Transplantační náhrada betabuněk v léčbě diabetu

SOUHRN

Standardní léčbou diabetu vyvolaného ztrátou endogenní produkce inzulinu je dnes tzv. intenzifikovaná inzulinová léčba. Zavedení nových technologických metod aplikace inzulinu a monitorování koncentrací krevního cukru v podkoží posunulo možnosti dobré metabolické kontroly, ale problematiku rozvoje pozdních komplikací diabetu ani riziko problematických hypoglykemií neodstranilo. Cílem transplantace inzulin produkující tkáně, v současné době pomocí transplantace celého pankreatu či izolovaných Langerhansových ostrůvků, je obnova glukózou regulované inzulinové sekrece, zastavení progrese diabetických komplikací a zlepšení kvality života. Transplantace je většinou indikována u pacientů s již rozvinutými progresivními komplikacemi, kterým každodenní výkyvy glykemií výrazně narušují kvalitu života. Základním předpokladem je, že riziko transplantačního výkonu a trvalé imunosuprese bude vyváženo metabolickou stabilizací, kterou endogenní sekrece zajistí. Institut klinické a experimentální medicíny v Praze nabízí několik modalit, jejichž výběr závisí na stupni orgánového postižení, nebezpečí hypoglykemií a také na pacientově rozhodnutí.

Klíčová slova: diabetes mellitus, betabuňky, transplantace, pankreas, Langerhansovy ostrůvky, syndrom porušeného vnímání hypoglykemie

SUMMARY

Intensified insulin therapy represents currently the standard of care for diabetic subjects with loss of endogenous insulin production. Implementation of novel technological was of insulin Administration and glucose monitoring improved the level of metabolic control, however has not still prevented the develomment of organ compcilations and the risk of problematic hypoglycemias. The aims pancreas or pancreatic islet transplantaton are to restore glucose‑regulated insulin production, halt the progression of microangiopatic complication and to improve the patient´s qualiti of live. Transplantation is usually performed only in subjects with advanced aibetes complication, in thome the day to day glycemic excursions significantly impair the quality of life. Principal presumption is, that the risk of the transplant procedure and life‑long immunosupression will be compensated by stable metabolic controle due to restored endogenous insulin production. The Institute for Clinical and Experimental Medicine in Prague now offers several transplant modalities. Their selection depends ant he character of organ impairments, risk of hypoglycemia on standard insulin therapy and also on the patient´s decision.

Key words: diabetes mellitus, beta‑cells, transplantation, pankreas, pancreatic islets, hypoglycemia unawareness syndrome

Diabetes mellitus patří k nejčastějším nemocem dnešní doby. Jeho incidence výrazně stoupá s věkem, ale závažnější formy vznikají především u dětí a mladých osob a při delším trvání bývají provázeny chronickými komplikacemi. Na vzniku diabetu se různou měrou podílejí nedostatečná inzulinová sekrece v betabuňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu a inzulinová rezistence v periferních tkáních.

Zánik inzulin produkujících betabuněk pankreatu je charakteristický zejména pro autoimunitně zprostředkovaný diabetes mellitus 1. typu. Dochází k němu ale také v řadě případů diabetu 2. typu v důsledku přetížení a metabolického stresu nebo i u jiných forem geneticky podmíněných či provázejících postižení exokrinní části pankreatu. Pacient je potom plně odkázán na farmakologickou substituci inzulinu. Úroveň metabolické kontroly bude záviset především na tom, do jaké míry pacient dokáže s pomocí různých inzulinových přípravků a technologických pomůcek odhadovat aktuální inzulinovou potřebu a upravovat svůj dietní a pohybový režim.

Nejprve studie Diabetes Control and Complications Trial¹ a záhy řada následujících² prokázaly, že intenzivní terapie u pacientů s diabetem 1. typu snižuje výskyt a závažnost mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. Standardem je proto dnes léčba založená na 1) podrobné edukaci pacienta, který si 2) aplikuje inzulin v několika denních injekcích či s pomocí inzulinové pumpy a 3) pravidelně během dne monitoruje glykemie. K dalšímu zlepšení přispěly moderní technologické pomůcky, které dovolují kontinuální monitorování koncentrace glukózy v podkoží a v omezené míře i poloautomatické řízení rychlosti podkožní infuze inzulinu.³

SUBSTITUCE INZULINU POMOCÍ TECHNOLOGIE

Pokud odhlédneme od finanční náročnosti, hlavní výhoda technologických metod substituce inzulinu spočívá v tom, že mohou být použity pro širokou skupinu pacientů a že při správném použití nepochybně zlepšují vyrovnání diabetu, snižují výskyt hypoglykemií3 a pravděpodobně sníží riziko vzniku budoucích mikrovaskulárních komplikací. Jejich nevýhodu naproti tomu představuje velká náročnost pro pacienta z hlediska pochopení i dodržování léčebného režimu, kterou zdaleka ne každý pacient je schopen a ochoten zvládat. Kromě toho probíhá regulace hodnoty krevního cukru na základě měření její koncentrace v podkoží, a nikoliv přímo v krvi. Výstupem regulačního algoritmu je v převážné většině testovaných systémů pouze rychlost infuze inzulinu (výjimečně též glukagonu), a to rovněž do podkožní tkáně. Přesnost regulace je proto i za stabilních podmínek zatížena poměrně velkou chybou, kterou dále zhoršují nepředvídatelné změny v rychlosti vstřebávání inzulinu a spolehlivost senzoru v různém časovém období po zavedení inzulinové kanyly a glukózového čidla. Naproti tomu přirozená glykoregulace probíhá v závislosti na řadě dalších fyziologických ukazatelů a kromě stimulace či suprese inzulinové sekrece zahrnuje ještě řadu humorálních reakcí.

Hlavní limit intenzivních inzulinových režimů však představuje hypoglykemie. I při použití moderních technologií platí, že čím více se pacient přibližuje normálnímu rozmezí glykemií, tím větší je riziko nenadálého poklesu, který může být i život ohrožující. Během času u některých pacientů dochází v průběhu intenzifikované léčby inzulinem k oslabení kontraregulačních reakcí ostatních hormonů. Týká se to nejprve glukagonu, i když alfabuňky pankreatických ostrůvků zůstávají zpravidla zachovány. Vážnější je ovšem porucha sekrece adrenalinu, jež je regulována prostřednictvím centrálních glukostatů a autonomního nervstva. Označuje se jako syndrom porušeného vnímání hypoglykemie nebo také HAAF (hypoglycemia associated autonomic failure).⁴ Malá odpověď katecholaminů nejenže nestimuluje uvolňování glukózy ze zásobního glykogenu v játrech, ale také nevyvolává typickou stresovou reakci, podle níž pacienti léčení inzulinem nastupující hypoglykemii rozpoznávají, a mohou tudíž předejít dalšímu zhoršení a případné poruše vědomí.

Výsledné hypoglykemie mohou být závažné. Narušují kvalitu života a mohou být i příčinou smrti. Uvádí se, že na hypoglykemii umírá 4–10 % pacientů s diabetem 1. typu. Každá další hypoglykemie kontraregulační odpověď dále zhoršuje, takže pacient pak dává přednost hodnotám vyšším, které jsou zase nebezpečné z hlediska rozvoje orgánových komplikací. Řešením může být léčba diabetu transplantací inzulin produkující tkáně.

CÍLE TRANSPLANTACE INZULIN PRODUKUJÍCÍ TKÁNĚ

Transplantace inzulin produkujicí tkáně, v současné době v podobě transplantace celého pankreatu nebo izolovaných Langerhansových ostrůvků, představují zatím jediné metody, které dokáží udržovat u pacientů s diabetem 1. typu dlouhodobě normální či téměř normální hodnoty glykemie, a to bez rizika závažných hypoglykemií. Jejich cílem je na prvním místě obnovit glukózou regulovanou endogenní sekreci inzulinu a tím eliminovat těžké hypoglykemie a zlepšit kvalitu života. Transplantace pankreatu a v řadě případů i transplantace ostrůvků dovolují navíc ukončit léčbu inzulinem, omezit či přerušit monitorování glykemií a uvolnit dietu.

Dlouhodobým cílem je pak předcházet vzniku mikrovaskulárních komplikací diabetu nebo alespoň zastavit jejich progresi a zlepšovat přežívání pacientů. Zatím pouze výhledovým cílem je zajistit dostatek vhodné inzulin produkující tkáně z alternativních zdrojů tak, aby byla dostupná pro budoucí léčbu diabetu v širším měřítku.

INDIKACE K TRANSPLANTACI

K transplantaci se nyní používají pankreaty od zemřelých dárců s mozkovou smrtí či s nezvratným selháním krevního oběhu, pro něž jsou splněna potřebná etická a biologická kritéria odběru. Vhodných orgánů je s ohledem na počet potenciálních kandidátů transplantace zásadní nedostatek a tento nepoměr se v dohledné době nepodaří vyřešit. K transplantaci se tedy vybírají příjemci, kteří mohou mít z dostupných způsobů transplantace největší užitek a u nichž je prokazatelný předpoklad, že rizika transplantačního výkonu a nezbytné imunosupresivní léčby budou vyvážena klinickým přínosem.

Z tohoto důvodu transplantační léčba diabetu v současné době připadá v úvahu jen u pacientů se závažnými progresivními komplikacemi diabetu, jejichž kvalita života je při současném způsobu léčby nepřijatelná. Podmínkou je celková způsobilost podstoupit operační výkon s přiměřeným rizikem a nepřítomnost onemocnění, která mohou pooperační průběh výrazně komplikovat. Obecně jsou transplantace pankreatu či ostrůvků indikovány u nemocných s diabetem 1. typu. V úvahu ale mohou připadat i některé jiné formy, pokud jsou provázeny chybějící sekrecí inzulinu a nepřítomností výrazné inzulinové rezistence. Může se jednat o některé případy diabetu 2. typu, MODY (maturity onset diabetes of the young) či o stavy po pankreatektomii s nedostatečností ledvin, zejména jsou‑li provázeny metabolickou labilitou a těžkými hypoglykemiemi.

Jako alternativa orgánové transplantace pankreatu je dnes dostupná také transplantace pouze izolovaných Langerhansových ostrůvků. Tato metoda má zatím menší předpoklady pro dosažení úplné nezávislosti na zevním inzulinu. Její provedení je však pro pacienta podstatně jednodušší a rizika jsou menší.⁵ Rozhodnutí o tom, která metoda bude použita, je do značné míry individuální, ale obecně dáváme ostrůvkové transplantaci přednost v případě většího kardiovaskulárního rizika velkého operačního výkonu, jakým transplantace pankreatu nepochybně je. Metoda může být také vhodná pro pacienty se syndromem porušeného vnímání hypoglykemie, u nichž především usilujeme o prevenci těžkých hypoglykemií a kde úplná eliminace inzulinové léčby není podmínkou.

Transplantace pankreatu se neprovádějí jako náhrada zevně sekretotické funkce. Při orgánové transplantaci je pankreatický vývod zpravidla vyveden přes segment transplantovaného duodena dárce, jež je napojeno heterotopicky mimo duodenum příjemce. Přehledně jsou hlavní indikace jednotlivých typů výkonu uvedeny v tabulce 1.

VÝBĚR PACIENTŮ A PŘEDTRANSPLANTAČNÍ VYŠETŘENÍ

Kombinovaná transplantace ledviny a pankreatu je indikována pro většinu diabetiků 1. typu s chronickou nedostatečností ledvin, kteří nemají k transplantaci kontraindikaci. Protože se o ledvinné chorobě zpravidla dlouhodobě ví, mělo by se o možné transplantaci začít uvažovat s časovým předstihem. Vhodným termínem je okamžik, kdy se se koncentrace sérového kreatininu pohybuje okolo 200 μmol/l.

V prvé řadě je nutné vyloučit a včas léčit závažné formy ischemické choroby srdeční a aktivní formy syndromu diabetické nohy, které by mohly být pro transplantaci kontraindikací. Většina potenciálních příjemců podstupuje koronarografické vyšetření. Období, kdy chronická renální insuficience u pacienta s diabetem progreduje do stadia konečného selhání ledvin, je často provázeno rychlým postupem také ostatních vaskulárních komplikací diabetu. Včas je proto nutné vedle nefrologické péče zajistit potřebnou starostlivost nutriční, neurologickou, stomatologickou, podiatrickou a případně i psychologickou a sociální. Zvažování transplantační léčby u diabetického pacienta teprve v případě, že je již zařazen do chronického dialyzačního programu, lze v moha případech považovat za opomenutí ze strany pacienta nebo ošetřujících lékařů. Optimálně by měli být pacienti zařazováni ke kombinované transplantaci v době, kdy hodnota glomerulární filtrace vypočítaná podle vzorce CKD‑EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) klesá pod 40 ml/s. Protože je čekací doba na transplantaci v současné době většinou kratší než jeden rok, mnozí nemocní mohou podstoupit transplantaci ještě před zahájením dialyzační léčby a tím se mohou vyhnout závažnému zhoršení některých komplikací, např. nitroočnímu krvácení, syndromu diabetické nohy či dekompenzaci autonomní neuropatie s gastrointestinálními projevy.

Pacient je zpravidla vyšetřen ve specializovaném centru, kde se transplantace provádějí. Zde je s časovým předstihem řádně poučen o možnostech léčby a je rovněž prodiskutována možnost transplantace ledviny od žijícího dárce. Tomuto způsobu léčby se obecně dává přednost, protože se tím zvyšuje počet možných transplantací, je dopředu zaručena kvalita orgánu a výkon je možné optimálně načasovat, takže zpravidla není nutné zahajovat dialyzační léčbu. Kombinovaná transplantace může být pro pacienta ale výhodnější, pokud dominuje nestabilita diabetu a je špatný předpoklad, že by se pacientovi po transplantaci dařilo udržovat vyrovnání diabetu ve vyhovujících mezích. Transplantaci pankreatu je u příjemců ledviny možné provést také až ve druhé době, když se již dobře rozvine renální funkce, pacient již užívá stabilní imunosupresi, je celkově zrehabilitován po odstranění renální insuficience.

Pečlivou indikaci vyžaduje samostatná transplantace pankreatu nebo izolovaných Langerhansových ostrůvků. Především je nutné ověřit, že byly využity možnosti podrobné edukace a dostupných technologických pomůcek. Indikací zpravidla není nechuť provádět intenzifikovanou terapii ani samotný rozvoj mikrovaskulárních komplikací (zejména retinopatie a neuropatie). Tyto faktory mají jen podpůrnou váhu.

Před transplantací jsou potenciální příjemci ve specializovaném centru vyšetřeni zpravidla opakovaně a důležitou roli hraje spolupráce s doporučujícími lékaři. Po zařazení na čekací listinu musejí pacienti zůstat v kontaktu s koordinačními pracovníky a hlásit eventuální změny zdravotního stavu, aby bylo zaručeno, že v případě přivolání budou transplantace schopni.

TRANSPLANTAČNÍ VÝSLEDKY

V Institutu klinické a experimentální medicíny se v poslední době provádí asi 40 orgánových transplantací pankreatu ročně, a to převážně v kombinaci s transplantací ledviny. Do konce roku 2017 bylo provedeno již více než 600 transplantací. Asi ve dvou až třech případech ročně se jedná o izolovanou transplantaci pankreatu a ve třech až pěti případech o následnou transplantaci pankreatu u pacienta, který má již funkční štěp ledviny. Počty transplantací Langerhansových ostrůvků zatím nepřesahují 10 výkonů ročně. Pro izolaci ostrůvků jsou zpravidla alokovány pankreaty od starších a často obézních dárců. Limitem pro orgánovou transplantaci pankreatu je věk dárce 50 let a BMI zpravidla nižší než 32 kg/m². Celkový počet ostrůvkových transplantací v roce 2017 přesáhl 100 výkonů. S přihlédnutím k počtu obyvatel patří Česká republika celosvětově k několika nejaktivnějším zemím na světě z hlediska počtu provedených transplantací jak pankreatu, tak ostrůvků. Transplantační léčba diabetu je dnes indikována u pacientů, kteří již zpravidla mají velmi pokročilé orgánové komplikace diabetu a špatnou kvalitu života. Zejména při současné nedostatečnosti ledvin je také při konzervativní léčbě špatná jejich životní prognóza. Naproti tomu jejich přežívání po transplantaci se v IKEM postupně zlepšovalo, a to zejména díky zlepšující se chirurgické technice, pooperační péči a díky zavádění účinnějších a bezpečnějších imunosupresivních léků. Křivky přežívání pacientů po kombinovaných transplantacích ledviny a pankreatu provedených v různých obdobích ukazuje graf 1.

Kumulativní přežívání pacientů a jejich transplantovaných štěpů ledviny (tj. bez potřeby dialýzy či retransplantace) a pankreatu (tj. bez potřeby inzulinové léčby po transplantaci) ukazuje graf 2. Za selhání štěpu se považuje i úmrtí příjemce s funkčním štěpem. Pro hodnocení je vybrána skupina všech 398 pacientů, kteří podstoupili první transplantaci v letech 2000–2016. Z grafu je např. patrné, že po 15 letech po transplantaci trvala plná funkce pankreatu (nezávislost na inzulinu) přibližně u 50 % ze všech operovaných osob.

Z hlediska zachování funkce štěpu pankreatu (bez potřeby inzulinu) jsou zatím výsledky izolované transplantace pankreatu u osob s porušeným vnímáním hypoglykemie horší. Ze souboru 37 operovaných nepotřebovalo inzulin po pěti letech 50 % osob. Pokud štěp selhal, řada pacientů však podstoupila retransplantaci.

Transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků zatím ve většině případů nezajištuje úplnou nezávislost na zevním inzulinu. Vede nicméně k obnovení endogenní produkce inzulinu, přispívá k eliminaci závažných hypoglykemických příhod a výrazně stabilizuje průběh diabetu. Transplantaci ostrůvků je nutné v řadě případů opakovat, a to až dvakrát. V souboru 28 pacientů s diabetem 1. typu, kteří transplantaci ostrůvků podstoupili jednou až třikrát v letech 2005–2016, činilo pětileté přežití 95 %. Bez závažných hypoglykemií, s obnovenou endogenní produkcí inzulinu (částečnou nebo plnou) a s dobrou hodnotou glykovaného hemoglobinu (< 55 mmol/mol) bylo po pěti letech 46 % léčených osob. Podle tabulky 2 by funkce jejich ostrůvků byla hodnocena jako výborná nebo dobrá a léčba celkově jako úspěšná. Technika přípravy a transplantace ostrůvků se dosud stále vyvíjejí a výsledky mají zlepšující se trend. Metoda navíc zpřístupňuje transplantační náhradu betabuněk i pro pacienty s nedostatečností ledvin, pro které by s ohledem na přidružené kardiovaskulární choroby byla orgánová transplantace pankreatu příliš riskantní.

HODNOCENÍ EFEKTU TRANSPLANTACE

Z grafů 1 a 2 je patrné, že dlouhodobé výsledky transplantací pankreatu jsou velmi dobré. Výsledky transplantací ostrůvků hodnocené zejména z pohledu úplného odstranění inzulinové léčby jsou zatím horší než při transplantaci orgánové. Je ale třeba vzít v úvahu, že při alokaci orgánů má ve většině center stále přednost použití celého orgánu, zatímco pro izolaci ostrůvků se převážně volí pankreaty od starších dárců a většinou obézních. Ostrůvková transplantace je zatížena podstatně menším rizikem samotného výkonu, lze ji provést i jen v místním znecitlivění a vyžaduje hospitalizaci po dobu pěti až sedmi dní, zatímco doba hospitalizace po transplantaci pankreatu se pohybuje mezi 14 a 28 dny.

Zkušenosti s orgánovou transplantací jsou nyní již dlouhodobé. Ukazuje se, že při dobré funkci ve většině případů neprogreduje diabetická retinopatie, ustupují příznaky polyneuropatie a zlepšují se některé elektrofyziologické neurologické ukazatele.⁷ Naproti tomu závažné nitrooční komplikace vedoucí k anatomické přestavbě již stěží mohou regredovat, stejně jako pokročilé formy poškození periferních nervů léta trvající hyperglykemií.⁸

Při izolované transplantaci pankreatu či ostrůvků, která se provádí zejména u pacientů s velmi nestabilním diabetem a se syndromem porušeného vnímání hypoglykemie, se nabízí srovnání s metodami založenými na technologickém principu. Aby i v této oblasti bylo možné porovnání, bylo v roce 2017 na konferenci IPITA/EPITA (Internatiolal Pancreas and Islet Transplant Association/European Pancreas and Islet Transplant Association) navrženo hodnocení výsledků, s nímž seznamují tabulky 2 a 3. Jsou zde uvedeny hlavní parametry posuzování, cíle, kterých by mělo být dosaženo, a dále hodnocení výsledků transplantace podle toho, do jaké míry se to podařilo. Je však nutno upozornit, že pro transplantační postupy jsou indikováni zejména pacienti, jejichž metabolické vyrovnání je mimořádně nestabilní a rizikové. Naproti tomu právě tito pacienti nejsou v současné době zařazováni do studií zaměřených na léčbu diabetu pomocí komplexních technologických metod a z bezpečnostních důvodů jsou opomíjeny zejména osoby se syndromem porušeného vnímání hypoglykemie.

TECHNIKA TRANSPLANTACE

Transplantační postupy byly v dostupné literatuře podrobně popsány v monografiích. 9,10 V současné době se transplantuje převážně celý pankreas, a to spolu se segmentem duodena dárce, které je napojeno na tenké střevo příjemce. Tudy je pak odváděna zevní pankreatická sekrece. Cévy štěpu jsou napojeny buď jenom na pánevní cévy, nebo je žilní anastomóza napojena na větev portálního řečiště. Štěp se nejčastěji ukládá do zadní části peritoneálního prostoru. Možné je však také uložení extraperitoneální, které se v IKEM provádělo dříve. Bylo však zatíženo častými komplikacemi při hojení operační rány.

Zjednodušené schéma izolace Langerhansových ostrůvků je uvedeno na obrázcích 1 a 2. Izolované ostrůvky o celkovém objemu 2–5 ml tkáně jsou potom připraveny k implantaci do jater cestou portální žíly. Nejčastěji se užívá perkutánní přístup s použitím pouze místního znecitlivění. Zatímco izolace ostrůvků trvá tří- až čtyřčlennému týmu asi 8 hodin, implantace se většinou podaří během jedné hodiny.

IMUNOSUPRESE A LÉČBA REJEKCE

Při orgánové transplantaci stejně jako při transplantaci izolovaných ostrůvků se používá intenzivní imunosupresivní léčba. Součástí bývá indukce pomocí anti‑T lymfocytárního globulinu či jiných protilátek zaměřených proti T lymfocytům. Dlouhodobá imunosuprese většinou zahrnuje kombinaci kalcineurinového inhibitoru (nejčastěji takrolimus) a antimetabolitu (mykofenolát mofetil, kyselina mykofenolová neba azathioprin). Místo antimetabolitu může být použit také inhibitor mTOR (sirolimus či everolimus). Prednison se většinou podává jen přechodně a po šesti měsících se v IKEM ve většině případů vysazuje. Imunosupresivní léčbu je nutno pravidelně monitorovat.

Nastupující rejekce se může projevit zvýšenou koncentrací krevní amylázy a lipázy. Ačkoliv si pacienti po úspěšné transplantaci monitorují glykemie jen příležitostně, každá zvýšená hodnota musí vzbudit pozornost. Při zhoršení funkce štěpu je nutné především vyloučit komplikaci typu trombózy či pankreatitidy štěpu. Rejekci či rekurenci autoimunitního diabetu je většinou obtížné spolehlivě prokázat. Známky rejekce lze však dobře pozorovat na bioptickém vzorku.

PERSPEKTIVY TRANSPLANTACE INZULIN PRODUKUJÍCÍ TKÁNĚ

Hlavním limitem pro větší rozšíření transplantační léčby diabetu je nyní nedostatek vhodné funkční tkáně k transplantaci. Proto se řada laboratoří věnuje metodám přípravy náhradních zdrojů. Mohlo by se jednat o Langerhansovy ostrůvky prasečí, které by pomocí genetického inženýrství byly zbaveny některých zvláště imunogeních znaků nebo by byly v těle chráněny polopropustnými kapsulami. V několika laboratořích se již podařilo vytvořit inzulin produkující linie buněk odvozených z lidských embryonálních buněk či iPSC (indukované pluripotentní kmenové buňky). Jejich stabilita, bezpečnost a imunogenicita se nyní testují v pilotních studiích u lidí, ale k jejich reálnému použití v léčbě chybí ještě hodně důkazů. Podobně se podařilo již vyvinout obnovitelné zdroje buněk odvozených z neendokrinní tkáně pankreatu, případně dosáhnout in vitro určitého stupně proliferace přirozených betabuněk. Použít k tomu je možné nejen různě volené kombinace diferenciačních činidel, ale především metod na úrovni modifikace DNA s trvalými změnami či metod nemodifikujících genom na úrovni mRNA. Kromě funkční stability je však na prvním místě úkol dbát o genetickou stabilitu transplantované tkáně, která by jinak mohla mít potenci maligní přeměny. V současné době se mimo několika pilotních studií alternativní zdroje betabuněk v léčbě diabetu nepoužívají a nelze očekávat jejich uplatnění ani v příštích několika letech.

ZÁVĚR

Transplantace inzulin produkující tkáně při léčbě diabetu se v současné době používá pouze u pacientů se závažnými progredujícími komplikacemi diabetu, které narušují kvalitu života. Vynikajících výsledků se dosahuje zejména při kombinovaných transplantacích ledviny a pankreatu. Izolovaná transplantace pankreatu nebo nověji transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků jsou vhodné pro případy rozvinutého syndromu porušeného vnímání hypoglykemie, když dostupné edukativní a technologické metody selhávají. Kompetitivní program transplantace ostrůvků může nahrazovat orgánovou transplantaci pankreatu v současné době zejména u pacientů starších než 65 let, u pacientů s vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních komplikací, u osob, které si nepřejí velký operační zákrok, a konečně u pacientů, kteří podstupují totální pankreatektomii z jiných důvodů než pro maligní onemocnění pankreatu.

LITERATURA

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long‑term complications in insulin‑dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–986.

2. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643–2653.

3. Grunberger G. Kam míří technologie v diabetologii? Čas Lék Čes 2017;156:298–302.

4. Mindlová M, Saudek F. Autonomní selhání způsobené recidivujícími hypoglykemiemi, jeho klinické hodnocení a terapie. Prakt Lék 2007;87:52–57.

5. Zahradnická M, Girman P, Kříž J, et al. Transplantace Langerhansových ostrůvků v léčbě syndromu porušeného vnímání hypoglykemie. Vyhodnocení pilotního programu a porovnání s transplantací pankreatu. Čas Lék Čes 2016;155:349–356.

6. Voglová B, Zahradnická M, Girman P, et al. Benefits of islet transplantation as an alternative to pancreas transplantation: Retrospecive study of more than 10 years of experince in a single center. Rev Diabet Stud 2017;14:10–21.

7. Jenssen T, Hartman A, Birkeland LI. Long‑term diabetes complications after pancreas transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2017;22:382–388.

8. Havrdová T, Bouček P, Saudek F, et al. Severe epidermal nerve fiber loss in diabetic neuropathy is not reversed by long‑term normoglycemia after simultaneous pancreas and kidney transplantation. Am J Transplant 2016;16:2196–2201.

9. Adamec M, Saudek F (Eds.). Transplantace slinivky břišní a diabetes mellitus. Praha: Karolinum, 2005.

10. Saudek F. Transplantační léčba diabetu. Příručka pro pacienty s diabetem a jejich blízké. Praha: Maxdorf, 2010.

11. Clarke WL, Cox DJ, Gonder‑Frederick LA, et al. Reduced awareness of hypoglycemia in adults with IDDM. A prospective study of hypoglycemic frequency and associated symptoms. Diabetes Care 1995;18:517–522.

12. Gold AE, Macleod KM, Frier BM. Frequency of severe hypoglycemia in patients with Type‑1 Diabetes with impaired awareness of hypoglycemia. Diabetes Care 1994;17:697–703.

Zdroj: MT