účinné antidotum pro dabigatran u pacientů, kteří trpí nekontrolovaným krvácením nebo musejí podstoupit akutní chirurgický zákrok.

Zdroj: MT