Nové cílené syntetické chorobu modifikující léky se hlásí o slovo

Součástí Zimních revmatologických dnů 2018, které se konaly začátkem ledna v Plzni, se stalo i odborné sympozium společnosti Pfizer. Věnovalo se přínosům tofacitinibu, nového cíleného syntetického chorobu modifikujícího léku ze skupiny inhibitorů Janusových kináz, v léčbě revmatoidní artritidy. Posluchači se dozvěděli o jeho vlastnostech, výsledcích klinického testování a zkušenostech s jeho používáním v zemích, kde je již tofacitinib k dispozici. Poslední přednáška pak připomněla nutnost doplnit cíle a výsledky léčby revmatoidní artritidy i o pohled pacienta.

Pokroky v léčbě revmatoidní artritidy inhibicí Janusových kináz

První přednášku na téma nových poznatků v léčbě revmatoidní artritidy (RA) připravil prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Revmatologického ústavu v Praze. V úvodu zmínil poměrně dlouhou historii léčby RA. Nemoci si již v 16. století všiml Guillaume de Baillou a v roce 1591 ji nazval revmatismem. Téměř sto let na něj měli lékaři k dispozici jediný lék, a to chinin. Pojem revmatoidní artritida je pak znám od roku 1859. Každá účinná látka rozšiřující terapeutické armamentárium revmatologů znamenala v léčbě určitý milník, ať už se jednalo o kyselinu salicylovou získávanou z vrbové kůry, průmyslově vyráběnou kyselinu acetylsalicylovou, zlato, steroidy, metotrexát (MTX) či jejich kombinace. Přibývalo nejen nových léků, ale i strategických terapeutických postupů, jejichž základem je včasná terapie a použití protizánětlivých léků s cílem dosažení minimální aktivity nemoci nebo remise. Zatímco konvenční syntetické chorobu modifikující léky csDMARDs (DMARDs – Disease Modifyng Antirheumatic Drugs) snižují aktivitu imunitního systému nespecificky, biologická nebo cílená syntetická léčba zasahuje konkrétní patogenetické cíle v imunitním systému. Biologické chorobu modifikující léky (bDMARDs) jsou připravovány moderními biotechnologickými postupy. Podobnou účinnost mají cílené syntetické chorobu modifikující léky (tsDMARDs), k nimž se v poslední době řadí inhibitory Janusových kináz (JAK). Terapeutická intervence tak probíhá buď na úrovni extracelulární, kdy jsou prostřednictvím monoklonálních protilátek inhibovány cytokiny (TNFα), cytokinové receptory (IL‑1R, IL‑6R), případně receptory buněčného povrchu (CD20, kostimulační molekuly), nebo na úrovni intracelulární. Signální intracelulární dráhy jsou tvořeny proteinkinázami, například tyrosinkinázami, k nimž patří i Janusovy kinázy (JAK). Cílená léčba zaznamenala v posledních dvou dekádách dramatický rozvoj, protože významně zlepšuje prognózu a kvalitu života nemocných.

Působení Janusových kináz

JAK jsou nitrobuněčné enzymy zprostředkovávající přenos signálu několika cytokinů. Podílejí se na vrozené i získané imunitě. Zatím byly popsány čtyři nereceptorové Janusovy kinázy (JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkináza 2 – TYK2), které tvoří heterodimery či homodimery (pouze JAK2). Po obsazení cytokinových receptorů příslušnými ligandy se JAK aktivuje a naváže na cytoplazmatický konec receptorového komplexu. K tomuto komplexu se následně naváže protein STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) a dojde k jeho fosforylaci. Tím je protein STAT aktivován, uvolňuje se z komplexu s JAK a v cytoplazmě vytvoří dimer, který se přesouvá do jádra. Tam se navazuje na promotorovou oblast a spouští transkripci genů regulujících imunitní odpověď. Signalizaci JAK‑STAT využívá mnoho cytokinů a růstových faktorů. Různé dimery JAK se mohou vázat na odlišné receptory pod vlivem různého, i když často podobného spektra cytokinů, například interleukinů využívajících společný gama řetězec, ale také TNFα, IL‑6 a IL‑21, nebo interferonu alfa či gama. Tím dochází k ovlivnění různých mechanismů diferenciace a proliferace T lymfocytů, antivirové odpovědi, tvorby erytrocytů i trombocytů. Inhibice JAK v těchto oblastech se pak může projevit nežádoucími účinky (neutropenie, lymfopenie, zvýšený výskyt Herpes zoster).

Tofacitinib – reverzibilní kompetitivní inhibitor JAK

Tofacitinib je cílený syntetický lék s malou molekulou, který reverzibilně tlumí JAK, preferenčně JAK1/3. Mechanismus jeho působení spočívá ve vazbě na vazebné místo ATP katalytické domény JAK, čímž zabrání fosforylaci a aktivaci STAT. STAT tak nemůže dimerizovat a spustit genovou transkripci. Po podání do organismu působí tofacitinib velmi rychle, maximální koncentrace (Tmax) je dosaženo po 30 minutách až jedné hodině. Biologický poločas eliminace (t1/2) se pohybuje přibližně kolem tří hodin. Lék je metabolizován ze 70 procent v játrech a ze 30 procent ledvinami. Metabolismus primárně zprostředkovává cytochrom CYP3A4/5, částečně pomocí CYP2C19, takže je nutné zvažovat případné interakce s jinými léky. Tofacitinib ale neinteraguje s MTX, proto s ním může být bez problémů podáván v kombinaci.

Přehled klinických studií fáze III s tofacitinibem

Účinnost a bezpečnosti tofacitinibu byla ověřena v programu III. fáze klinického zkoušení (ORAL), který zahrnoval dávky 5 mg a 10 mg 2× denně. Celkem bylo provedeno šest multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem či aktivním komparátorem kontrolovaných studií u různých skupin pacientů. Klinická studie ORAL Start porovnávala účinnost tofacitinibu v monoterapii proti MTX u pacientů, kteří dosud nebyli MTX léčeni. Studie nebyla podmínkou pro registraci léku. Ve studii byly splněny oba primární cíle: po půl roce podávání tofacitinibu bylo v porovnání s MTX dosaženo statisticky významného rozdílu ve zpomalení RTG progrese a ACR70 (tofacitinib 5 mg 25,5 procenta pacientů, MTX 12,0 procenta pacientů, p < 0,001). Byly splněny také sekundární cíle (ACR20 a ACR50).

Další dvě klinické studie sledovaly účinnost tofacitinibu u pacientů, u nichž selhala léčba nejméně jedním csDMARD nebo bDMARD. Ve studii ORAL Solo byl tofacitinib podáván v monoterapii, ve studii ORAL Sync s podobným designem byl ke csDMARDs přidán tofacitinib. Jiné dvě práce hodnotily účinnost tofacitinibu u pacientů, u nichž nebyl dostatečně účinný MTX, který byl po celou dobu studie ponechán v nezměněné dávce. Ve studii ORAL Scan byla testována kombinace MTX a tofacitinibu proti MTX a placebu. Ve studii ORAL Standard byla testována kombinace MTX s tofacitinibem proti kombinaci MTX s adalimumabem. Studie ORAL Step posuzovala kombinaci tofacitinibu s MTX při selhání léčby alespoň jedním inhibitorem TNF (TNFi). Do studií ORAL byli zařazeni pacienti s aktivní formou nemoci a řadou negativních prognostických faktorů. Při shrnutí výsledků napříč všemi studiemi byla zjištěna konzistentní odpověď ACR a zlepšení proti kontrolní skupině. Souhrn výsledků rovněž potvrdil setrvalý účinek tofacitinibu a poměrně vysoké procento pacientů, kteří do 90. měsíce sledování dosáhli minimálně odpovědi ACR20 na 5mg dávku tofacitinibu.

Profesor Šenolt ještě doplnil výsledky studie ORAL Strategy, jejímž cílem bylo prokázat, že tofacitinib v dávce 5 mg podávaný 2× denně není horší než adalimumab v dávce 40 mg s.c. podávaný každý druhý týden. Ve studii bylo srovnáváno dosažení primárního cílového ukazatele (ACR50 po šesti měsících léčby) při monoterapii tofacitinibem a při kombinaci tofacitinibu s MTX, resp. adalimumabu s MTX. Studie potvrdila non‑inferioritu kombinace tofacitinibu s MTX proti kombinaci adalimumabu s MTX, ale neprokázala non‑inferioritu monoterapie tofacitinibem proti kombinaci adalimumabu s MTX a monoterapie proti kombinaci tofacitinibu s MTX.

Pozice inhibitorů JAK v odborných doporučeních

V doporučeném postupu pro léčbu RA České revmatologické společnosti ČLS JEP, jenž odráží i evropská doporučení, je lékem první volby MTX. „Inhibitory JAK mohou být podávány při kontraindikaci nebo nedostatečné účinnosti MTX po šesti měsících léčby. I když se mluví o tom, že s TNFi je více zkušeností, ve Spojených státech amerických jsou inhibitory JAK používány v praxi již více než pět let, můžeme tedy vycházet i z jejich klinické praxe. Další místo inhibitorů JAK by mohlo být při selhání či toxicitě léků druhé fáze, tedy bDMARDs nebo jejich kombinací s csDMARDs, pokud nejsou přítomny nepříznivé prognostické faktory. A nakonec při selhání, nedostatečné účinnosti a toxicitě bDMARDs ve fázi III,“ uvedl profesor Šenolt.

Aktuálně jsou již schváleny nebo jsou klinicky testovány tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib a peficitinib. Všechny tyto inhibitory JAK (jakinuby), bez ohledu na jejich specificitu, mají podobný bezpečnostní profil a srovnatelné nežádoucí účinky. „Bezpečnost tofacitinibu je srovnatelná s biologickými léky. K jeho nejčastějším nežádoucím účinkům patří infekce močového i respiračního traktu, závažné infekce (TBC zejména v endemických oblastech) a infekce Herpes zoster, hlavně v rizikových oblastech a u rizikových skupin pacientů. Těmi jsou starší pacienti, pacienti léčení glukokortikoidy a ženy. Na závěr můžeme shrnout, že tofacitinib představuje jeden z nových léků, který čeká na uplatnění v naší klinické praxi. Působí přes intracelulární signalizaci a tlumí řadu prozánětlivých mediátorů. Nezpůsobuje jejich kompletní inhibici, ale více než o polovinu snižuje jejich koncentraci. Je účinný v různých stadiích revmatoidní artritidy a jeho bezpečnost se významně neliší od biologických léků,“ uzavřel profesor Šenolt.

Klinické zkušenosti s tofacitinibem podle dat z registrů

Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Revmatologického ústavu v Praze se ujal nesnadného úkolu představit tofacitinib (Xeljanz) na základě dat z registrů. Tento lék byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) v roce 2017, proto pro něj v Evropské unii nejsou dostupná prakticky žádná data z jeho používání v klinické praxi. V roce 2012 byl schválen k terapii ve Spojených státech amerických, Japonsku, Švýcarsku a několika dalších zemích, takže určité zdroje dat existují. Profesor Vencovský se krátce zastavil u indikace inhibitorů JAK a zdůraznil, že všechny bDMARDs a tsDMARDs by měly být kombinovány s MTX nebo jinými csDMARDs, protože kombinace je téměř ve všech případech účinnější. U nemocných, kteří nemohou použít csDMARDs v komedikaci, mohou mít určitou výhodu inhibitory IL‑6 a tsDMARDs. „Registry přinášejí objektivnější pohled na určitou léčbu než většina klinických studií. Studie pracují jen s omezeným počtem pacientů po omezenou dobu, do studií vstupuje zdravější populace, a proto se některé nežádoucí účinky nemusejí projevit. Klinické studie také často porovnávají účinnost léku s placebem a nesrovnávají ji přímo s dalšími léky. Kromě násobně většího počtu pacientů registry sledují reálné nemocné dlouhodobě. Většina registrů je koncipována ke sledování bezpečnosti; pokud se zkombinují údaje z více registrů, je možné se vyslovit i k raritnějším nežádoucím účinkům. Do jisté míry je možné použít data z registrů ke zhodnocení dlouhodobé účinnosti. Limitem je omezená možnost porovnání s kontrolní neléčenou skupinou a omezení při vstupu do registru dané odbornými doporučeními nebo finančními limity. To je možné doložit údaji z registru německého, kde by většina nemocných s RA léčená v registrech biologické léčby nesplnila kritéria zařazení do klinického hodnocení,“ uvedl profesor Vencovský.

Incidence nežádoucích účinků v registru Corrona (USA)

Data z amerického registru Corrona z let 2012 až 2017 ukazují na trochu častější incidenci závažných infekcí u tofacitinibu ve srovnání s bDMARDs a s větším rozdílem oproti csDMARDs, což je dáno jeho silnějším imunosupresivním působením. Stejná situace je v případě výskytu infekce Herpes zoster, i když registr vykazuje menší incidenci, než uvádějí klinické studie. „Riziko herpetické infekce je podle tohoto registru ve srovnání s bDMARDs dvojnásobné. Registr neevidoval žádný případ onemocnění TBC. Co se týká závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků včetně hospitalizací, je riziko menší než při léčbě bDMARDs a csDMARDs. Z pohledu kardiovaskulárních komplikací je tedy možné tofacitinib hodnotit jako bezpečný. Malignity se u tofacitinibu vyskytují o něco více než u bDMARDs, ale méně než u csDMARDs. Rozdíl ve výskytu gastrointestinálních perforací a úmrtí je minimální. Registr Corrona potvrdil výrazně lepší odpověď na léčbu při kombinaci inhibitoru TNF s MTX než při monoterapii TNFi, a to i po selhání jednoho předcházejícího biologického léku. Po selhání dvou a více bDMARDs se výhoda kombinace ztrácí. U tofacitinibu se tyto rozdíly mezi kombinovanou léčbou a monoterapií v registru neprojevily,“ konstatoval profesor Vencovský.

Co říkají údaje ze švýcarského registru SCQM

Lék byl uveden na švýcarský trh v průběhu roku 2013 a velmi rychle se začal uplatňovat v klinické praxi, současně následoval pokles všech bDMARDs. Od okamžiku, kdy byl lék k dispozici, jím po selhání MTX zahájilo léčbu 20 procent pacientů, koncem roku 2016 to bylo již 25 procent. „Podle údajů z tohoto registru se zdá, že tofacitinib dostávají spíše pacienti starší, méně séropozitivní, s vyšším BMI, se závažnějším průběhem RA a delším trváním nemoci,“ řekl profesor Vencovský.

Tofacitinib v denní praxi v Japonsku

Z Japonska je k dispozici jediná publikace z roku 2017, dokumentující účinnost tofacitinibu v klinické praxi po dobu 24 týdnů. Léčbu absolvovali nemocní převážně s vysokou klinickou aktivitou RA. „Z hlediska DAS28 se po půl roce 20 procent z nich dostalo do remise a dalších 20 procent do stadia nízké klinické aktivity, což je srovnatelné s tím, co vidíme v našich registrech u TNFi. Podobně tomu bylo i u SDAI (Simplified Disease Activity Index) a CDAI (Clinical Disease Activity Index). Třetina japonských pacientů dostala tofacitinib jako první lék a také byl hodně indikován po selhání několika bDMARDs. Při interpretaci některých výsledků je třeba si uvědomit, že MTX se v Japonsku užívá v menší dávce než u nás (průměrná dávka 8,5 mg/týden),“ upozornil profesor Vencovský.

„Ze zahraničních zkušeností lze shrnout, že poměrně značná část nemocných užívá tofacitinib v monoterapii, ale praxe ukazuje, že tato monoterapie není většinou horší než kombinace s MTX či kombinace TNFi a MTX. Herpes zoster je při léčbě tofacitinibem častější než při léčbě biologiky. Údaje ze švýcarského registru dokumentují, že tofacitinib je předepisován častěji až po selhání několika bDMARDs, ale současně 25 procent nemocných jej dostane jako první léčbu po selhání MTX. Významné procento nemocných dosáhne při léčbě tofacitinibem remise či nízké klinické aktivity navzdory nepříznivým prognostickým parametrům, především z hlediska počtu selhané terapie,“ zakončil svoji přednášku profesor Vencovský. V diskusi ještě profesor Vencovský doporučil pacientům očkování proti Herpes zoster, i když si musejí hradit vakcínu sami.

Zlepšování kvality života cílenou antirevmatickou léčbou

Odborné sympozium uzavřela svým sdělením MUDr. Liliana Šedová z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Revmatologického ústavu v Praze. Zabývala se v něm faktory, které předurčují antirevmatické léky k dobrému přijetí nemocnými. „Lékaři a pacienti mají rozdílný pohled na hodnocení léčby. Lékaři hodnotí více objektivních ukazatelů, pacienti více subjektivních. Nezajímá je tolik, zda léčba ovlivní RTG progresi, ale zda zlepší jejich únavu, bolest, schopnost vykonávat denní činnosti, soběstačnost, schopnost pracovat či zmírní jejich izolaci v rámci společnosti nebo rodiny. Proto by lékaři měli léčbu hodnotit i z perspektivy nemocného prostřednictvím pacientských dotazníků (PROs). Zájem o pohled pacienta na léčbu roste, v roce 2017 bylo na toto téma publikováno 224 prací. Důraz na spolurozhodování kladou i doporučení EULAR a ACR,“ řekla v úvodu MUDr. Šedová. Z práce, která si dala za cíl zjistit odpověď na otázku „Co pro vás znamená úspěšná léčba?“, vyplynulo, že se lékaři nejčastěji soustřeďují na remisi nebo nízkou aktivitu choroby, pacienti uvádějí zmírnění bolesti, otoku kloubů a kvalitu života. Kvalitu života nemocných s RA snižují deprese, únava, poruchy spánku a pokles schopnosti pracovat. Je pro ně důležité vyžití v rodině, trávení volného času, sexuální aktivita a další činnosti. Pacientských dotazníků existuje velké množství typů, některé speciálně pro nemocné s RA, bohužel ne vždy spolu výsledky korelují. Například v devíti německých centrech pro léčbu RA vyplnilo dva typy dotazníků zjišťujících prevalenci deprese 262 pacientů. Zatím dotazník MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) zjistil prevalenci 18,5 procenta, dotazník PHQ (Patient Health Questionnaire) téměř 50 procent.

Kvalita života pacientů léčených TNFi v registru ATTRA

Práce vycházející z registru ATTRA garantovaného Českou revmatologickou společností hodnotila HAQ skóre (Health Assessment Questionnaire) u 2 540 pacientů léčených TNFi v posledních deseti letech. Během dvou let léčby se HAQ skóre zlepšovalo a setrvávalo, stejně jako u dotazníku EuroQoL (European Questionnaire for Quality of Life). Při porovnání vývoje pomocí standardizovaného dotazníku SF 36 (Short Form 36) dosahovali pacienti s RA po dvou letech léčby téměř stejného skóre v oblasti psychických komponent (duševní zdraví, emoce, společenský život a vitalita) jako zdravá populace. Druhá část analýzy porovnala HAQ skóre pacientů léčených TNFi s výsledky, jichž dosáhli nemocní ve studiích s tofacitinibem. Výsledky HAQ tofacitinibu a TNFi byly srovnatelné. Stejně tak dobře se vyvíjela i průměrná změna na vizuální analogové škále bolesti (VAS).

Statistické výsledky oživila MUDr. Šedová kasuistikou nemocné (ročník 1951), která trpí 22 let RA s dlouhodobě vysokou aktivitou. Byla léčena MTX, skóre DAS28 před biologickou léčbou dosáhlo 7,54. Po nasazení kombinace MTX 25 mg a TNFi došlo ke zlepšení, ale stále na hranici vysoké aktivity. Pacientka vykazovala významný rozdíl v počtu bolestivých (12) a oteklých (1) kloubů, sedimentace byla normální, přetrvávalo vysoké VAS celkové aktivity choroby (75). Celkové skóre DAS28 dosáhlo hodnoty 5,17. Dále pacientka v dotazníku uváděla velkou únavu. Po vyloučení jiných možných příčin (fibromyalgie, hypotyreóza, porucha spánku) byl za příčinu únavy označen MTX, resp. jeho nežádoucí účinky. Po vysazení MTX došlo k významnému poklesu únavy i počtu bolestivých kloubů (4), ale navýšil se počet oteklých kloubů (3) a vzrostla i sedimentace. Přesto celkové skóre DAS28 pokleslo k rozmezí střední aktivity (4,25), a to hlavně díky poklesu VAS (28) i počtu bolestivých kloubů. Účinnost monoterapie TNFi byla vyhodnocena jako nedostatečná (nebylo dosaženo remise ani nízké aktivity choroby), proto byla nemocná převedena na tofacitinib, vzhledem k intoleranci MTX v monoterapii. Po této změně došlo k poklesu počtu bolestivých kloubů na dva a oteklých na jeden, zlepšila se sedimentace, VAS celkové aktivity pokleslo na 25 a DAS28 na 3,1. „Při léčbě TNFi a MTX nebylo možné dosáhnout nízké aktivity onemocnění, a to proto, že pacientka měla vysoký počet bolestivých kloubů i VAS celkového hodnocení nemoci ovlivněno únavou, což se zlepšilo po vysazení MTX. Nízké aktivity nemoci bylo dosaženo až po změně léčby na monoterapii tofacitinibem,“ shrnula MUDr. Šedová a doplnila, že ačkoli PROs poskytují subjektivní informace o pacientovi, doplňují hodnocení lékaře o důležité vnímání nemoci pacientem. Proto jsou neodmyslitelným prostředkem k hodnocení zdravotního stavu nemocného. Blokátory TNF významně zlepšují kvalitu života a tofacitinib je v tomto ohledu s nimi srovnatelný. Jeho další výhodu je tabletová forma, kterou nemocní preferují.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Jak se vyznat v chorobu modifikujících lécích

• DMARDs – chorobu modifikující léky (disease modifying antirheumatic drugs)

• csDMARDs – konvenční syntetické chorobu modifikující léky (conventional synthetic DMARDs)

• bDMARDs – biologické chorobu modifikující léky (biological DMARDs)

• tsDMARDs – cílené syntetické chorobu modifikující léky (targeted synthetic DMARDs)

Zdroj: MT