Kombinovaná terapie v léčbě idiopatických střevních zánětů u dětí
Úvod
Léčiva používaná v kombinovaném režimu u dětí
Kombinovanou terapií se rozumí současné použití biologické léčby (BL) a imunosupresiva/ imunomodulačního léčiva (IS). V pediatrii jsou v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD) nejčastěji používanými BL anti‑TNF přípravky adalimumab (ADA), infliximab (IFX), nejčastěji používaným IS je azathioprin (AZA), případně jeho derivát 6‑merkaptopurin (6‑MP), méně pak metotrexát (MTX). Pro léčbu Crohnovy nemoci (CN) je schválen ADA i IFX, u ulcerózní kolitidy (UC) je pro dětský věk schválen jen IFX. ADA je podáván u UC v režimu off‑label. Z dalších BL jsou v režimu off‑label používány i vedolizumab (VEDO) nebo ustekinumab (USTE).
Cíle léčby u dětských pacientů s IBD
Stejně jako v medicíně dospělých se v poslední době trend terapie u dětí obrací směrem k dosažení hluboké remise (deep remission) a transmurálního hojení. Optimalizace terapie je prostředkem zacílené léčby (treat to target), která může mít různé úrovně odpovídající příslušné definici remise. Od původních snah o dosažení ústupu symptomů, obnovení/ zachování lineárního růstu a pubertálního vývoje (klinická remise) a normalizaci laboratorních parametrů (laboratorní remise) se posouváme stále více ke slizničnímu (endoskopická či histologická remise) a transmurálnímu hojení (kompletní hluboká remise potvrzená optimálně na zobrazovacích metodách – MR, sonografie) s nadějí na případné ovlivnění přirozeného průběhu choroby a prevenci komplikací. Nejúčinnějšími prostředky, jak dosáhnout dlouhodobého udržení hluboké remise, je v současné době použití BL, případně v kombinaci s IS. Použití BL je však spojeno s určitou mírou primární neodpovídavosti pacienta na terapii, případně se sekundární ztrátou odpovědi. Za tyto jevy je zodpovědná řada faktorů včetně tvorby protilátek proti léčivu a zvýšené clearance léčiva z organismu, případně jeho spotřebování v místě zánětu. Jedním z faktorů, které ovlivňují clearance léčiva, je současné použití IS v kombinovaném režimu s BL. Mechanismů, kterými IS přispívá k lepší efektivitě BL, je pravděpodobně celá řada (1,2).
Data o kombinované léčbě u dospělých pacientů
Kombinovaná léčba u pacientů s předchozím selháním IS a bez něj
Již před mnoha lety byla publikována přelomová randomizovaná studie u dospělých pacientů s CN (SONIC), která jednoznačně prokázala, že kombinovaná terapie IFX + AZA je efektivnější než monoterapie (IFX nebo AZA), a to jak ve smyslu klinické, tak i endoskopické remise (3). Obdobná studie (SUCCESS) byla poté publikována i u dospělých pacientů s UC (4). Obě tyto studie byly však prováděny u pacientů, kteří nebyli před vstupem do studie léčeni IS. V klinické praxi však ve většině případů zahajujeme BL v situaci, kdy IS léčba selhala. Na otázku, jak efektivní je kombinovaná léčba u těchto pacientů, nám může dát odpověď subanalýza dříve provedených studií ACCENT I a II (IFX) a CHARM (ADA). I přesto, že posouzení efektu kombinované léčby nebylo primárním cílem těchto studií, lze na základě výsledků potvrdit, že u pacientů, kteří zahájili BL po selhání IS, nebyla kombinovaná terapie efektivnější (5,6). Na základě metaanalýzy publikované v roce 2015 lze dokonce předpokládat, že efekt kombinované terapie nemusí být pro všechny typy BL stejný (7). V uvedené metaanalýze hrála kombinovaná léčba větší roli při použití s IFX než při použití s ADA. Systematické review s metaanalýzou prokázalo, že konkomitantní IS (4 studie) neovlivnila efekt léčby ani koncentrace ADA, ale prodloužila čas do intenzifikace terapie ADA (17 týdnů vs. 12 týdnů; p = 0,008). Koncentrace ADA nad 4,85–5,9 μg/ml byly asociovány s klinickou odpovědí, ale mnohem více u dospělých pacientů než u dětských. Protilátky proti ADA byly asociovány se ztrátou klinické odpovědi (8).
Studie DIAMOND
Na efektivitu kombinované terapie u ADA byla zaměřena nedávno publikovaná randomizovaná studie DIAMOND, která potvrdila výše uvedené závěry a prokázala, že kombinovaná léčba AZA + ADA nevede k vyšší míře klinické remise jak v týdnu 26, tak v týdnu 52. Mírně lepší endoskopická odpověď v rameni s AZA byla patrná v týdnu 26, ale nikoliv v týdnu 52 (9). Přestože vliv AZA na klinickou a endoskopickou remisi nebyl patrný, byly u pacientů v rameni s AZA popsány vyšší koncentrace ADA a nižší tvorba protilátek proti ADA. I přesto, že rozdíly nebyly statisticky významné, lze pozorovat vliv AZA na farmakokinetiku ADA, která se však v tomto případě nepromítá do klinické efektivity. Ve skupině s AZA bylo také popsáno větší množství nežádoucích účinků, proto autoři studie na závěr uvádějí, že použití AZA v kombinaci s ADA svým klinickým přínosem pravděpodobně nevyváží případná rizika (9).
Kombinovaná léčba u dětských pacientů
U dětí nemáme k dispozici žádná prospektivní data zaměřená primárně na posouzení kombinované léčby. Určitou představu lze získat subanalýzou randomizovaných studií zaměřených na BL. Zatímco u studie REACH (IFX) nebylo vysazení IS v průběhu sledování povoleno, u studie IMAgINE (ADA)bylo možno IS vysadit v týdnu 26 (10,11). Subanalýza dat prokázala mírně nižší clearance ADA z organismu při použití IS a trend k vyšší míře klinické remise i odpovědi jak v týdnu 26, tak 52 u pacientů s vyššími koncentracemi ADA (12).
V rozsáhlé analýze 502 pacientů s CN z Pediatric IBD Collaborative Research Group Registry byla patrná vyšší míra pravděpodobnosti, že pacient zůstane na léčbě IFX, pokud je zároveň podáván AZA po dobu alespoň šesti měsíců. U chlapců byl prokázán ještě vyšší účinek při použití MTX ve srovnání s AZA (13).
V retrospektivní analýze britského souboru 72 dětí s IBD (70 CN, 1 UC, 1 IBDU) léčených ADA byla větší míra remise asociována se současným podáváním IS (27 AZA, 19 MTX) [34⁄46 (74 %) vs. 9⁄24 (37 %), p = 0,003)]. Pacienti na kombinované terapii však měli vyšší výskyt nežádoucích účinků (14).
Metotrexát v kombinované terapii
Většina dat o kombinované terapii je získána od pacientů léčených AZA. Použití MTX je v oblasti IBD obecně méně rozšířeno. Prospektivní randomizovaná studie zaměřená na efekt MTX (COMMIT) neprokázala vyšší efektivitu kombinace MTX + IFX. Farmakodynamicky byl však efekt patrný – statisticky významně nižší tvorba protilátek proti IFX a nevýznamně vyšší koncentrace IFX ve srovnání s monoterapií (15).
V retrospektivní studii u 73 pacientů s IBD léčených anti‑TNF byla vyšší dávka MTX (15–25 mg týdně) spojena s vyšší mírou udržení remise ve srovnání s dávkou nižší (pod 12,5 mg týdně) (16).
Na malém retrospektivním souboru 14 pacientů s IBD se sekundární ztrátou odpovědi na anti‑TNF (13 ADA, 1 IFX) bylo přidáním MTX (17,5 mg/m2/týden) dosaženo opětovného získání odpovědi a následné klinické remise u 50 procent pacientů (17). Podobný efekt popisuje recentní studie u AZA i MTX ve vztahu ke koncentracím ADA, protilátkám proti ADA a obnovení klinické odpovědi u 48 procent pacientů s IBD (18).
Role terapeutického monitorování koncentrace léčiv (TDM)
Studie zabývající se efektivitou AZA v monoterapii uvádějí jako efektivní koncentraci účinného metabolitu 6‑thioguaninu (6‑TGN) 230–260 pmol/8 × 108 ERY (19). Pro kombinovanou léčbu AZA + IFX se však zdají dostatečné již koncentrace od 125 pmol/8 × 108 ERY, které vedou k dosažení pravděpodobně dostatečných koncentrací IFX (20).
Česká retrospektivní práce u dospělých pacientů (n = 84) prokázala, že koncentrace IFX nad 3 μg/ml jsou asociovány s významně vyšší mírou klinické odpovědi (21). Optimální koncentrace BL se však pravděpodobně liší v závislosti na základním onemocnění (CN vs. UC), jeho fenotypu (např. perianální fistulující forma apod.) a typu použitého BL (ADA vs. IFX) (22). Většina prací na toto téma je bohužel retrospektivních, navíc ke stanovení koncentrací se používají různé laboratorní metody, a proto je srovnání mezi studiemi i určení optimálních koncentrací obtížné.
Proaktivní vs. reaktivní monitoring
Velkou otázkou také zůstává, zda má smysl v klinické praxi provádět proaktivní monitoring BL, tzn. snaha pravidelně monitorovat koncentrace BL a změnou dávkování cílit do předem určeného terapeutického rozmezí, nebo zda postačí úprava dávek BL pouze dle klinického stavu pacienta. Zatímco retrospektivní práce poukazovaly na výhody proaktivního přístupu, recentní prospektivní studie TAXIT a TAILORIX jsou vůči proaktivnímu TDM skeptické (22,23,24). V naší práci jsme u dětských pacientů s CN prokázali jak vztah mezi protilátkami a koncentracemi IFX, tak vztah mezi koncentrací IFX a laboratorní remisí (25).
Rizika kombinované terapie
Kombinovaná terapie s sebou nese rizika jak infekcí (herpetické viry apod.), tak i nádorových onemocnění (lymfomy), navíc je třeba připočítat i rizika monoterapie IS (leukopenie, hepatopatie, pankreatitida, nemelanomové nádory kůže apod.). Tato rizika se obecně týkají jak dospělých, tak i dětských pacientů (26), riziko lymfomů však významně stoupá s věkem (27). Retrospektivní analýza velkého souboru pacientů poukazuje na významně vyšší rizika oportunních infekcí při použití kombinované léčby s ADA nebo IFX (28). Naše pracoviště publikovalo práci, podle níž je použití AZA u dětských pacientů asociováno s vyšší mírou séroprevalence EBV (29).
Závěr
Závěrem lze říci, že použití kombinované léčby u pacientů s IBD je stále otevřenou otázkou. Přestože většina center v současné době pravděpodobně sáhne při nasazení BL po kombinované léčbě bez ohledu na to, zda pacient anamnesticky selhal na monoterapii IS, publikovaná data nás nabádají k hlubšímu zamyšlení nad tímto postupem, zejména s přihlédnutím k typu BL (ADA vs. IFX) a případným rizikům kombinované léčby. O efektivitě kombinované terapie u jiných typů BL, než je anti‑TNF, máme navíc mnohem méně dat, a u těchto léčiv je tedy racionálnost tohoto postupu ještě méně jasná. V současné době není chybou kombinovanou terapii používat, ale v případě jejího nasazení bychom si měli klást otázku, na jak dlouhou dobu ji u pacienta ponechat. Úplná klinická a laboratorní remise (a optimálně i slizniční či transmurální hojení) může identifikovat pacienty, u kterých lze o vysazení kombinované léčby uvažovat (30).
Literatura
1. Papamichael K, Cheifetz AS. Am J Gastroenterol. 2017 May;112(5):673–676.
2. Chang S, Hanauer S. Exp Rev Clin Pharmacol. 2017;10(6):595–607.
3. Colombel JF et al. N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1383–1395.
4. Panaccione R et al. Gastroenterology. 2014 Feb;146(2):392–400.e3.
5. Hanauer SB et al. Lancet. 2002 May 4;359(9317):1541–1549.
6. Colombel JF et al. Gastroenterology. 2007 Jan;132(1):52–65.
7. Jones JL et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Dec;13(13):2233–2240.
8. Paul S et al. Inflamm Bowel Dis. 2014 Jul;20(7):1288–1295.
9. Matsumoto T et al. J Crohns Colitis. 2016 Nov;10(11):1259–1266.
10. Hyams J et al. Gastroenterology. 2007;132:863–873.
11. Hyams J et al. Gastroenterology. 2012;143(2):365–374.
12. Sharma S et al. Inflamm Bowel Dis. 2015 Apr;21(4):783–792.
13. Grossi V et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Oct;13(10):1748–1756.
14. Russell RK et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Apr;33(8):946–953.
15. Feagan BG et al. Gastroenterology. 2014 Mar;146(3):681–688.e1.
16. Colman RJ, Rubin DT. J Crohns Colitis. 2015 Apr;9(4):312–317.
17. Absah I et al. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1488–1492.
18. Ungar B et al. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Jan;45(2):276–282.
19. Moreau AC et al. Inflamm Bowel Dis. 2014 Mar;20(3):464–471.
20. Yarur AJ et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Jun;13(6):1118–1124.e3.
21. Bortlik M et al. J Crohns Colitis. 2013 Oct;7(9):736–743.
22. Papamichael K, Cheifetz AS. Am J Gastroenterol. 2017 May;112(5):673–676.
23. Vande Casteele N et al. Gastroenterology. 2015 Jun;148(7):1320–1329.e3.
24. D’Haens G et al. ECCO 2016; abstract: OP029.
25. Ohem J et al. Dig Dis. 2017 Aug;36(1):40–48.
26. de Ridder L et al. Inflamm Bowel Dis. 2014 Feb;20(2):291–300.
27. Scott FI et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Feb;13(2):302–309.
28. Osterman MT et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Jul;13(7):1293–1301.
29. Hradsky O et al. Dig Dis Sci. 2015 Nov;60(11):3399–3407.
30. Oussalah A et al. Am J Gastroenterol. 2010 May;105(5):1142–1149.
Zdroj: MT