Registrace liraglutidu se rozšiřuje o snížení kardiovaskulárního rizika

Prokázat, že antidiabetikum snižuje kardiovaskulární riziko, není snadné – u několika léků už ale existují data ze studie třetí fáze, jež ukazují, že je to možné. Tyto výsledky jsou postupně inkorporovány do doporučených postupů a reagují na ně i regulační úřady. Zcela nedávno se indikace pro redukci kardiovaskulárního rizika u diabetiků dostala i do českého SPC u liraglutidu.

Na začátku tohoto pohybu byla v roce 2007 metaanalýza Stevena Nissena, podle které rosiglitazon zvyšuje u diabetiků riziko infarktu myokardu. FDA na ni reagoval útlou, jen osmistránkovou brožurkou nazvanou Pokyny pro průmysl – diabetes mellitus: hodnocení kardiovaskulárního rizika u nových antidiabetik v léčbě diabetu 2. typu. Tento materiál obsahoval požadavek, aby nové antidiabetické léky doložily svou kardiovaskulární bezpečnost v randomizované studii třetí fáze.

Požadavek FDA na doložení kardiovaskulární bezpečnosti nových antidiabetik spustil lavinu klinických hodnocení zaměřených na kardiovaskulární parametry (Cardiovascular Outcome Trials – CVOT). Jejich závěry jsou postupně prezentovány v prezidiálních sekcích nejvýznamnějších kongresů a simultánně publikovány v nejprestižnějších časopisech. V současnosti takových studií běží dvě desítky a je do nich zapojeno na 180 000 pacientů.

Výsledky prvních CVOT však přinesly určité rozčarování – efekt inhibitorů DPP‑4 byl z hlediska výskytu kardiovaskulárních příhod neutrální. Ozývaly se hlasy, zda takto vynaložená investice energie a prostředků má smysl. Zlom znamenaly až obrovské studie EMPA‑REG OUTCOME s inhibitorem SGLT‑2 empagliflozinem a studie LEADER s agonistou GLP‑1 liraglutidem. První byla zveřejněna na zasedání EASD ve Stockholmu v roce 2015 a druhá na kongresu ADA o rok později – v obou případech byly výsledky oceněny spontánním potleskem tisícového auditoria. Obě tyto látky mají společné, že snižují výskyt primárního cílového ukazatele složeného z velkých kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular event, MACE). Při bližším pohledu se ale tento jejich efekt liší – u empagliflozinu byl tažen především účinkem na komponentu srdeční selhání (i proto nyní s empagliflozinem probíhají velké studie zaměřené právě na populaci nemocných se selhávajícím myokardem). Ve studii LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results – A Long Term Evaluation) byl účinek liraglutidu více symetrický směrem k celému spektru sledovaných parametrů.

Parametry studie LEADER

Design této studie obsahoval následující vstupní kritéria: glykovaný hemoglobin (HbA1c) s hodnotou vyšší než 7 % (DCCT), věk nad 50 let s anamnézou kardiovaskulárního (KV) onemocnění nebo nad 60 let pouze s KV rizikovými faktory (přesně definovanými). Pacienti mohli být bez léčby či léčeni perorálními antidiabetiky nebo perorálními antidiabetiky v kombinaci s inzulinem.

Celý soubor tvořilo 9 000 pacientů. To, že šlo o rizikovou populaci, dokládají i komorbidity, se kterými nemocní do studie vstupovali: 17,9 procenta z nich mělo srdeční selhání, 31,4 procenta nemocných bylo po infarktu myokardu, 15,5 procenta nemocných po cévní mozkové příhodě, téměř 40 procent nemocných po revaskularizaci, 25 procent nemocných s odhadovanou glomerulární filtrací (estimated glomerular filtration rate, eGFR) nižší než 1 ml/s/1,73 m². Tomu odpovídá i vstupní medikace. Diuretiky bylo léčeno 41 procent nemocných, hypolipidemiky 76 procent pacientů, metforminem 76 procent pacientů, deriváty sulfonylurey 50 procent pacientů, inzulinoterapií 45 procent pacientů.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba do vzniku velké kardiovaskulární příhody, mezi něž byly počítány nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.

V klinické studii kardiovaskulární bezpečnosti LEADER bylo prokázáno, že léčba liraglutidem snížila riziko velkých kardiovaskulárních příhod (sdružený ukazatel MACE, úmrtí z kardiovaskulárních příčin, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu) o 13 procent [poměr rizik (hazard ratio, HR) = 0,87; 95% CI (interval spolehlivosti) 0,78‑0,97; p < 0,001 pro non‑inferioritu; p = 0,01 pro superioritu], dále významně snížila mortalitu z kardiovaskulárních příčin o 22 procent (HR = 0,78; 95 CI 0,66‑0,93; p = 0,007), podobně snížila i celkovou mortalitu (HR = 0,85; 95% CI 0,74‑0,97; p = 0,02).

Medián dávky liraglutidu byl 1,78 mg s mediánem podávání 3,52 roku, tedy s dostatečnou dobou pro posouzení bezpečnosti léčby.

Výskyt malignit a jiných závažných nežádoucích účinků se v jednotlivých větvích studie nelišil. Závažných hypoglykémií bylo méně ve skupině léčené liraglutidem.

Není přitom zcela jasné, čím je pozitivní účinek liraglutidu na MACE dán – pouhá lepší kontrola glykémie jej nevysvětluje. Účinek tohoto GLP‑1 analoga byl doložen bez ohledu na to, jaká byla hodnota glykovaného hemoglobinu na začátku studie. Ke snížení primárního cílového parametru došlo také bez ohledu na snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu během sledování. Podle investigátorů nelze hlavní výsledky studie LEADER plně vysvětlit ani dalšími pozitivními účinky liraglutidu na tělesnou hmotnost, krevní tlak či lipidové spektrum.

Téměř rok po zveřejnění výsledků studie LEADER ohlásila FDA a EMA, že výsledky jsou natolik významné, že by měly být zohledněny v souhrnné informaci o přípravku. Po celodenním setkání v úterý 20. 6. 2017 schválil expertní panel FDA téměř jednohlasně (17 hlasů pro, 2 proti) změnu, která vešla v platnost nedlouho poté. V souhrnné informaci o přípravku se objevila nová indikace: „snížení kardiovaskulárního rizika u dospělých pacientů s DM 2. typu“ [„to reduce the risk of major adverse cardiovascular events (cardiovascular death, non‑fatal, myocardial infarction, or non‑fatal stroke) in adults with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular disease (https:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2017/022341s027lbl.pdf)].

Podobně schválila změny Evropská léková agentura, a to v následujícím znění:

„Přípravek Victoza je určen k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu jako doplněk k dietě a cvičení

• jako monoterapie, pokud je metformin považován za nevhodný v důsledku nesnášenlivosti nebo kontraindikací,

• jako doplněk k dalším antidiabetikům.

Výsledky studie týkající se kombinací, vlivů na kontrolu glykémie a na kardiovaskulární příhody a studované populace viz body 4.4, 4.5 a 5.1.“

Ani odborné společnosti po celém světě se k těmto výsledkům nestavějí chladně a postupně se mění doporučení pro léčbu pacientů v KV riziku s DM 2. typu.

Česká diabetologická společnost ČLS JEP změnila odborná doporučení pro české diabetology dne 1. 8. 2017. Z nových doporučení je patrné, že antidiabetika s prokázaným příznivým KV účinkem by měla být u vybraných skupin pacientů preferována: „U vybraných skupin nemocných by mělo být vždy zváženo antidiabetikum s prokázaným příznivým efektem na danou komorbiditu, tj. u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem empagliflozin a/nebo liraglutid…“

Nabízí se samozřejmě otázka, do jaké míry se při hodnocení kardiovaskulárních parametrů uplatňuje class efekt pro celou lékovou skupinu. U inhibitorů DPP‑4 pravděpodobně o class efekt jde – neutrálně dopadly zatím všechny CVOT s těmito léky – u některých z gliptinů s trendem ke zvýšení rizika srdečního selhání (u saxagliptinu ve studii SAVOR bylo toto zvýšení statisticky signifikantní, u alogliptinu ve studii EXAMINE nedosáhlo statistické významnosti). Stejně tak se zatím dá předpokládat, že podobně (v tomto případě pozitivní) účinek budou mít glifloziny jako celek (i když ve studii CANVAS s canagliflozinem se ve větvi se studijní látkou objevil zatím nevysvětlený nárůst počtu nemocných, u nichž byla nutná amputace). I zde se asi bude jednat o class efekt. U analog GLP‑1 je situace jiná. Tyto léky sice všechny působí přes jeden receptor, ale představují velmi heterogenní skupinu o různé molekulární velikosti a s velmi odlišnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.

Superioritu v ovlivnění kardiovaskulárních parametrů se vedle liraglutidu podařilo prokázat u semaglutidu (studie SUSTAIN 6), naproti tomu lixisenatid doložil ve studii ELIXA pouze non‑ ‑inferioritu, stejně jako exenatid (studie EXSCEL).

V rámci studie LEADER bylo shromážděno obrovské množství dat, která jsou postupně vyhodnocována a zveřejňována. Na loňském kongresu EASD v Mnichově byla mimo jiné publikována analýza týkající se vlivu liraglutidu na renální parametry. Jejím hlavním závěrem je, že liraglutid signifikantně snižuje progresi postižení ledvin. Sledovaný složený cílový ukazatel v tomto případě sestával z nově zaznamenaného výskytu makroalbuminurie, zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu, nutnosti zahájení některé z metod náhrady funkce ledvin nebo úmrtí z renálních příčin. Podávání liraglutidu tento kompozitní cílový ukazatel snižovalo o 22 procent (p = 0,003). Toto snížení je do značné míry dáno snížením nového záchytu albuminurie (o 26 procent ve srovnání s placebem).

Tyto výsledky jsou z pohledu kliniků relevantní a ukazují, že liraglutid může mít potenciál snížit riziko postižení ledvin u dospělých diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Nefropatie přitom patří mezi nejčastější komplikace diabetu, postihuje až 40 procent diabetiků 2. typu. Pokud se první známky renálního postižení objeví, rychle progredují, u takového pacienta ročně ztrácíme pět až deset procent funkce ledvin.

Z hlediska klinické praxe je podstatné, u jak široké populace nemocných lze liraglutid využít. Překážkou není věk nad 75 let, snížená funkce ledvin ani srdeční selhání (do třídy NYHA III včetně). Lze jej užívat v monoterapii, v kombinaci s perorálními antidiabetiky i s inzulinem. Poslední uvedená možnost je nyní dostupná i ve fixní kombinaci liraglutidu s dlouhodobě působícím inzulinem degludek (Xultophy).

1. http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0149309&tab=texts

2. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/ 001026/smops/Positive/human_smop_001161.jsp&mid=WC0b01ac058001d127

Zdroj: MT