Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pondělí 25. červen 2018 | Svátek má Ivan
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Roztroušená skleróza na počátku roku 2018

Roztroušená skleróza na počátku roku 2018

Medicína po promoci 01/2018
05.03.2018 13:34
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Marta Šimůnková

Chronické zánětlivé, autoimunitní a neurodegenerativní onemocnění roztroušená skleróza (RS) zaznamenává v posledních letech veliký zájem vědců a lékařů. Loňský rok přinesl rozsáhlé množství poznatků o patogenezi onemocnění, do léčby byly uvedeny nové přípravky. Upravují se doporučené postupy a diskutuje se o validitě rizikových a o významu možných prediktivních faktorů. Avšak k tomu, aby bylo ohledně RS vyřčeno poslední slovo, má současná medicína velmi daleko.


Průlomové novinky i přehled diagnostických a terapeutických možností byly v roce 2017 předneseny na českých i světových setkáních odborníků. Kongres Americké neurologické akademie se konal v dubnu v Bostonu a kongres Evropské neurologické akademie v červnu 2017 v Amsterodamu. Neurologové, kteří se zabývají diagnostikou a léčbou RS, se sešli na ACTRIMS Forum koncem února 2017 ve floridském Orlandu a koncem října na ECTRIMS/ACTRIMS v Paříži. V České republice se konala dvě významná odborná setkání – v květnu Jedličkovy neuroimunologické a likvorologické dny, a to v krásném prostředí pražského Kaiserštejnského paláce, a Český a slovenský neurologický sjezd v Brně. Na všech odborných setkáních patřila k nejdiskutovanějším témata týkající se RS, protože toto onemocnění zaznamenalo velký pokrok jak v diagnostice, tak v terapii:

1. Update diagnostických kritérií a doporučených postupů v managementu RS, včetně diskuse o nové klasifikaci fenotypů RS s ohledem na možnost léčby progresivních forem RS.

2. Současnost a budoucnost léčby RS, včetně představení přípravků roku 2017.

3. Prediktivní faktory RS: význam radiologicky izolovaného syndromu, přínos přístrojů magnetické rezonance (MRI) nové generace (7T), optické koherentní tomografie (OCT), neurofilament a dalších zkoumaných faktorů.



DOPLNĚNÉ DOPORUČENÉ POSTUPY

Doporučené postupy diagnostiky a léčby RS byly podrobně rozebrány v časopise Medicína po promoci 4/2017. Ve stručnosti připomeňme, že Evropský výbor pro výzkum a léčbu RS (ECTRIMS) a Evropská neurologická akademie (EAN) se shodly na stanovisku opět do diagnostických kritérií zařadit výskyt oligoklonálních pásů v likvoru u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS), kteří splňují klinická nebo MRI kritéria diseminace v prostoru (DIS) jako zástupný údaj místo potvrzení diseminace v čase (DIT). Navíc jak symptomatické, tak asymptomatické léze na MRI jsou dostačující pro určení DIS i DIT. K diagnostickým kritériím přibyla k juxtakortikálním i kortikální ložiska, která diagnostická kritéria z roku 2010 nepopisovala. Tato kritéria lze využít i při diagnostice primárně progresivní RS (PP‑RS). Jde o důsledek technického vývoje přesnějších zobrazovaných metod (MRI vyšší než 3T). Nově je nutné včas reevaluovat formu a průběh onemocnění s časovým odstupem po stanovení diagnózy a zahájení léčby (šest až dvanáct měsíců).

Doporučené postupy terapie obsahují 20 bodů, které na prvním místě uvádějí pokyn, že RS by měla být léčena ve specializovaných centrech. Dále pak nabádají, že léčba by měla být zahájena co nejdříve (ve stadiu CIS), a to glatiramer acetátem nebo interferony, a že musí být poskytnuta nemocným s prokázanou relabující‑remitující RS (RR‑RS). Tuto léčbu je nutné při progresi onemocnění včas eskalovat k účinnějším přípravkům po zvážení možného přínosu i rizik u konkrétního pacienta s ohledem na možné nežádoucí účinky, klinický stav nemocného i s ohledem na nálezy na MRI. Proto je nutná monitorace pacienta (MRI po 6 a 12 měsících od začátku terapie). Doporučené postupy se zmiňují i o léčbě progresivních forem RS a vyjadřují se k některým léčivým přípravkům (do současnosti však byly schváleny další dva léky pro progresivní formy u vysoce aktivní RR‑RS – viz dále). Doporučené postupy se věnují i managementu RS u mladých žen plánujících graviditu a zohledňují zrušení přísné kontraindikace podávání glatiramer acetátu u těhotných, převýší‑li přínos léčby pro matku riziko, kterému je vystaven plod.



SOUČASNOST A BUDOUCNOST LÉČBY RS

Léky první linie Nová historie léčby RS se začala psát uprostřed devadesátých let minulého století, kdy na trh vstoupily interferony beta a glatiramer acetát, což jsou doposud používané injekční léky první linie pro CIS a formy RR‑RS bez výraznější aktivity a progrese disability při této terapii. Jejich výhodou je dobrý bezpečnostní profil, ale část pacientů při této terapii progreduje v nálezech na MRI i na škále disability. Předpokládaným mechanismem účinku těchto přípravků je imunomodulace mírnící zánět. U glatiramer acetátu někteří autoři zmiňují též neuroprotektivitu. Glatiramer acetát i interferony se aplikují zpravidla podkožně (intramuskulárně) třikrát týdně.

V posledních letech se k lékům první linie ještě přiřadil teriflunomid, který je vhodný zejména pro mladé aktivní muže. Teriflunomid selektivně váže a reverzibilně inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotát dehydrogenázu. Tento enzym je důležitý pro de novo syntézu pyrimidinu potřebného pro rychle se dělící T a B buňky. Tímto mechanismem teriflunomid omezuje nadměrnou aktivaci imunitního systému a snižuje aktivitu nemoci. Kvůli možným teratogenním účinkům není vhodný pro mladé ženy, které plánují graviditu. Bezpečnostní profil teriflunomidu je dobrý, je nutné sledovat jaterní testy a možný je výskyt mírné hypertenze. Jde o tabletu, která se užívá jednou denně.

V mnoha zemích patří ještě k lékům první linie dimetyl fumarát, taktéž tabletový lék, který se užívá dvakrát denně. U něj se předpokládá současný protizánětlivý a neuroprotektivní mechanismus daný aktivací nukleárního faktoru Nrf2 (nuclear factor erythroid 2‑related factor 2).1 K nežádoucím účinkům patří gastrointestinální potíže, zrudnutí pokožky, ale i ojedinělé případy PML (progresivní multifokální leukoencefalopatie), což je potenciálně smrtelné onemocnění. V České republice je dimetyl fumarát řazen k eskalačním lékům.



Eskalační léčba

K lékům druhé linie pro pacienty s RS, jejichž onemocnění je stále aktivní a progreduje při léčbě léky první linie, patří fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, daclizumab a perorální kladribin (schválen EMA koncem roku 2017). Na počátku roku 2018 byl pro země Evropské unie schválen léčivý přípravek pro progresivní formy RS – ocrelizumab.

Fingolimod je perorální léčivý přípravek, který se užívá jednou denně a mechanismem jeho účinku je zabránění výstupu aktivovaných lymfocytů z lymfatických uzlin. Indikací je selhání terapie první linie. K nežádoucím účinkům patří zvýšení hodnot jaterních testů, redukce v bílém krevním obraze (předpokládaný farmakodynamický efekt) a z něj vyplývající senzitivita k infekcím, na začátku léčby se může objevit bradykardie, byl pozorován i atrioventrikulární blok 1. a 2. stupně a hypertenze. Pro teratogenitu je nutné s koncepcí počkat minimálně dva měsíce po ukončení terapie fingolimodem.

Natalizumab je vysoce účinný léčivý přípravek druhé linie. Jde o monoklonální protilátku, která inhibuje alfa 4 integrin a tím brání přestupu aktivovaných T lymfocytů přes hematoencefalickou bariéru. Podává se intravenózně každých 28 dní. Zpravidla je velmi dobře snášen, ale je nutné sledovat nemocné pro nejzávažnější nežádoucí účinek, jímž je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Proto je nutné sledovat protilátky proti JCV (John Cunningham virus). Po vysazení pak hrozí vážný rebound fenomén.

Alemtuzumab je monoklonální protilátka proti molekule CD52 přítomné na imunitních buňkách, převážně lymfocytech. V roce 2001 byl alemtuzumab zaregistrován pro použití u chronické B lymfocytární leukemie a nyní se již úspěšně používá u vysoce aktivní RR‑RS. Mechanismem působení je deplece imunokompetentních buněk exprimujících antigen CD52+, po níž nastává restart produkce imunokompetentních buněk. Léčba alemtuzumabem může vést k vytvoření autoprotilátek a ke zvýšení rizika vzniku autoimunitně podmíněných stavů, včetně imunitní trombocytopenické purpury, poruch štítné žlázy nebo ojediněle také nefropatií, včetně onemocnění s tvorbou protilátek proti bazální membráně glomerulů, které se naštěstí při léčbě alemtuzumabem vyskytuje velmi vzácně. Alemtuzumab se podává ve dvou pětidenních/třídenních cyklech s ročním odstupem v nitrožilních infuzích.

Daclizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na receptory CD25 (IL‑2Rα) na cirkulujících T lymfocytech, čímž zabraňuje jejich interakci s interleukinem IL‑2. Důsledkem je jejich nižší aktivita a potlačení expanze imunoregulačních NK buněk s následným zmírněním projevů v CNS. Aplikuje se jednou měsíčně subkutánně.

Regulatorní úřady doporučily koncem loňského roku přísně monitorovat jaterní testy, protože došlo u nemocného léčeného daclizumabem k fatálnímu selhání jater.



Novinky

Dlouho očekávanými byly dvě novinky, které byly schváleny na přelomu let 2017 a 2018. Dříve byl schválen perorální kladribin v indikaci těžké a vysoce aktivní RR‑RS. Jde o tabletu, která se užívá v pulzech: první rok dva pětidenní pulzy s odstupem čtyř týdnů a ve druhém roce jde o totožný pulz se stejným režimem užívání. Zatím se zdá, že účinky této léčby jsou dlouhodobé. Mechanismem účinku perorálního kladribinu je selektivní deplece B i T lymfocytů, po níž se obnoví rovnovážný stav imunitního systému. Zatím nebyly hlášeny závažné nežádoucí účinky.

Ocrelizumab je monoklonální protilátka zacílená proti CD 20+ B lymfocytům. Podává se v nitrožilních infuzích: druhá následuje po první v týdenním intervalu a následují infuze jednou za šest měsíců. Indikací je vysoce aktivní RR‑RS a progresivní formy RS. Kromě zvýšeného rizika infekcí, což vyplývá z mechanismu účinku, výskyt významných nežádoucích účinků zatím není znám.

Bezpečnost perorálního kladribinu a ocrelizumabu byla sledována v klinických studiích, ale zatím není dostatek dat z reálné praxe.



PREDIKTIVNÍ FAKTORY U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Nové léčivé přípravky, které umožňují léčit i vysoce aktivní RS, si vyžádaly přehodnotit jak fenotypy RS, tak snahu o stanovení prediktivních faktorů průběhu onemocnění. Přesný popis klinického průběhu onemocnění RS (fenotyp nemoci) je důležitý pro komunikaci, klinické hodnocení i pro volbu účinné terapie v co nejkratším čase od diagnózy. Přezkoumáním původních deskriptivních charakteristik RS na základě rostoucího poznání nemoci a její patofyziologie se zabývala mezinárodní komise International Advisory Committee on Clinical Trials of MS se snahou o přehodnocení pojetí2 s důrazem na aktivitu a progresi onemocnění podle klinického obrazu a nálezu na MRI.

Cílem léčby je dosáhnout tzv. NEDA (No Evidence of Disease Activity), pro niž byla vypracována v pořadí již čtvrtá kritéria.

Chybí však jasný ukazatel – biomarker, který by jednoznačně určil, jak bude RS probíhat, a tím umožnil personifikovat léčbu a monitorovat její úspěšnost.



Biomarkery u radiologicky izolovaného syndromu

U radiologicky izolovaného syndromu (RIS, tj. abnormálního nálezu zobrazení mozku s ložisky demyelinizace, ale bez klinických příznaků nemoci) vysledovalo retrospektivní hodnocení 22 databází3 jako nezávislé prediktory nástupu symptomatologie věk, mužské pohlaví a přítomnost míšních lézí. Pravděpodobnost a riziko konverze RIS v klinicky izolovaný syndrom (CIS) se zvyšuje s přítomností míšních lézí. Práce Kantarciho a kol.4 taktéž doložila přítomnost míšních lézí a jejich vyšší počet jako prognostický faktor konverze RIS do PP‑RS.



Biomarkery u klinicky izolovaného syndromu

Mezi prognostické markery pro riziko konverze CIS v klinicky definitivní RS používané v praxi patří mladší věk při stanovení CIS, přítomnost oligoklonálních pásů a vícečetných lézí na MR. Tyto závěry přineslo rozsáhlé hodnocení 1 058 nemocných s CIS sledovaných v letech 1995–2013 s cílem stanovit demografické, klinické, radiologické a biologické determinanty rozvoje RS.5 Oligoklonální pásy, léze na MR a věk potvrdilo jako zásadní prediktivní markery přechodu do klinicky definitivní RS i hodnocení velké mezinárodní kohorty 1 047 pacientů s CIS.6 Autoři publikace poukázali též na možnou roli vitaminu D, kterou je třeba dále prozkoumat.

Rozsáhlá metaanalýza7 rovněž potvrdila prediktivní význam oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku pro konverzi CIS v klinicky definitivní RS. Ukázalo se také, že pacienti s RS a s pozitivitou oligoklonálních pásů mají dvakrát vyšší riziko rozvoje disability.



Hledání nových biomarkerů

Spolehlivé biomarkery, podle nichž bychom mohli predikovat průběh RS i léčebnou odpověď, stále nemáme. Výzkum se soustřeďuje na možné biologické markery RS – proteiny, peptidy, mRNA, imunitní buňky i neurony, ideálně v oblasti probíhajícího onemocnění, tj. v mozkomíšním moku. Zkoumány jsou také možné biomarkery v séru – markery imunitní aktivace (cytokiny, chemokiny, protilátky, adhezní molekuly), markery porušení hematoencefalické bariéry/stresového stavu (matrixové metaloproteinázy), markery demyelinizace (bazický protein myelinu, proteolytické enzymy), markery gliové aktivace (kyselý gliový fibrinální protein), markery neuronálního poškození (neurofilamenta) aj.



Neurofilamenta

Za jeden z nejspolehlivějších biomarkerů neurodegenerace při RS jsou považována neurofilamenta, vláknité buněčné struktury, které jsou obrazem axonální ztráty. Jedná se o částice bílkovinné povahy specifické pro nervové buňky. Tyto heteropolymery jsou složeny z podjednotek lehkých, středně těžkých a těžkých řetězců. V progresivní fázi RS narůstá axonální poškození, které koreluje s progresí disability. Kvantifikace axonální ztráty by mohla být klíčová pro monitoraci i pochopení patologie. Profesor Petzold a kol. už v roce 2005 publikovali práci hodnotící koncentrace neurofilament v séru a jejich korelaci s progresí onemocnění. V patnáctiletém sledování8 se jako slibný kandidát s prognostickou hodnotou jevily těžké řetězce neurofilament v mozkomíšním moku, jejichžkoncentrace korelovaly s progresí EDSS (Expanded Disability Status Scale, škála hodnotící míru disability u pacientů s RS). Práce poukázala i na možné bias a na důležitost způsobu použití biomarkeru a jeho vyhodnocení.

Nedávno se do centra pozornosti dostaly lehké řetězce neurofilament a otázka vyšší pravděpodobnosti přechodu CIS do klinicky definitivní RS při jejich vyšší koncentraci. Sérové koncentraci lehkých řetězců neurofilament jako možnému ukazateli aktivity nemoci a prognostickému markeru se věnovaly četné práce.9–11



Další slibné prognostické biomarkery

Dalšími zajímavými proteiny, na které se obrací pozornost, jsou chitinázy a proteiny podobné chitinázám (CHIL3L1, chitinase 3‑like 1). Byly doloženy zvýšené koncentrace CHIL3L1 v mozkomíšním moku u pacientů s CIS, kteří konvertovali v klinicky definitivní RS.12,13

Práce van der Vuursta de Vries a spolupracovníků14 sledovala, zda jsou koncentrace solubilní molekuly CD27 v mozkomíšním moku, která se uplatňuje v aktivaci T buněk a v syntéze imunoglobulinů, u pacientů s CIS asociovány s následnou diagnózou RS a s vyšší roční mírou relapsů. Retrospektivní hodnocení rizika rozvoje RS po první demyelinizační epizodě, jakou je optická neuritida, také poukazuje na souvislost se zvýšenými koncentracemi, v tomto případě CHIL3L2 a chitotriosidázy.15

Další možný směr vývoje a snahu využít biomarkery v mozkomíšním moku ukazuje práce dr. Barboura a spolupracovníků16 s cílem vyvinout diagnostické klasifikátory RS z měření spektra bílkovin v mozkomíšním moku založené na DNA aptamerech.



PROGNOSTICKÉ ZOBRAZOVACÍ MARKERY

Zobrazovací metody se v posledních několika dekádách staly u RS nepostradatelným nástrojem jak v klinické praxi, tak v oblasti klinického výzkumu. Magnetická rezonance hraje zásadní roli v diagnostice a monitoringu RS. Má vysokou citlivost k detekci lézí bílé hmoty, které jsou charakteristickým rysem patologie u RS. Léze na MRI mají prediktivní hodnotu pro riziko progrese a míru disability podle EDSS v dalších letech.

Byla vypracována doporučení pro zobrazení MRI a stanoveny standardizované protokoly. Vzhledem ke klinickému významu je standardizace postupů pro klinickou praxi nutností.

Překážkou navzdory publikovaným doporučením standardizovaného protokolu MRI je heterogenita v získávání obrazů. Stále velmi záleží na vstupním obraze. Jako možné řešení se nabízí způsob zpracování, který by s touto heterogenitou pracoval, umožnil provést harmonizaci napříč platformami se snížením rozdílů daných odlišnostmi přístrojů (například v kontrastech tkání), normalizací intenzity a korekcí nehomogenity. Toto by mohlo představovat základ pro automatizovanou analýzu (segmentaci lézí, odečítání obrazu a volumetrické měření). Metody se potýkají s problémem „překladu měření“ do klinicky relevantní informace a použití vhodných statistických metod.

Mezi nestandardní, ale velmi slibné nástroje patří měření změn objemu mozku (mozkové atrofie) či míšních lézí. Vyhodnocení zobrazení MRI s využitím magnetického transferu a stanovením hodnoty MTR (magnetization transfer ratio), difuzně vážený obraz (diffusion weighted imaging, DWI), MRI zobrazení s intenzitou 7T nebo MRI spektroskopie patří mezi nekonvenční techniky zobrazení. Je potřeba začlenit klinické výzkumné nástroje do rutinní klinické péče a zajistit jejich maximální reprodukovatelnost.

Měření celého objemu mozku a jeho jednotlivých oblastí představuje obraz poškození nervových tkání u RS (neuroaxonální ztrátu, demyelinizaci, ztrátu gliových buněk aj.). Volumetrické měření mozku je měřítkem neurodegenerace a má prediktivní hodnotu; mnoha pracemi byla doložena korelace mezi objemem mozku (celým a jeho regionů) a mírou disability v pozdějších letech.

Volumetrické měření šedé hmoty se jeví se být lepším prediktorem fyzické a kognitivní disability a kvality života než měření objemu mozku nebo bílé hmoty, s vyšší citlivostí, vyšší specifitou pro neurodegeneraci a pro celý průběh nemoci.

Pro volumetrická měření mohou být vhodné změny určitých regionů. Slibnou oblastí MR zobrazení šedé hmoty je talamická atrofie u RS, která odráží některé navazující aspekty patologie. Talamická atrofie se rozvíjí konstantně po dobu trvání onemocnění, koreluje s fyzickou i kognitivní disabilitou a je abnormální v časné fázi demyelinizačního onemocnění.

Fyzická disabilita u RS často souvisí také s oblastí míchy. Vedle zobrazení mozku mohou být míšní léze a atrofie horní oblasti krku prognostickým faktorem dalšího vývoje. Mnohé práce doložily prognostickou hodnotu míšní patologie a její souvislost s disabilitou (hodnocenou dle EDSS). Léze v oblasti míchy se ukázaly být také silným rizikovým faktorem konverze RIS do klinicky definitivní RS.



OPTICKÁ KOHERENTNÍ TOMOGRAFIE

Nadějným biomarkerem je optická koherentní tomografie (OCT), která se jeví jako diagnostická i prognostická modalita. OCT zobrazuje vrstvu nemyelinizovaných nervových vláken sítnice (retinal nerve fiber layer, RNFL), která odráží stav axonů v CNS.

Při optické neuritidě u pacienta s RS dochází ke ztenčení RNFL v temporální oblasti a pomocí OCT lze tento typický nález dobře demonstrovat. Naproti tomu při optické neuritidě na podkladě neuromyelitis optica je nález zcela jiný. Sledovaná vrstva RNFL je ztenčená ve všech segmentech, nikoli jen v segmentu temporálním. Časné rozlišení, zda zánět očního nervu nastal v rámci onemocnění RS, nebo v rámci NMO, je kritické pro správnou volbu léčby.

U roztroušené sklerózy mají vyšší prognostickou hodnotu změny tkání, k nimž nedochází akutně. Pacienti s RS mají například významně vyšší rychlost mozkové atrofie oproti zdravým jedincům. Tento jev je možné vyčíst též ze zobrazení sítnice; bylo doloženo, že pacienti s roztroušenou sklerózou mají hodnotu průměrné tloušťky retinálních vláken (RNFL) oproti zdravým kontrolám nižší.

V klinickém pozorování se ukázalo, že pacienti se ztenčenou vrstvou RNFL mají v následujících pěti letech dvakrát vyšší šanci, že u nich dojde k progresi, oproti těm, u nichž ke ztenčení nedošlo.



ZÁVĚR

Nemocní s RS mají v současnosti významně lepší prognózu než před třiceti lety. Klíčovou otázkou však stále zůstává včasná diagnostika, včasné zahájení léčby a případně včasná eskalace terapie. Nutno zopakovat, že starší léky první linie mají dobrý bezpečnostní profil, u léků nových je nutné pečlivě zvažovat poměr přínosu k rizikům. Nejvýznamnější novinkou letošního roku je schválení prvního léku pro primárně progresivní RS, a v budoucnosti bude proto ještě stoupat význam prediktivních faktorů, které odhalí vysoce rizikové pacienty s rychlou, respektive primární progresí RS.



LITERATURA

1. Haider L, Fischer MT, Frischer JM, et al. Oxidative damage in multiple sclerosis lesions. Brain 2011;134(Pt 7):1914–1924.

2. Lublin FD, Reingold SC, Jeffrey AC, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis. Neurology 2014;83:278–286.

3. Okuda DT, Siva A, Kantarci O, et al.; Radiologically Isolated Syndrome Consortium (RISC); Club Francophone de la Sclérose en Plaques (CFSEP). Radiologically isolated syndrome: 5‑year risk for an initial clinical event. PLoS One. 2014 Mar 5;9(3):e90509.

4. Kantarci OH, Lebrun C, Siva A, et al. Primary Progressive Multiple Sclerosis Evolving From Radiologically Isolated Syndrome. Ann Neurol 2016;79:288–294.

5. Tintoré M, Rovira À, Río J, et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain 2015;138(Pt 7):1863–1874.

6. Kuhle J, Disanto G, Dobson R, et al. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: A large multicentre study. Mult Scler 2015;21:1013–1024.

7. Dobson R, Ramagopalan S, Davis A, Giovannoni G. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: a meta‑analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:909–914.

8. Petzold A, Eikelenboom MJ, Gveric D, et al. Axonal damage accumulates in the progressive phase of multiple sclerosis: three year follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:753–759.

9. Arrambide G, Espejo C, Eixarch H, et al. Neurofilament light chain level is a weak risk factor for the development of. MS. Neurology 2016;87:1076–1084.

10. Disanto G, Adiutori R, Dobson R, et al.; International Clinically Isolated Syndrome Study Group. Serum neurofilament light chain is a biomarker of human spinal cord injury severity and outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:273–279.

11. Disanto G, Barro C, Benkert P, et al.; Swiss Multiple Sclerosis Cohort Study Group. Serum Neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017;81:857–870.

12. Cantó C, Tintoré M, Villar LM, et al. Chitinase 3‑like 1: prognostic biomarker in clinically isolated syndromes. Brain 2015;138(Pt 4):918–931.

13. Modvig S, Degn M, Roed H, et al. Cerebrospinal fluid levels of chitinase 3‑like 1 and neurofilament light chain predict multiple sclerosis development and disability after optic neuritis. Mult Scler 2015;21:1761–1770.

14. van der Vuurst de Vries RM, Mescheriakova JY, Tessel FR, et al. Soluble CD27 Levels in Cerebrospinal Fluid as a Prognostic Biomarker in Clinically Isolated Syndrome. JAMA Neurol 2017;74:286‑292.

15. Møllgaard M, Degn M, Sellebjerg F, et al. Cerebrospinal fluid chitinase‑3‑like 2 and chitotriosidase are potential prognostic biomarkers in early multiple sclerosis. Eur J Neurol 2016;23:898–905.

16. Barbour C, Kosa P, Komori M, et al. Molecular‑based diagnosis of multiple sclerosis and its progressive stage. Ann Neurol 2017;82:795–812.





Copyright © 2000-2018 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky