Hypertenze a její léčba diuretiky u starších osob

V rámci letošní XII. interaktivní konference SVL ČLS JEP, která se konala od 27. do 29. dubna 2018 v Praze, byl celý přednáškový a diskusní blok věnován tématu Na co klást důraz při léčbě hypertenze starších pacientů. Koho vlastně dnes považovat za staršího pacienta?

Tuto otázku v úvodu své přednášky na téma Hypertenze starších osob v klinické praxi zodpověděl prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN. Jak uvedl, existuje totiž řada definic, které určují hranici nad 60, jiné nad 65 či 70 let. Podle dnes nejrozsáhlejších guidelines za staršího pacienta lze považovat každého nad 65 let, za velmi staré pak osoby ve věku osmdesát a více let. Je přitom zřejmé, že prevalence hypertenze se zvyšuje s věkem, již ve věkové kategorii 55–64 let jí trpí téměř 72 procent mužů a 65 procent žen a ve věku 75 let a více trpí hypertenzí přes tři čtvrtiny obyvatel. Spolu se systolickým krevním tlakem roste i riziko (resp. mortalita) cévních mozkových příhod. Klasifikaci hypertenze uvádí tabulka 1.

Léčba hypertenze naráží podle prof. Widimského na řadu problémů, nejčastěji jde o frekventní komorbidity, užívání značného množství léků, s věkem rostoucí renální dysfunkci, dehydrataci a horšící se compliance. Značným problémem je i vysoká variabilita TK, posturální hypotenze a nárůst kognitivních defektů, které situaci ještě komplikují.

Cílový tlak u starších osob?

Poněkud kontroverzní zůstává i téma cílového krevního tlaku. Ten se nedoporučuje snižovat při měření v ordinaci příliš pod 140/90 mm Hg, při domácím měření pod 135/85 mm Hg a při 24hodinovém monitorování pod 130/80 mm Hg. „U vysoce rizikových jedinců je cílový krevní tlak kolem 130/80 mm Hg. Vzhledem k tomu, že s rostoucím věkem stoupá výskyt orgánových změn, jako jsou diabetes, metabolický syndrom, renální dysfunkce či proteinurie, ale i kardiovaskulární komplikace, často přesný cílový TK u těchto vysoce rizikových jedinců neznáme. Tyto osoby ale každopádně mají prospěch z přísné kontroly TK. U starších lidí bychom neměli příliš snižovat TK pod 130/80 mm Hg, zejména kvůli zvýšení rizika cerebrovaskulárních nebo koronárních příhod,“ vysvětluje prof. Widimský s tím, že dno J křivky může být rozdílné v závislosti na typu nemocného, např. mladý pacient bez komorbidit toleruje nízké hodnoty TK lépe. Nežádoucí účinky léčby jsou mnohem pravděpodobnější při dosažení nízkého TK, kde je proto potřeba častějších kontrol a pomalého navyšování dávek.

Kdy tedy zahajovat farmakologickou léčbu hypertenze u starších osob? V případě těžké hypertenze při TK ≥ 180/110 mm Hg se doporučuje začít okamžitě s kombinací dvou léků v nižších dávkách. U středně těžké hypertenze (TK 160–179/100–109 mm Hg) zahájit léčbu kombinací dvou léků v nižších dávkách v závislosti na rizikovém profilu. Okamžitě jen tehdy, trpí‑li nemocný současně diabetem, metabolickým syndromem, kardiovaskulárním nebo např. ledvinovým onemocněním, v ostatních případech v průběhu jednoho měsíce, pokud jsou hodnoty TK v tomto rozmezí opakovaně.

A čím léčit? K základním třídám farmak vhodným pro zahajovací i udržovací léčbu hypertenze, pro monoterapii i kombinační léčbu patří univerzální antihypertenziva, kterými jsou:

• inhibitory ACE,

• blokátory AT₁,

• blokátory kalciových kanálů,

• diuretika,

• betablokátory.

K terapeutickým možnostem patří i vhodná kombinační léčba. K léčbě systolické hypertenze jsou používány blokátory kalciových kanálů a diuretika. Jak však prof. Widimský upozornil, naopak k léčbě hypertenze by podle současných názorů neměla být používána kličková diuretika a alfablokátory. Zhoršují totiž riziko hypotenze a stojí za častějšími pády starších pacientů.

„Ideálně by farmakologická léčba hypertenze u starších osob měla začít monoterapií. Byl bych velmi opatrný, abychom léčbu zahajovali dvojkombinací v případě mírné hypertenze. Začínat bychom měli s nízkými/redukovanými dávkami v monoterapii i kombinaci a postupovat velice opatrně a pozvolna, byť v praxi často vidíme pravý opak,“ vysvětluje prof. Widimský, podle něhož je třeba monitorovat domácí měření, častěji provádět kontroly renálních funkcí, jejichž poruchy jsou u starších nemocných častější, nezapomínat na kontroly mineralogramu a kontroly celkového stavu.

Hypertenze jako rizikový faktor demence

Vedle genetických faktorů a věku patří právě vaskulární faktory jako hypertenze, ateroskleróza, diabetes či hyperlipidémie k rizikovým faktorům demence. Lékem, u něhož studie prokázaly nejen antihypertenzní účinky, ale i významnou schopnost snižovat výskyt demence, je nitrendipin, který patří k tzv. dihydropyridinovým kalciovým blokátorům.

Indikací pro podávání nitrendipinu je arteriální hypertenze, zvláště systolická hypertenze a hypertenze ve stáří, a angina pectoris. Jak ukázala rozsáhlá studie SYST‑EUR, tento lék působí ochranně i na centrální nervový systém – snižuje riziko cévních mozkových příhod a rozvoje demencí. Jeho účinnost byla potvrzena u starších pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí, kde po dvou letech léčby došlo k poklesu rizika cévních mozkových příhod o 42 procent. „Ukázalo se také, že podávání nitrendipinu významně snížilo výskyt demence, a to o celých 50 procent, přičemž na konci otevřené fáze byl účinek nitrendipinu ještě výraznější. U pacientů, kteří jej užívali od počátku studie (SYST‑EUR 2, n = 1 485, průměrná doba sledování sedm let), byl výskyt demencí nižší dokonce o 55 procent,“ říká prof. Widimský s tím, že poklesl výskyt jak Alzheimerovy, tak i vaskulární demence.

Léčba hypertenze ve stáří je současným problémem a týká se značného množství pacientů. Jak prof. Widimský shrnul, zahajovat by se měla co možná nejnižšími dávkami a pomalu navyšovat. Krevní tlak je přitom třeba měřit vsedě i vstoje. Nejméně účinnými antihypertenzivy se zdají být betablokátory, některá antihypertenziva přispívají i ke zpomalení rozvoje kognitivních poruch. Cílový krevní tlak by se u osob staršího věku měl držet pod 140/90 mm Hg, pokud nemocný netrpí jinou komorbiditou, je u izolované systolické hypertenze dostačující STK 140–159 mm Hg. Léčit by se měly i osoby ve věku nad 80 let v případě STK 160 mm Hg a více, pokud jsou v jinak dobrém zdravotním stavu. Ve vztahu k nitrendipinu lze říci, že jde o účinné antihypertenzivum u všech stupňů hypertenze, pro monoterapii i kombinační léčbu a svoji účinnost prokázal nejen v prevenci cévních mozkových příhod, ale jak ukazují studie SYST‑EUR 1 a 2, i v prevenci deteriorace kognitivních funkcí u nemocných arteriální hypertenzí.

Diuretika v léčbě hypertenze

O situaci v oblasti využití diuretik v léčbě hypertenze zejména u starších osob informoval prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň, který hned v úvodu připomněl jejich dělení na saluretika, kde je základním mechanismem zvýšení vylučování sodíku, a kalium šetřící diuretika. Mezi saluretika patří kličkové diuretikum furosemid a diuretika thiazidového typu (thiazidy, chlortalidon a indapamid). Role kalium šetřících diuretik (spironolakton, eplerenon, amilorid a triamteren) je především u rezistentní hypertenze jako nadstavbové antihypertenzivum.

Primárním mechanismem účinku saluretik thiazidového typu je jejich účinek v nefronu, a to snížením tubulární resorpce sodíku a následně vody. Zároveň mají tato diuretika vazodilatační účinek, kdy dochází ke snížení obsahu sodíku v cévní stěně a snížení vnímavosti na presorické podněty. Důležitá je i interference s hospodařením vápníkem, kdy užívá‑li pacient thiazidy nebo analoga, roste koncentrace kalcia, což vede k tomu, že cévy mají menší sklon k vazospasmu.

Nežádoucí účinky (NÚ) těchto saluretik jsou podle prof. Filipovského dnes dobře známy, jde především o velmi častou hypokalémii nebo méně se vyskytující hypomagnezémii. K dalším NÚ patří hyponatrémie, hyperurikémie, z dlouhodobého hlediska pak zhoršení glycidového metabolismu a metabolismu tuků. I když např. ze srovnání studií z roku 2008 (před érou statinů) vyplývá, že ke změnám celkového cholesterolu během dlouhodobé léčby thiazidovými diuretiky nedochází, dokonce ve dvou studiích došlo k mírnému poklesu. Naproti tomu máme jasné důkazy, že hydrochlorothiazid zhoršuje glycidový metabolismus. Svědčí o tom např. výsledky studie STAR, která srovnávala kombinace trandolapril/verapamil a losartan/hydrochlorothiazid. Při použití druhé jmenované kombinace došlo po roce léčby k významnému zvýšení glykémie jak nalačno, tak ve druhé hodině glukózotolerančního testu.

Závažnou otázkou je podle prof. Filipovského adherence k léčbě diuretiky, která je u těchto léků horší než u ostatních skupin antihypertenziv. „Vezmeme‑li jako referenční hodnotu jedna pro inhibitory ACE, mají diuretika o 80 procent větší pravděpodobnost, že budou opuštěna během pětileté léčby. Můžeme diskutovat proč, samozřejmě svoji roli hrají nežádoucí účinky…“ dodal.

Z metaanalýzy studií terapie hypertenze (viz tabulku 2) vyplývá, že diuretika úhrnem snižují riziko u všech kardiovaskulárních onemocnění o plných 30 procent. Za povšimnutí stojí i to, že právě s diuretiky je nejvíce placebem kontrolovaných studií, a to i proto, že se s nimi začalo hned v 70. letech na počátku éry velkých studií. Není příliš známo, že diuretika snižují variabilitu krevního tlaku, což ukazuje i analýza dat 389 prospektivních studií, u nichž byla k dispozici směrodatná odchylka STK.

V současné době máme v této oblasti tři velké hráče: hydrochlorothiazid (HCT), chlortalidon (CTD) a indapamid (INDAP), přičemž první dva byly uvedeny na trh již v 50. letech jako jedny z prvních účinných antihypertenziv. Jak se ukázalo, CTD je 1,5×–2× účinnější než HCT při stejných dávkách. Zatímco mortalitní studie mezi těmito třemi léky neexistují, máme k dispozici srovnávací studii MRFIT ze 70. let, hodnotící HCT a CTD, jíž se zúčastnili muži ve středním věku (35–57 let) s rizikovými faktory aterosklerózy a v níž se porovnávala běžná léčba hypertenze s léčbou intenzivní. V devíti centrech byl lékem první volby HCT, v šesti CTD. S podivem dnes je, že tehdy počáteční dávky obou léků začínaly na 50–100 mg. Po čtyřech letech bylo vydáno doporučení užívat CTD ve všech centrech, protože se zjistilo, že po HCT je vyšší úmrtnost.

Zatímco HCT má poločas 8–15 hodin, u CTD je to 45–60 hodin, což již tehdy znamenalo velké obavy. I v současné době HCT představuje 95 procent preskripcí v USA. A to i přes to, že nedopadl nejlépe v ovlivnění ambulantního monitoringu při snížení krevního tlaku, kdy je v běžných dávkách méně účinný než další základní antihypertenziva.

Přínos velkých studií

Třetí v řadě – indapamid se objevil v 70. letech a do ČR se dostal po roce 1989. Jedná se o dlouhodobě působící diuretikum s eliminačním poločasem 15 až 18 hodin, jež dosahuje maximální koncentrace jednu až dvě hodiny po požití.

V kanadské studii bylo prokázáno, že po několikatýdenní léčbě indapamidem lze dosáhnout významného poklesu celkové periferní cévní rezistence při nezměněném srdečním výdeji a nezměněném plazmatickém objemu, což je přičítáno vazodilatačnímu působení indapamidu. Další menší dvouletá randomizovaná studie (n = 14 + 14), srovnávající indapamid s HCT u hypertoniků s poruchou renálních funkcí, ukázala, že při užívání indapamidu vzrostla clearance kreatininu o 28,5 procenta, zatímco při podávání HCT progresivně klesala, a to o 17 procent. Výsledky metaanalýzy zaměřené na srovnání antihypertenzních účinků HCT a INDAP ukázaly, že snížení systolického krevního tlaku navozené indapamidem bylo o 5 mm Hg větší než snížení prostřednictvím HCT.

Nejdůležitějším argumentem pro indapamid jsou velké studie, které byly skutečně přelomové. Jde o studii PROGRESS, rozsáhlou placebem kontrolovanou studii posuzující vliv nižších hodnot tlaku krve (při léčbě inhibitory ACE) na riziko rekurence cévních mozkových příhod u nemocných s chronickým onemocněním ledvin. „Ukázalo se, že aktivní léčba byla o 28 procent lepší než placebo. Důležité ale je, že pět let po publikaci původních výsledků v roce 2016 byla provedena analýza, která ukázala, že k významnému snížení rizika vzniku recidivy CMP vedla pouze kombinační léčba perindoprilem s indapamidem, na rozdíl od terapie samotným perindoprilem, kde bylo riziko sníženo statisticky nevýznamně,“ zdůraznil prof. Filipovský.

Druhou zásadní studií je HYVET, placebem kontrolovaná studie u nemocných s hypertenzí ve věku nad 80 let. V té se ukázalo, že u pacientů léčených indapamidem došlo oproti placebové skupině ke snížení výskytu CMP o 30 procent a fatální CMP o 39 procent, k poklesu celkové mortality o 21 procent, KV mortality o 23 procent, k poklesu počtu KV příhod o 34 procent, a především ke snížení výskytu srdečního selhání o celých 64 procent.

Další velká randomizovaná studie ADVANCE, zaměřená na snižování krevního tlaku a intenzivní kontrolu glykémie u 11 140 nemocných s diabetem 2. typu, zkoumala efekt fixní kombinace inhibitoru ACE perindoprilu (4 mg) a diuretika indapamidu (1,25 mg) na hlavní kardiovaskulární a renální komplikace. Ukázalo se, že přídatná léčba fixní kombinací perindopril/ indapamid vedla ke snížení celkové mortality o 14 procent, snížení KV mortality o 18 procent, k poklesu počtu velkých kardiovaskulárních příhod o devět procent, poklesu počtu koronárních příhod o 14 procent a zejména ke snížení výskytu renálních komplikací o 21 procent.

Trojkombinace antihypertenziv

„V této kombinaci bychom měli vždy používat diuretikum, to je bohužel v praxi často bezdůvodně vynecháno,“ uvedl prof Filipovský s tím, že léčba trojkombinací je nutná minimálně u 20 procent hypertoniků. Jak připomněl, vždy je třeba zvážit vyšetření k vyloučení sekundární hypertenze. Nejrozšířenější kombinací je inhibitor ACE/sartan + BKK + diuretikum, přičemž je nutno zohlednit klinickou situaci a vzít v úvahu komorbidity konkrétního pacienta.

Jak prof. Filipovský shrnul, thiazidová a jim příbuzná diuretika patří mezi základní antihypertenziva. Jejich nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a velmi důležité jsou pravidelné laboratorní kontroly. Problémem současné doby je, že se léčba často zahajuje příliš vysokou dávkou diuretik, což se odráží v nižší adherenci k léčbě. „Thiazidová a jim příbuzná diuretika však mají řadu předností, můžeme používat nízké dávky v kombinacích. Lze je kombinovat se všemi základními antihypertenzivy i s kalium šetřícími diuretiky. Jejich velkou výhodou je množství dostupných dat z prospektivních morbi‑mortalitních studií, zejména po cévních mozkových příhodách, u starších hypertoniků či u izolované systolické hypertenze. Základem je zde používání nižších dávek antihypertenziv, jejich pomalé navyšování a pečlivé sledování nežádoucích účinků s tím, že obecný cíl je snížení TK pod 140/90 mm Hg,“ uzavřel prof. Filipovský.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Nitrendipin proti hypertenzi i demenci

Základním mechanismem antihypertenzního účinku nitrendipinu je inhibice vstupu iontů vápníku do buněk, a to blokádou vstupu kalcia do kalciových kanálů typu L, obsažených v hladké svalovině cév. To se následně projevuje systémovou vazodilatací a poklesem krevního tlaku. Antihypertenzní účinek nastupuje během 30 minut, dosahuje maxima do tří hodin a přetrvává až 24 hodin, podává se jednou denně v dávkách 10–40 mg/den.

Zdroj: MT