Kardiovaskulární rizika kouření, nikotinu a jeho nových forem

SOUHRN

Překvapivě i v odborné literatuře najdeme poměrně často záměnu pojmů tabák, kouření a nikotin – přitom je v tom velký rozdíl. Nikotin je látka, pro kterou se kouří, ale naprostou většinu devastujících vlivů na zdraví mají na svědomí látky vznikající při spalování tabáku. Tabák je nevinná rostlina, která sama o sobě nikomu neškodí. A kouřit lze leccos, nemusí to být jen tabák. Ještě větší zmatek panuje kolem pojmů elektronické cigarety, snus, porcovaný nebo zahřívaný tabák. Co je podstatné: pacienti i my bychom měli znát různou míru rizik těchto výrobků jak pro jejich uživatele, tak i pro jejich okolí. Tento článek se jim věnuje z kardiovaskulárního hlediska. (Kap Kardiol 2017; 9:64–68)

KLÍČOVÁ SLOVA

kouření, tabák, nikotin, vapování, elektronická cigareta, zahřívaný tabák, harm reduction

Kouření a kardiovaskulární onemocnění

Kouření, inhalace kouře ze spalovaného tabáku, v zásadě zdvojnásobuje kardiovaskulární (KV) riziko a přispívá k naprosté většině KV onemocnění. Přehled ukazuje   tab. 1. Je třeba zdůraznit, že naprostá většina těchto vlivů není způsobena nikotinem, ale především zplodinami, které vznikají při spalování tabáku. Většina následujících údajů je podle recentního přehledu.¹

Jakým mechanismem přispívá kouření ke kardiovaskulárním onemocněním?

Vlivy se většinou překrývají, ale především je to oxidační stres, poškození a dysfunkce endotelu, podpora trombózy, chronické záněty, hemodynamický stres, následky dyslipidémií, inzulinová rezistence a diabetes mellitus, snížená kapacita krve přenášet kyslík a arytmogeneze.

Které látky tabákového kouře zvyšují kardiovaskulární riziko?

Tabákový kouř obsahuje několik tisíc látek (uvádí se 4 000 až 9 000), mezi nimi desítky kancerogenních. Z KV hlediska jsou to ale hlavně oxidující látky, oxid uhelnatý (CO), těkavé organické látky, prachové částice, těžké kovy a také nikotin.

Oxidující látky   jsou hlavně volné radikály (v jednom potažení až 10¹⁷), reaktivní sloučeniny kyslíku a dusíku, které jsou podstatnou příčinou aterogeneze a trombogeneze způsobené kouřením. Oxidační poškození vede k zánětům, aktivaci trombocytů a abnormalitám krevních lipidů, k aktivaci endoteliálních buněk, jejich dysfunkci a poškození, což dále snižuje dostupnost NO a vede k vyčerpání endogenních antioxidantů.

Chronická expozice CO   může vést u silných kuřáků až k hodnotám karboxyhemoglobinu kolem 10 % a tím k funkční anémii. Nedostatečné zásobení tkání kyslíkem zhoršuje existující stavy, jako jsou angina pectoris, chronické srdeční selhání, intermitentní klaudikace či CHOPN, a zvýšením krevní viskozity při kompenzatorním zvýšení masy buněk červené řady přispívá k trombogenezi.

Toxické organické látky   tabákového kouře jsou hlavně polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU) a reaktivní aldehydy, jako akrolein, formaldehyd nebo acetaldehyd. Na zvířecích modelech akcelerují PAU aterosklerózu. Aldehydy podporují reaktivní formy kyslíku, akrolein se vyskytuje společně s intimálními aterosklerotickými makrofágy, modifikuje ApoA1, hlavní lipoprotein HDL cholesterolu, přispívá k poškození endotelu a trombogenezi aktivací trombocytů a inhibicí antitrombinu.

Aerosol prachových částic   v plynné fázi obsahuje i jemné a ultrajemné částice, které se přes plíce dostávají do krevního oběhu. To vede k zánětům a poškození cév, aktivaci trombocytů, zvýšené viskozitě krve. Chronická inhalace těchto částic (také z jiných zdrojů než kouření, např. znečištění vzduchu) vede k nelineárnímu zvyšování KV rizika v závislosti na dávce.

Potenciálně kardiotoxickými kovy   v tabákovém kouři jsou olovo, kadmium a arzen. Oxidují intracelulární proteiny, což přispívá k poškození endotelu.

Nikotin

Nikotin‑acetylcholinergní receptory

Nikotin se váže na nikotin‑acetylcholinergní receptory (nAChR) v nervovém systému mozku, autonomním nervovém systému a kosterních svalech, ale i mimo nervovou tkáň. Po navázání aktivuje vyplavení různých neurotransmiterů včetně katecholaminů. Zatímco podtyp α4β2 se dává do souvislosti se závislostí, podtyp α3β4 přítomný v autonomních gangliích a nadledvinách zprostředkovává KV odpověď.

Základním atributem nikotinových receptorů je desenzitizace, která následně vede k akutní toleranci: po určité dávce prostě není možné receptory po jistou dobu nikotinem reaktivovat. To je podstatné pro pochopení rozdílu mezi reakcemi u lidí, zvířat a in vitro.

Farmakokinetika nikotinu

Z vdechnutého kouře se nikotin vstřebá rychle a během 15–20 vteřin po potažení se dostane do mozku, což je příčinou silné vazby na psychologickou stránku kouření. Každé potažení dodá 100–150 mikrogramů nikotinu (výrazně se ovšem individuálně liší především podle způsobu kouření), z jedné cigarety kuřák vstřebá typicky 1–2 mg nikotinu s rychlým vzestupem v arteriální krvi. Během dne, kdy se kouří, stoupá nikotinémie po dobu 6–8 hodin, pak dosahuje plateau po dobu kouření ve zbytku dne, v noci nebo během spánku opět klesá. Typické koncentrace nikotinu v krvi jsou 10–40 ng/ml, v mozku a srdci až 2–3krát vyšší.

Jak číst výsledky studií in vitro a na zvířatech ve vztahu k vlivu na člověka?

Kontroverzní výsledky některých studií jsou vysvětlitelné různými účinky nikotinu in vitro, u zvířat a u lidí. Nikotin se váže na receptory aktivované obvykle endogenním acetylcholinem a cholinergní nervový systém vyvolává řadu dalších reakcí, které mimo lidské tělo v podmínkách in vitro nenastanou. Řada z těchto humánních reakcí souvisí také s dávkou nikotinu: malé dávky aktivují odpovědi, velké je naopak tlumí. Podstatný je i vliv desenzitizace a akutní tolerance. Nikotin z cigaret je obecně přijímán v přerušovaných dávkách v arteriální krvi, následován poklesem, kdy koncentrace v mozku a tkáních klesá. Liší se i farmakokinetika nikotinu u různých živočišných druhů. Výsledky studií in vitro nebo na zvířatech nelze proto automaticky vztáhnout na lidi.

Kardiovaskulární vlivy nikotinu

Systémové hemodynamické vlivy nikotinu jsou většinou podmíněny aktivací sympatiku, vyplavuje se adrenalin a noradrenalin pravděpodobně jako výsledek aktivace nAChR jak v periferním nervovém systému, tak v CNS. Koncentrace adrenalinu v krvi se po vykouření cigarety zvyšuje o 150 % a více s následným zvýšením tepové frekvence (TF) o 10–15 pulsů/min akutně a 7 pulsů/min v průměru během dne, kontraktility myokardu a krevního tlaku krve (TK) o 5–10 mm Hg   (obr. 1). Tepová frekvence i TK se zvyšují bez rozdílu administrace nikotinu (zda kouřením či intranazální nebo orální formou). V reakci na vyšší TF se zvyšuje srdeční výdej i kontraktilita a v důsledku systémové venokonstrikce i srdeční plnění. Nikotin způsobuje vazokonstrikci včetně cév v kůži a koronárního řečiště, ale naopak dilatuje cévy kosterního svalstva. V kůži vede vazokonstrikce ke snížení teploty špiček prstů a přispívá k pomalejšímu hojení ran, makulární degeneraci, progresivním nefropatiím a dysfunkci placenty v těhotenství.

Koronární řečiště:   Nikotin snižuje průtok koronárními cévami vlivem na α₁‑adrenergní receptory vaskulárního hladkého svalstva (konstrikce koronárních cév), ale také zvyšuje průtok koronárními cévami v důsledku zvýšení srdečního výdeje, což vede k dilataci tepny navozené průtokem (flow‑mediated dilatation, FMD) a přímo stimuluje β₂‑receptory v koronárních arteriích k vazodilataci.

U zdravých lidí zvýší vykouření cigarety koronární průtok až o 40 %, ale u kuřáků s KV onemocněním klesá srdeční rezerva a stoupá koronární vaskulární rezistence v závislosti na závažnosti jejich KV onemocnění. U pacientů se stabilní anginou pectoris napodobuje kouření ischémii navozenou fyzickou aktivitou, může vyvolat koronární spasmus a vazospastickou anginu pectoris. Tyto vlivy však byly popsány jen po kouření cigaret a není jasné, jaký podíl na nich má samotný nikotin a jaký podíl složky kouře ovlivňující endoteliální funkci.

Nikotin a remodelace myokardu:   Kouření cigaret i bezdýmný tabák jsou spojeny s vyšším rizikem srdečního selhání v důsledku remodelace srdeční tkáně včetně hypertrofie a fibrózy, k nimž vede β‑adrenergní stimulace. Také nikotin může cestou trvalé sympatické aktivace přispívat k remodelaci myokardu.

Nikotin a arytmie:   Zvýšené riziko náhlé srdeční smrti u kuřáků je důsledkem kombinace ischémie a arytmogenního vlivu nikotinu. Katecholaminy vyplavené vlivem nikotinu mohou způsobit komorovou tachykardii a fibrilaci. Kouření je spojeno se zvýšeným rizikem fibrilace síní, pravděpodobně kombinací atriální fibrózy a remodelace a systémového vyplavování katecholaminů, k čemuž může přispívat i nikotin. To může souviset i s vyšším rizikem nesprávně aplikovaného výboje u kuřáků s implantovanými srdečními defibrilátory oproti nekuřákům.

Nikotin a trombogeneze:   Ačkoli ve studiích se zvířaty vyplavování adrenalinu akutně aktivuje trombocyty, dlouhodobé studie ukazují naopak na pokles jejich aktivity. Studie u lidí naznačují spíše pokles aktivity trombocytů vlivem nikotinu a humánní studie s náhradní terapií nikotinem (NTN) a bezdýmným tabákem zvýšenou aktivitu trombocytů neprokazují.

Nikotin a endoteliální dysfunkce:   Endoteliální buňky syntetizují a uvolňují vazodilatační NO, potlačují zánět a zabraňují aktivaci trombocytů. Endoteliální dysfunkce je opakovaně prokázána jak u aktivních, tak i u pasivních kuřáků. Hlavním důvodem endoteliální dysfunkce jsou oxidační stres a chronické záněty, mechanismus zahrnuje inaktivaci a sníženou dostupnost NO. Nikotin aplikovaný lokálně a ve formě spreje může také zhoršit endoteliální funkci, ale není jasné, do jaké míry je to významné ve srovnání s prozánětlivými a oxidačními vlivy látek v tabákovém kouři.

Nikotin a zánět:   Markery zánětu, typicky přítomné u kuřáků, jako zvýšený počet leukocytů, elevace C‑reaktivního proteinu a fibrinogenu, jsou významnými prediktory KV příhody. Nikotin může ovlivňovat imunitní systém nepřímo stimulací sympatiku (prozánětlivý vliv), nebo přímo vazbou na nAChR. Cholinergní imunitní systém je zprostředkován non‑neuronálními nAChR, především homomerními receptory α₇, a jeho stimulace má protizánětlivý účinek. Studie s NTN prokázaly významné zlepšení prozánětlivých markerů po zanechání kouření, což poukazuje na to, že nikotin není hlavním agens tabákového kouře způsobujícím chronický zánět.

Nikotin a angiogeneze:   Ve zvířecích modelech akutní expozice nikotinu vazbou na α₇ nAChR zvýšila angiogenezi, proliferaci endoteliálních buněk a jejich přežívání a zvýšila angiogenní reakci na zánět, ischémii a aterosklerózu. Chronická expozice nikotinu ale ukázala naopak snížení angiogeneze down‑regulací vaskulárních nAChR. Klinický význam nikotinu je tedy v této oblasti nejasný.

Nikotin a dyslipidémie:   Kuřáci oproti nekuřákům mají typicky sníženou koncentraci HDL cholesterolu (o 10–15 %) a zvýšenou koncentraci LDL cholesterolu. Vzhledem k tomu, že nikotin způsobuje lipolýzu cestou vlivu katecholaminů, zvyšuje se koncentrace volných mastných kyselin v plazmě, což může vést ke zvýšené syntéze LDL cholesterolu a snížení HDL cholesterolu. HDL cholesterol stoupá do dvou týdnů po zanechání kouření, což by naznačovalo, že může jít o farmakologický účinek, mimo jiné způsobený nikotinem. Studie s NTN však žádný vliv na krevní lipidy neprokázaly a po abstinenci od kouření při užívání NTN došlo vždy k redukci dyslipidémie s významným zlepšením poměru HDL/LDL.

Nikotin a hypertenze:   Kouření akutně zvyšuje krevní tlak, ale při chronické expozici tento vliv mizí. Při celodenním monitorování TK má stejná osoba vyšší průměrný TK, pokud kouří, než když jiný den nekouří. U kuřáků nad 55 let je prokázána asociace kouření s hypertenzní nemocí srdce i ledvin. U kuřáků je také častější progrese chronické hypertenze k maligní formě, na níž se může podílet jak nikotin vazokonstrikcí, tak především další vazotoxické složky tabákového kouře. U uživatelů bezdýmného tabáku není spojení s hypertenzí prokázáno.

Nikotin a inzulinová rezistence:   Kuřáci mají oproti nekuřákům zvýšenou inzulinovou rezistenci a kouření je významným rizikovým faktorem diabetu 2. typu. Nikotin může inzulinovou rezistenci ovlivňovat zvýšenou hladinou inzulin‑antagonistických hormonů (katecholaminy, kortisol, růstový hormon) a také přímo aktivací AMP‑aktivované proteinkinázy v tukové tkáni přes α₇ nAChR.

Studie s dlouhodobým užíváním nikotinových žvýkaček prokázaly souvislost s inzulinovou rezistencí v závislosti na dávce, za tento vliv kouření by mohl být tedy zodpovědný nikotin.

Náhradní terapie nikotinem a kardiovaskulární toxicita

Posoudit podíl nikotinu na KV toxicitě kouření je prakticky nemožné – není možné jej oddělit. Ale máme k dispozici studie s různými formami NTN. Žádná neprokázala významně zvýšené KV riziko.

Bezdýmný tabák (porcovaný tabák, snus) a KV riziko

I když je toto riziko významně menší než u kouření, není nulové. Mezi výrobky bezdýmného tabáku jsou navíc velké rozdíly – švédský snus, který tam užívá kolem 25 % mužů, nevykazuje žádné nebo má jen mírně zvýšené KV riziko (mírně vyšší zejména u pacientů s KV onemocněním), zatímco porcovaný tabák (moist snuff) v jiných zemích lehce vyšší KV riziko vykazuje, i když je i z KV hlediska stále mnohem méně rizikový než kouření.

Elektronické cigarety, vapování

Jako elektronické cigarety (EC) jsou označovány výrobky, v nichž vznikají výpary zahříváním tekutiny, většinou na základě glycerinu, propylenglykolu a nikotinu (ale i bez nikotinu!). Na trhu jsou stovky značek s tisíci příchutěmi. Jelikož v nich nic nehoří, nevznikají zplodiny spalování a prostou úvahou jistě můžeme souhlasit s výsledky přehledu z Velké Británie, že jejich zdravotní riziko je nejméně o 95 % nižší než riziko kouření. Nelze říci, že jsou neškodné či „zdravé“, ale méně rizikové jistě. Patří do oblasti „harm reduction“ při užívání nikotinu. Nejsou doporučeným lékem závislosti na tabáku, ale pokud pacient nedokázal přestat kouřit po intenzivní léčbě a s léky první linie (vareniclin, NTN, bupropion), jsou jistě méně rizikovou variantou kouření. To je časté zejména u kuřáků s psychiatrickou komorbiditou.

Zatímco pasivní kouření má významný dopad na zdraví, zejména pokud jde o KV riziko (již po několika minutách v zakouřeném prostředí lze prokázat cévní změny), EC pro okolí vapéra prakticky žádné riziko nepředstavují.

Nový zákon na ochranu před škodlivými účinky návykových látek č. 65/2017 Sb. zakazuje kouření i používání EC v naprosté většině vnitřních veřejných prostor, v restauracích však je EC povolena.

Farmakokinetika nikotinu z EC: první výrobky, podobné cigaretám (ciga‑like), uvolňovaly nikotin velmi pomalu a v malém množství, výrobky z poslední doby („třetí generace“), většinou ve formě kontejnerů, ale umožňují rychlé a významné vstřebání, podobné dávce po potažení z cigarety. Tento rozdíl je třeba vzít v úvahu při posuzování jejich účinku. Další rozdíl oproti kouření je, že z jedné cigarety se během 8–10 minut potáhne cca 8–10krát, což je následováno arteriálním peakem nikotinu a přestávkou do další cigarety, zatímco z EC je možné vapovat prakticky kontinuálně během celého dne, což vede k nižším, ale kontinuálnějším hladinám nikotinu bez peaků. To naznačuje menší KV dopad nikotinu (nehledě na absenci kardiotoxických látek tabákového kouře). Některé studie prokázaly zvýšení TF při vapování. Zatímco kouření způsobuje zpomalení relaxace myokardu, u sledovaných EC tento akutní vliv nebyl nalezen.^2,3

Zahřívaný tabák, heets, heat‑not‑burn

Na náš trh přišel tento druh výrobků během roku 2017, jsou to tabákem naplněné tyčinky podobné cigaretám, které se vloží do krabičky, kde se během cca 20 vteřin zahřejí na teplotu do 350 °C, a pak je možné z nich po dobu do šesti minut potahovat, ale maximálně 14krát (v případě IQOS, další značky jsou např. IGLO nebo PLOOM). Kuřák dostává dávku nikotinu jen o málo nižší než z klasické cigarety. Sledované toxické látky – formaldehyd, akrolein, N‑nitrosonornikotin (NNN), 4‑(methylnitrosoamino)‑1‑(3‑piridyl) ‑1‑butanon (NNK) – byly významně nižší než z kouření cigarety, u acetaldehydu byla dávka méně než poloviční v porovnání s klasickou cigaretou.⁴ Nevzniká viditelný kouř, ale zápach podobný kouření – je tedy třeba hodnotit možné emise.

Závěr

Čistý nikotin není bez rizika, ale toto riziko je velmi nízké (NTN). Na stupnici rizika následují po náhradní terapii nikotinem elektronické cigarety, dále zahřívaný tabák, případně tabák bezdýmný. Nemáme dlouhodobé studie jejich vlivu na zdraví, ale vzhledem k tomu, že v nich nedochází ke spalování, je jejich riziko nepochybně významně nižší než u výrobků, které hoří. Naopak devastující vliv kouření na zdraví je jasně prokázán, a tedy při obavách o zdraví bychom měli mít na mysli především široce dostupné cigarety. Z hlediska vlivu na kardiovaskulární systém stačí ke změnám již malá dávka tabákového kouře včetně pasivního kouření.

Léčba závislosti na tabáku zahrnuje intervenci ke změně chování a farmakoterapii, léky první linie jsou NTN, bupropion a vareniclin – zejména vareniclin můžeme doporučit kuřákům s KV rizikem, neboť jeho KV bezpečnost je prokázána.

Úspěšnost léčby závislosti na tabáku však není vysoká, i když naprostá většina kuřáků by raději nekouřila. Proto ve shodě se stanoviskem Americké kardiologické společnosti (American Heart Association) můžeme kuřákům, kteří nechtějí nebo nedokázali přestat kouřit s intenzivní léčbou závislosti na tabáku, doporučit elektronické cigarety, případně zahřívaný tabák jako méně rizikovou alternativu užívání nikotinu než kouření.

Podpořeno projektem PROGRES Q25/LF1.

LITERATURA

1. Benowitz NL, Burbank AD. Cardiovascular toxicity of nicotine: implications for electronic cigarette use. Trends Cardiovasc Med 2016;26:515–523.

2. Joel DL, Denlinger RL, Dermody SS, et al. Very low nicotine content cigarettes and potential consequences on cardiovascular disease. Curr Cardiovasc Risk Rep 2012;6:534–541.

3. Farsalinos KE, Tsiapras D, Kyrzopoulos S, et al. Acute effects of using an electronic nicotine‑delivery device (electronic cigarette) on myocardial function: comparison with the effects of regular cigarettes. BMC Cardiovasc Disord 2014;14:78. doi: 10.1186/1471‑2261‑14‑78.

4. Farsalinos KE, Yannovits N, Sarri T, et al. Nicotine delivery to the aerosol of a heat‑not‑burn tobacco product: comparison with a tobacco cigarette and e‑cigarettes. Nicotine Tob Res 2017. doi: 10.1093/ntr/ntx138. [Epub ahead of print]

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Eva Králíková, CSc., Centrum pro závislé na tabáku, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Karlovo nám. 32, Praha 2, e-mail: eva.kralikova@lf1.cuni.cz

Zdroj: MT