Až příliš obávaná statinová intolerance

SOUHRN

Přínos inhibitorů 3‑methyl 3‑glutaryl CoA reduktázy (statinů) je řádově vyšší než jejich nežádoucí účinky. Ty jsou velice vzácné a v naprosté většině nezávažné, tedy neohrožují život ani zdraví pacientů. Nejvíce nežádoucím účinkem je, když vysoce rizikový pacient statiny bezdůvodně neužívá. Týká se to zejména pacientů s přítomnou ischemickou chorobou srdeční. Nicméně malá část pacientů má skutečně závažné obtíže, které je nutno řešit. Pokusili jsme se o stručný návod, jak v tomto případě postupovat. Zásadní je poučený a spolupracující pacient. (Kap Kardiol 2017; 9:46–50)

KLÍČOVÁ SLOVA

statinová intolerance, myopatie asociovaná se statiny, léčebné postupy

Úvod

Ceterum autem censeo, Carthaginem esse delendam („Ostatně soudím, že Kartágo musí být zničeno“) je latinská výzva, která zazněla v Římské republice ke konci punských válek. Římský státník Cato starší zakončoval projevy touto větou, i když o Kartágu předtím vůbec nebyla řeč. Proto se tato fráze používá i jako úporné a opakované naléhání. Jako lipidologové, kardiologové a zástupci dalších lékařských profesí spojených s prevencí a léčbou aterosklerózy a na základě současných vědomostí¹ soudíme, že LDL cholesterol musí být zničen, či přesněji – účinně odbourán. Na rozdíl od římských vojsk komplikuje naši situaci fakt, že pacient by měl zůstat nepoškozen; situaci naopak zjednodušuje fakt, že máme na rozdíl od Římanů humánní a cenově dostupné prostředky, jak toho dosáhnout. Těmito prostředky jsou inhibitory 3‑methyl 3‑glutaryl CoA reduktázy (statiny), stále nejúspěšnější skupina léčiv k prevenci a léčbě aterosklerotického postižení. V tomto kontextu nelze nezmínit poslední útok na aterosklerózu čistě protizánětlivým lékem canakinumabem, který pozoruhodně snížil výskyt závažných kardiovaskulárních příhod, nicméně současně zvýšil počet fatálních infekcí;² také se zatím jedná o finančně velice náročnou léčbu.

Přínos statinů je řádově vyšší než jejich nežádoucí účinky. Ty jsou velice vzácné a v naprosté většině nezávažné, tedy neohrožují život ani zdraví pacientů. Například srovnání s nesteroidními antirevmatiky a kyselinou acetylsalicylovou, jejichž užívání probíhá často zcela mimo kontrolu lékařů, hovoří zcela jasně ve prospěch statinů.³ Nicméně vzhledem k tomu, že statiny jsou nyní podávány ohromnému množství pacientů a tento počet by mohl dosáhnout až jedné miliardy (!),⁴ je na základě pouhé statistické pravděpodobnosti jasné, že i absolutní počet jinak vzácných nežádoucích účinků a povědomí o nich bude obecně vyšší. Navíc se s nárůstem léčby s pacienty léčenými statiny setkávají častěji i lékaři různých odborností, kteří jsou někdy vystaveni velice zkratkovitým informacím vedoucím k nepodloženým závěrům a příliš zjednodušujícím až zkratkovitým přístupům.

Pacienti se následně mohou setkat se dvěma razantnějšími přístupy. První přístup: „Vážená paní, vážený pane, chcete dostat další infarkt? Že ne? Tak užívejte maximální dávku statinu, kterou jsem vám předepsal, a nezdržujte mě stížnostmi, že vás bolí svaly.“ Druhý přístup: „Vážená paní, vážený pane, bolí vás záda a kyčle? Okamžitě vysaďte statiny, to je hrozné svinstvo; zrovna o tom mluvili v televizi. To, že měříte 160 cm a vážíte 150 kg, a jste po dvou srdečních infarktech a jedné mozkové příhodě nehraje žádnou roli. Navíc se vám po nich ještě určitě zhorší paměť.“

V tomto článku bychom se chtěli pokusit o vyváženější pohled. Domníváme se, že nejvíce nežádoucím účinkem je, když vysoce rizikový pacient statiny bezdůvodně neužívá. Na druhou stranu menší část pacientů má obtíže skutečné a tak závažné, že by mohli na první otázku v tomto odstavci odpovědět kladně či by mohli být v extrémním případě pokračováním léčby opravdu poškozeni. Nedávno byl publikován podrobný materiál Slovenské aterosklerotické společnosti a České společnosti pro aterosklerózu týkající se této problematiky.⁵ V tomto článku se pokusíme o stručné shrnutí a praktický pohled. Nejčastější diskutovaná rizika při užívání statinů včetně našeho komentáře uvádíme v tab. 1.

Obecná charakteristika statinové intolerance

Statinová intolerance znamená svalové obtíže a/nebo další nežádoucí příznaky nebo změnu laboratorních hodnot, které jsou spojeny s užíváním statinů. Statinová intolerance se ve většině prací uvádí přibližně s četností 10 %. Nejdůležitějším a nejčastějším problémem jsou svalové obtíže, nazývané jako myopatie asociovaná se statiny. Zcela spolehlivý laboratorní či jiný objektivní ukazatel tohoto stavu není dostupný, proto se používají různé skórovací systémy určující pravděpodobnost na základě subjektivních obtíží konkrétního pacienta, případně doplněné laboratorními vyšetřeními kreatinkinázy či myoglobinu. Svalové obtíže klinicky jednoduše definujeme jako myalgie (pouze bolest svalů bez klinického a laboratorního korelátu), myopatie (bolest svalů provázená zvýšením kreatinkinázy) a rhabdomyolýzu (známky renální insuficience způsobené uvolněním myoglobinu při rozpadu svalové hmoty). Rhabdomyolýza je však velice vzácná a téměř vždy jí předcházejí již výrazné obtíže.

Stručně o patofyziologii nežádoucích účinků

Statinová myopatie zřejmě vzniká při zvýšeném vstupu statinů do buněk příčně pruhovaného svalu a závisí na vyšší koncentraci statinů, nikoli na nízké koncentraci cholesterolu. Tento stav je většinou způsoben tím, že statiny nejsou zachyceny jaterními buňkami, které by měly být hlavním cílem jejich působení, a pronikají do systémové cirkulace. Myopatie se patofyziologicky rozlišují na toxické a imunologické. Toxické účinky celkově vedou k transformaci buněk směrem k apoptóze/autofagii. Jsou poměrně dobře popsány. Naproti tomu imunologické účinky příliš přesně definovány nejsou. Dělí se na zánětlivé a nezánětlivé a jsou poměrně vzácné. Rizikovými faktory statinové myopatie z patofyziologického hlediska jsou především ty, které výrazně zvyšují dostupnost statinů v příčně pruhovaných svalech, případně činí svalové buňky citlivějšími k jejich nežádoucím účinkům. Hlavním rizikem jsou lékové interakce, které interferují s transportními mechanismy statinů v játrech, případně s inaktivací statinů konkrétními cytochromy. Dalším rizikovým faktorem je zvýšená svalová zátěž. Důležitým faktorem jsou jistě i genetické faktory. Je zajímavé, že na rozdíl od příčně pruhovaných svalů mají statiny na myokard spíše příznivé účinky; důvod není jasný.

Kdy myslet na statinovou intoleranci

Obecný postup zahájení hypolipidemické terapie, většinou statiny, je následující. Přibližně po 4–8 týdnech užívání léku provádíme kontrolu lipidogramu 

a kreatinkinázy. Jaterní testy se již oficiálně nedoporučují, nicméně většina z nás provádí alespoň vyšetření alaninaminotransferázy (ALT) a γ‑glutaryltransferázy (GGT), poslední nás i orientačně informuje o možném větším příjmu alkoholu. Symptomatická statinová myopatie se v naprosté většině případů objeví již v tomto období. Výjimkou je vzácná, statiny indukovaná autoimunitní myopatie, o které se zmíníme později. Asymptomatické zvýšení kreatinkinázy (většinou do 5–10násobku referenčních hodnot) může mít řadu dalších příčin (svalová zátěž, hypothyreóza, vrozená vyšší hodnota) a není většinou důvodem k vysazení statinů. Pokud si pacient stěžuje na bolesti svalů, tyto jsou většinou symetrické, nejčastěji postihují lýtka a stehna, vzácněji oblast ramen a zad. V naprosté většině případů jsou již v tomto stadiu statiny vysazeny lékařem či pacientem a obtíže spontánně odezní během dvou týdnů zcela bez následků. Pokud skutečně dojde k vážnému poškození ledvin, či dokonce k úmrtí pacienta, většinou jde o nešťastnou shodu okolností včetně interakce méně zkušeného lékaře a neinformovaného pacienta. Například ve studii ASCOT‑LLA (Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‑Lipid‑Lowering Arm) byla závažná rhabdomyolýza popsána u jednoho pacienta, alkoholika (z několika tisíc léčených osob).⁶ V běžné populaci se uvádí úmrtí jednoho pacienta z pěti set tisíc až jednoho milionu léčených, což je například řádově méně než počet úmrtí způsobených kyselinou acetylsalicylovou. V uvedeném období se mohou objevit i méně specifické obtíže, jako dyspepsie, nespavost, kožní eflorescence, které pacienty výrazně neohrožují, ale také mohou vést k vysazení statinů.

Shrnutí rizikových faktorů pro nežádoucí účinky statinů, především myopatie:

• Příjem většího množství léků (viz dále)

• Renální insuficience

• Věk nad 75–80 let, spíše však hraje úlohu biologický věk

• Drobnější postava (body mass index nižší než 18–20)

• Aktivní sportování

• Těhotné ženy (možný teratogenní efekt, pravděpodobně s výjimkou pravastatinu)

• Transplantovaní pacienti (jejich rizikovost spíše souvisí s léčbou imunosupresivy)

Nežádoucí účinky statinů můžeme dále z pohledu pacienta a lékaře rozdělit na tři oblasti:

• Subjektivní obtíže (znepokojen pacient): jedná se především o bolesti svalů, nicméně může dojít i k dyspepsii, nespavosti, dalším nespecifickým obtížím.

• Změny laboratorních parametrů (znepokojen především lékař): vyšší kreatinkináza, vyšší jaterní testy, glykémie, další laboratorní abnormality – velice vzácně spojeny se statiny.

• Negativní mediální zprávy o statinech (znepokojen pacient a někdy i lékař) – i když bylo užívání statinu doposud zcela bezproblémové, může dojít k vysazení statinů („mediachondrie“).

Jak konkrétně při obtížích pacienta postupovat

1.  Vyloučit lékové interakce, nejčastěji makrolidová antibiotika, především staršího typu, a imunosupresiva. U ostatních lékových skupin se jedná spíše o literární údaje a kasuistická pozorování. Tyto léky uvádíme proto, aby se na tuto možnost myslelo při jinak nevysvětlitelných obtížích pacienta. Na konec seznamu jsme také zařadili prakticky ve všech doporučeních zmiňovanou grapefruitovou šťávu. Tato interakce je ale také vzácná a popsána pouze u jejího většího příjmu (výrazně více než 300 ml denně).

Nejčastěji popisované lékové interakce:

• makrolidová antibiotika

• imunosupresiva, především cyklosporin

• gemfibrozil

• amiodaron

• antagonisté sodíkového kanálu (diltiazem a verapamil)

• inhibitory proteáz používané k léčbě AIDS

• antimykotika

• metronidazol

• fluoxetin

• grapefruitová šťáva

2. Vyloučit (původně přehlédnutou) sekundární příčinu dyslipidémie:

• hypothyreóza (měření hormonu stimulujícího thyreoideu)

• alkohol (opakovaný dotaz na pití alkoholu včetně piva, větší objem erytrocytů, vyšší hodnoty GGT)

• renální insuficience (běžně měřené renální funkce – kreatinin)

• hepatopatie (jaterní testy – ALT, GGT)

3. Vyloučit mediachondrii – dotázat se pacienta, zda nepožaduje vysazení statinů na podkladě nějaké mediální zprávy, informace z okolí apod. Některé zprávy v médiích mohou od užívání statinů řadu pacientů skutečně odradit. Bylo prokázáno, že negativní mediální zprávy skutečně vedou k vysazování statinů s následným vzestupem fatálních koronárních příhod.⁷ Tato pozorování byla nepřímo podpořena i hlavním výsledkem pokračování již zmíněné studie ASCOTT‑LLA, ve které pacienti po odslepení začali pociťovat bolesti svalů při užívání statinů, ačkoli obtíže v předchozí fázi neudávali, protože nevěděli, že statiny užívají.⁶ Řešením je zde obecná osvěta. Zde je možné pomoci přípravou již připravených krátkých informačních materiálů, které mohou být pacientům rychle vydány přímo v ambulanci.⁸

4. Dalším krokem je snížit dávku statinu, případně „silnější“ statiny podávat obden (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin), případně předepsat „méně interaktivní a slabší“ statin (fluvastatin, pravastatin). K udržení co nejnižší hladiny LDL cholesterolu, který je hlavním cílem, je v těchto případech jistě vhodné doplnit léčbu ezetimibem. Pokud není tento postup úspěšný, je v lipidologické ambulanci často uplatněna i méně obvyklá kombinace nižší dávky statinu s fibrátem, případně fibrát a ezetimib. V tomto případě se používá téměř výhradně fenofibrát s cílem snížit co nejvíce koncentraci LDL cholesterolu. U všech těchto postupů je vhodná kontrola laboratorních hodnot již za čtyři týdny. Dalším možným řešením je doporučení některých potravinových doplňků – takzvaných nutraceutik. Mezi nejvíce zkoumané a doporučované patří stanoly a steroly, případně kombinace přírodních přípravků.⁹ Steroly a stanoly snižují hladinu cholesterolu přibližně o 10 % a jsou obsaženy v některých rostlinných tucích používaných pro každodenní spotřebu. Dalším zkoumaným doplňkem je Armolipid Plus, přípravek obsahující berberin, polikosanol, extrakt z červené fermentované rýže, koenzym‑Q, kyselinu listovou a antioxidanty. Hlavní složkou z hlediska snížení LDL cholesterolu je extrakt z červené rýže, která obsahuje látku velice blízkou statinům, a může mít tedy i podobné nežádoucí účinky; nicméně v řadě studií byl tento přípravek dobře tolerován a snižoval celkový či LDL cholesterol přibližně o 10 %.

5. Dalším krokem při statinové intoleranci je doporučit pacientovi substituci koenzymem Q a/nebo menší dávkou vitaminu D (Vigantol, 10 kapek týdně) – údaje o účinku těchto doplňků nejsou jednoznačné, ale je zde možný placebo efekt, který toleranci statinů může zlepšit. V některých doporučeních se objevila i antidepresiva, ale jde spíše o extrémní případy, kdy jsme si již jisti psychickým důvodem statinové intolerance.

6. Při ne zcela typických obtížích, které se mohou objevit i po 2–3 letech užívání a přetrvávají i po vysazení léčby, současně trvají i výrazně vyšší hodnoty kreatinkinázy (většinou více než 10násobek referenčních hodnot), je vhodné vyloučit vzácnou autoimunitní statinovou myopatii (statin‑associated autoimmune myopathy).¹⁰ V těžších případech (výrazné objektivní či subjektivní svalové postižení) je často nutná i léčba imunosupresivy počínajíce kortikoidy, a je proto nutné konzultovat revmatologické pracoviště. Patofyziologickým podkladem je zde tvorba protilátek proti hydroxy‑methyl‑glutaryl CoA reduktáze, které jsou i laboratorně detekovatelné. Uvádíme ji na konec, neboť je skutečně velice vzácná, odhaduje se na 2–3 případy na 100 000 léčených pacientů.

7. Extrémně rizikoví pacienti (opakované infarkty myokardu u diabetiků, někteří pacienti s těžkou formou ischemické choroby dolních končetin) s trvale výrazně zvýšenou koncentrací cholesterolu a jasnou statinovou intolerancí (vše výše uvedené vyzkoušeno) jsou jistě kandidáty na nová a nejúčinnější hypolipidemika – inhibitory proprotein‑konvertázy subtilisin/kexin‑9 (PCSK9). I když již byla v zásadě klinická účinnost a bezpečnost inhibitorů PCSK9 ověřena, nejsou jednoduše dostupné a je nutné, aby léčba byla zahájena na specializovaném pracovišti. Léčba těmito hypolipidemiky je i finančně náročná.

8. Přehledně jsme se pokusili základní postupy u statinové intolerance shrnout v tab. 2.

Závěr

I přes možné problémy při zahájení léčby statiny je většina pacientů schopna tolerovat jiný statin a/nebo jeho nižší dávkování, např. obden. V případě vzácnější úplné intolerance (vyzkoušeny nejméně tři druhy statinu) je vhodné u vysoce rizikových pacientů zvážit léčbu jinými hypolipidemiky a soustředit se na snížení LDL cholesterolu. Chceme však především zdůraznit, že hlavní obranou proti nedostatečné či naopak nevyhovující léčbě statiny je poučený, ale nikoli vyděšený pacient, a poučený a nikoli vyděšený či příliš suverénní ošetřující lékař.

Informace při nasazení statinů by měla vypadat přibližně takto: „Vážená paní, vážený pane, předepisujeme vám tyto léky, abychom zabránili srdečnímu infarktu (nebo jeho opakování), mozkové mrtvici apod. Tyto léky jsou velice účinné, ale velice vzácně mohou působit určité obtíže. Nejčastější jsou bolesti svalů. Pokud by tyto obtíže nastaly, není vhodné, abyste nám teprve při příští kontrole za šest týdnů sdělil(a), že tento lék neužíváte, nebo naopak, že vám dělá výrazné obtíže, ale neodvážil(a) jste se ho vysadit. Pokud vás začnou bolet svaly v pátek večer, statiny přes víkend vysaďte a zavolejte hned v pondělí.“

Poděkování:

Podpořeno MZ ČR – RVO (Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001) a projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 FN MOTOL.

LITERATURA

1. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta‑analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014;64:485–494.

2. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017, Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1707914. [Epub ahead of print]

3. Dietrich E, Davis K. A statin a day to keep the doctor away? Comparing aspirin and statins for primary prevention of cardiovascular disease. Ann Pharmacother 2014;48:1238–1241.

4. Ioannidis JP. More than a billion people taking statins? Potential implications of the new cardiovascular guidelines. J Am Med Assoc 2014;311:463–464.

5. Pella D, Gvozdjáková A, Lietava A, et al. Myopatie asociovaná se statiny: klinické doporučení Slovenskej asociácie aterosklerózy a České společnosti pro aterosklerózu. Atherorevue 2016;1(1):7–13.

6. Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, et al.; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‑Lipid‑Lowering Arm (ASCOT‑LLA): a randomised double‑blind placebo‑controlled trial and its non‑randomised non‑blind extension phase. Lancet 2017;389:2473–2481.

7. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin‑related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J 2016;37:908–916.

8. Piťha J. [How to create cooperative patient for antihypertensive and hypolipidemic therapy]. Vnitř Lék 2017;63:272–276.

9. Ward N, Sahebkar A, Banach M, et al. Recent perspectives on the role of nutraceuticals as cholesterol‑lowering agents. Curr Opin Lipidol 2017, Aug 30. doi: 10.1097/MOL.0000000000000455. [Epub ahead of print]

10. Mammen AL. Statin‑associated autoimmune myopathy. N Engl J Med 2016;374:664–669.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Doc. MUDr. Jan Piťha, CSc., Interní klinika FN Motol a Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha, e‑mail: japi@ikem.cz

Zdroj: MT