Vliv alergenové terapie na astma

V závěru loňského roku se v Praze konal již třetí ročník konference Respiratory Forum, tradičního setkání alergologů a pneumologů. Kromě řady dalších zde vystoupil doc. MUDr. Petr Čáp, Ph.D., (Centrum AKI Nemocnice Na Homolce, Praha) s přednáškou o vlivu alergenové imunoterapie (AIT) na astma: jak autor hned v úvodu uvedl, jeho snahou bylo připravit prezentaci, která by zaujala jak alergology, pro něž není alergenová terapie novinkou, tak i pneumology. Z pediatrické praxe je známo, že je‑li dítě s alergickou rinitidou včas léčeno AIT, k onemocnění astmatem v pozdějším věku vůbec nemusí dojít nebo má astma daleko mírnější průběh. Moderní alergenová imunoterapie je kauzální léčebný princip nenahraditelný farmaky a jeho význam je dnes již nezpochybnitelný.

Docent Čáp označil za velmi významný faktor úspěchu léčby adherenci. Nejen alergologové a pneumologové, ale řada dalších odborníků má tu zkušenost, že symptomatický pacient léky většinou užívá, ale jakmile se mu uleví, pak jeho adherence k léčbě významně klesá. Na adherenci má vliv mnoho okolností, ale jednou z nejdůležitějších je galenická forma léku. Injekční alergenová terapie prováděná v ordinaci alergologa poskytuje lékaři komfortní přehled o podaných dávkách i délce terapie, ale je značně dyskomfortní pro pacienta. Kapková forma s sebou nese nejistotu měnlivého dávkování. Oproti těmto formám má podání sublinguální tablety výhodu v jednoduchém dávkování, jež je předpokladem vysoké adherence.

ZÁKLADNÍ SDĚLENÍ

Podle docenta Čápa je základním poselstvím prezentace, že AIT má na rozdíl od farmakologické léčby navíc i chorobu modifikující účinek, který je doložen například ve studii GAP.¹⁰

Alergenová imunoterapie má vliv nejen na alergickou rinokonjunktivitidu, ale i na bronchiální hyperreaktivitu a astma. Existují mezinárodní doporučení k užití AIT, která má kromě základní indikace (u alergické rinitidy) také indikaci pro astma. Tato doporučení byla vypracována podle velmi přísných zásad a na základě robustních a přesvědčivých dat.^11,12,14 Skutečnost, že se AIT dostala i do doporučených postupů Globální iniciativy pro astma (GINA), svědčí o účinnosti a významu AIT.¹

MECHANISMUS ÚČINKU

Úplně přesný mechanismus účinku AIT není doposud znám. Alergenová imunoterapie ovlivňuje T_reg lymfocyty a dochází k měřitelnému vzestupu koncentrace interleukinu 10 (IL‑10), dalších protizánětlivých cytokinů a k tvorbě blokujících protilátek IgG4. Alergenová imunoterapie taktéž ovlivňuje Th2 lymfocyty, čímž se snižuje i produkce prozánětlivých cytokinů (IL‑5, IL‑4, IL‑13), které jsou dnes už také léčebnými cíli vysoce nákladné biologické léčby.

Za astmatem nestojí jen zánět, ale také bronchiální hyperreaktivita, na niž se v posledních letech občas zapomíná. Ta je vyvolávána, stupňována a udržována mnoha vlivy, přičemž AIT ji velmi příznivě dle řady klinických studií zmírňuje.⁷

CHOROBU MODIFIKUJÍCÍ ÚČINEK AIT

Recentně publikovaná práce U. Wahna uvádí, že cílem podávání AIT je kontrola aktivity zánětlivého procesu a dlouhodobá remise. Alergenová imunoterapie (subkutánní nebo sublinguální) kromě redukce skóre symptomů a spotřeby medikace poskytuje tzv. chorobu modifikující účinek tehdy, když po dobu alespoň dvou let po přerušení léčby AIT tento efekt přetrvává.²

Již před více než 10 lety bylo uveřejněno, že paleta farmakologických intervencí (antihistaminika i kortikosteroidy) v navození chorobu modifikujícího účinku selhala.^3,4

Stephen Durham a kol. demonstrovali dlouhodobé účinky sublinguální imunoterapie extraktem travin u sezonní alergické rinitidy.^5,6

Jak uvedl docent Čáp, máme k dispozici standardizovanou AIT ve třech galenických formách (tablety, kapky a injekce) k léčbě mnoha rozmanitých projevů alergie a bronchiální hyperreaktivity. Podle mezinárodních doporučení světových odborníků se má AIT vždy podávat alespoň po dobu tří let.¹³

ALERGENOVÁ IMUNOTERAPIE VE STUDIÍCH

Například z metaanalýzy randomizovaných studií vyplynulo, že AIT redukovala bronchiální hyperreaktivitu už po jednom roce léčby, a navíc byla schopna redukovat časnou i pozdní astmatickou odpověď po bronchiální provokaci. V mnoha studiích bylo prokázáno, že užití AIT zvyšuje dávku provokační látky nutnou k vyvolání bronchokonstrikce.^7–9

Studie GAP je průlomovou studií v historii alergenové imunoterapie. Jde o dosud nejrozsáhlejší pediatrické hodnocení AIT a je první velkou klinickou dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií, která hodnotí prevenci astmatu při sublinguální tabletové alergenové imunoterapii (SLIT). Do studie bylo zařazeno 812 dětí (ve věku 5‒12 let) s klinicky relevantní anamnézou alergické rinokonjunktivitidy na pyl trav a bez anamnézy nebo příznaků astmatu. Hodnocení zahrnovalo tříletou kontinuální sublinguální imunoterapii přípravkem Grazax 75 000 SQ‑T s následným dvouletým sledováním. Grazax je perorální lyofilizát standardizovaného alergenového extraktu z travního pylu bojínku lučního.

Ve výsledcích nebyl sice zaznamenán časový rozdíl v počátku vzniku astmatu podle předem stanovených kritérií, v rámci dalších cílových ukazatelů však byla jednoznačně prokázána ve skupině dětských alergiků léčených SLIT výrazná redukce symptomů astmatu a redukce nutnosti podání antiastmatik jak již od druhého roku studie, tak i v následném dvouletém sledování a v závěru studie (odds ratio 0,66; p <</em> 0,036). Z hlediska alergické rinokonjunktivitidy byla signifikantně snížena spotřeba farmakoterapie, v závěru studie až o 27 % vůči placebu (p <</em> 0,001). V aktivní skupině byly hodnoty celkových a specifických IgE protilátek (pyl trav) a reaktivita kožního prick testu signifikantně nižší ve srovnání s placebovou skupinou.¹⁰

Studie MT‑04 MITRA zkoumala bezpečnost a účinnost roztočových sublinguálních tablet u nemocných s alergickým astmatem, jež nebylo zcela pod kontrolou při léčbě inhalačními kortikosteroidy (IKS) podle dotazníku kontroly astmatu (Asthma Control Questionnaire, ACQ). Studie byla koncipována jako multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná placebem. Porovnávala ve dvou ramenech účinek odlišné intenzity téže léčby (12 SQ‑HDM, resp. 6 SQ‑HDM).¹¹ Studie trvala 18 měsíců a byla provedena ve 13 evropských zemích s 834 pacienty s alergickým astmatem způsobeným roztoči. Přibližně třetina jedinců byla monosenzibilizována jen na roztoče, jedna třetina na jeden nebo dva přídatné aeroalergeny a třetina na více než tři alergeny. Podle klasifikace astmatu GINA mělo 72 % nemocných v okamžiku randomizace astma částečně kontrolované a 28 % nekontrolované, s hodnotami jednovteřinového usilovného výdechu FEV₁ ≥ 70 % náležitých hodnot. Pacienti užívali IKS a SABA (krátkodobě působící úlevové inhalační ß2‑agonisty) po dobu 7‒12 měsíců. Pak následovala šestiměsíční perioda 50% redukce dávek IKS, přičemž jedincům, u nichž v prvních třech měsících tohoto období nedošlo k žádné exacerbaci, byla terapie IKS odebrána kompletně.

Primárním cílem této studie bylo zkoumat čas do první středně těžké až těžké exacerbace astmatu, srovnat výsledky v jednotlivých léčebných ramenech a rovněž je porovnat s placebem. Dosažený čas do první exacerbace byl ve skupině léčené dávkou 6 SQ‑HDM (standardized quality‑house dust mite, standardizovaný alergenový extrakt z roztočů domácího prachu) 170 dní, resp. 180 dní u skupiny s vyšší dávkou HDM (12 SQ‑HDM). V případě placeba byl průměrný čas do první exacerbace 100 dní. Předem definovaný klinicky relevantní účinek nastal pro poměr rizika (hazard ratio, HR) ≤ 0,7 korespondující s redukcí rizika ≥ 30 %. Primární hodnoticí kritérium bylo splněno, neboť ve studii byl prokázán statisticky významný pokles rizika při středně těžké až těžké exacerbaci astmatu při snížení, resp. odnětí IKS za použití tablet HDM ve srovnání s placebem (HR 0,66 ‒ 34 %, 95% interval spolehlivosti (confidence interval, CI) 0,47 ‒ 0,93, p = 0,017 pro ACARIZAX, resp. HR 0,69 ‒ 31 %, p = 0,028 pro dávku 6 SQ‑HDM). Předdefinované kritérium pro klinickou relevanci HR ≤ 0,7 (odpovídá snížení rizika ≥ 30 %) bylo prokázáno.

Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru s vymizením do 1‒2 týdnů od zahájení léčby. Objevily se obvykle ihned po užití tablet a trvaly v rozmezí minut až hodin. Převážně šlo pouze o svědění v ústech, mírný lokální edém v podjazykové oblasti a přechodné podráždění v krku.

Studie MT‑02 ověřovala bezpečnost a účinnost roztočových sublinguálních tablet u nemocných s alergickým astmatem. Byla koncipována jako multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná tříramenná studie, v jejíchž ramenech se zkoumala odlišná intenzita téže léčby (1 SQ‑HDM vs. 3 SQ‑HDM, resp. 6 SQ‑HDM). Studie byla provedena v osmi evropských zemích s 604 pacienty ve věku od 14 let s alergickým astmatem způsobeným roztoči a kontrolovaným inhalačními kortikosteroidy (IKS) v dávkovém rozpětí 100‒800 μg budesonidu denně. Byli do ní vybráni pacienti s lehkým až středně těžkým astmatem a sledovaná doba léčby byla jeden rok. Vybraní nemocní rovněž trpěli lehkou až středně těžkou rýmou podle ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). Primárním cílem studie bylo dosáhnout signifikantní redukce dávky IKS po roce léčby právě v důsledku terapie SQ‑HDM. Průměrné snížení denní dávky IKS z výchozích hodnot dosahovalo 42 % (208 μg budesonidu) ve srovnání s pouze 15% redukcí (126 μg budesonidu) v placebové skupině. Absolutní rozdíl v dosaženém snížení mezi placebem a dávkou 6 SQ‑HDM činil v průměru 81 μg (95% CI 27,136, p = 0,004). V post hoc analýze u 108 jedinců s nižší kontrolou astmatu (podskupina s těžší formou astmatu), kteří museli být léčeni vyššími dávkami IKS ve stanoveném rozpětí (400‒800 μg budesonidu denně), bylo dokonce dosaženo ještě výraznějšího poklesu dávek IKS oproti výchozím hodnotám. Průměrné snížení denní dávky IKS zde bylo 63 % ve srovnání s pouze 9% redukcí v placebové skupině. Absolutní rozdíl v dosaženém snížení mezi placebem a dávkou 6 SQ‑HDM zde byl v průměru 327 μg (95% CI 182,471, p = 0,0001). Také bylo zjištěno, že 34 % jedinců léčených dávkou 6 SQ‑HDM bylo schopno kompletně přerušit terapii IKS po roce léčby ve srovnání s pouze 21 % nemocných v placebové skupině. Na této studii je velmi pozoruhodný zvláště příznivý účinek souběžné terapie HDM u jedinců se závažnější formou astmatu.¹²

Přestože má alergenová imunoterapie za sebou dlouhou historii, máme nyní k dispozici léčbu, která při dodržení stanovené dávky, dávkovacích schémat a konečné kumulativní dávky nabízí v doložených studiích i velmi cenný chorobu modifikující efekt.

Zdroj: MT