Nastává soumrak aspirinu?
Pod tímto názvem se v rámci XXVI. výročního sjezdu České kardiologické společnosti v Brně 8. května 2018 konala polemika na téma budoucnosti kyseliny acetylsalicylové, která byla součástí přednáškového bloku Pro a proti, aneb co hýbe farmakoterapií. Důležitou roli ASA obhajoval prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., jeho oponentem byl MUDr. Petr Janský.
Kyselina acetylsalicylová (ASA) byla vyvinuta před 120 lety a patří k nejdéle používaným syntetickým léčivům. Mnoho let byly využívány její antipyretické a antiflogistické vlastnosti. Po celých sedmdesát let se však její výrobci domnívali, že nemá žádný vliv na srdce. To se změnilo až v 70. letech 20. století a dnes se ASA používá zejména v primární a sekundární prevenci cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních trombotických příhod.
Ano, nastává soumrak
Slabiny a nevýhody ASA jsou dnes všeobecně známy. Patří k nim relativně slabá a variabilní inhibice trombocytů, ireverzibilní blokáda destičkové cyklooxygenázy, ale i významné nežádoucí účinky, zejména krvácení do GIT. Nevýhodou je hypersenzitivita, intolerance a rezistence vůči ASA u části pacientů. „Velký problém je s biologickou dostupností, kdy velké množství pacientů dostává enterosolventní formu ASA a my přitom nevíme, zda pacientům vůbec prospívá. Otázkou zůstává i to, jak biologickou dostupnost ASA ovlivňují inhibitory protonové pumpy (IPP),“ shrnul v úvodu MUDr. Petr Janský z Kliniky kardiovaskulární chirurgie 2. LF UK a FN v Motole, Praha.
Jak dodal, dnes sice máme k dispozici množství klinických studií, které byly zpracovány ve velké metaanalýze, jde však o stará data a je otázkou, nakolik jsou relevantní i pro dnešní dobu. Ústup od ASA nastal v nekardiologických indikacích již dávno, a tak se dnes již nepoužívá ani jako antipyretikum, analgetikum nebo antiflogistikum. Navíc jsou i některé kardiologické komplikace, kde je její ústup zřejmý, např. u fibrilace síní, u perioperačního podávání, v primární prevenci či v některých případech sekundární prevence či po PCI.
Kardiologie
Již v 90. letech byly publikovány studie ukazující, že antikoagulační léčba je nesrovnatelně účinnější prevencí tromboembolických komplikací u fibrilace síní než ASA. Ústup od protidestičkové léčby u fibrilace síní podle MUDr. Janského dokumentují i informace z řady registrů. Současná doporučení Evropské kardiologické společnosti pro management fibrilace síní nedoporučují protidestičkovou léčbu ASA ani u pacientů s nejnižším rizikem tromboembolických komplikací.
Perioperační podávání ASA
Dlouho panovala domněnka, že by ASA mohla pomáhat pacientům, kteří se mají podrobit operaci a jsou ohroženi trombotickými komplikacemi. Podávání ASA u těchto pacientů ještě doporučovaly evropské guidelines z roku 2009 (třída IIA). Změna ale nastala po publikaci studie POISE‑2, do které byli zařazeni jak lidé užívající ASA chronicky, tak i ti, u nichž byla nasazena až v perioperačním období. Ukázalo se, že ASA ve srovnání s placebem vůbec nepomohla v redukci trombotických komplikací a byla nebezpečnější z hlediska krvácení. To se promítlo do nejnovějších perioperačních guidelines pro pacienty s nekardiálními operacemi, kde se ASA posunula ze třídy IIA do IIB.
Primární a sekundární prevence
V této oblasti máme k dispozici stará data a málo relevantní studie, jelikož dnes probíhá léčba zcela jiným způsobem. „Je zde vzhledem k vyšší krvácivosti sporná otázka čistého klinického přínosu, nejisté je fungování ASA u žen, diabetiků či starších seniorů. V tomto ohledu nejsou k dispozici žádná aktuální data,“ říká MUDr. Janský s tím, že i v této oblasti podle guidelines ESC není doporučeno podávat protidestičkovou léčbu ve všeobecné primární prevenci, což považuje za další velký ústup ASA v důležité indikaci.
V případě sekundární prevence jsou k dispozici přes dvacet let stará všeobecně známá data ze studie CAPRIE srovnávající clopidogrel s ASA u pacientů se širokým spektrem manifestací aterosklerózy. Ta ukázala lepší výsledky léčby clopidogrelem, zejména markantní u pacientů s periferní arteriální nemocí. Výsledky ovlivnily nejnovější odborná doporučení pro zacházení s těmito pacienty, kde je clopidogrel preferován před ASA u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin.
Pacienti po PCI
Pacienti po perkutánní koronární intervenci jsou léčeni duální protidestičkovou léčbou již dlouho. Problém nastává u nemocných vyžadujících ještě antikoagulační léčbu. „Nové studie ukázaly statisticky významně nižší výskyt závažného krvácení nebo klinicky významného nezávažného krvácení u pacientů, kde byla vynechána ASA, přitom účinnost léčby byla srovnatelná,“ uvádí další příklad MUDr. Janský, podle něhož obdobné závěry přinesly i dvě nejnovější studie s NOAC.
Klinické hodnocení PIONEER AF‑PCI potvrdilo, že vynechání ASA vedlo k dramatickému snížení rizika krvácivých komplikací při zachování naprosto stejné účinnosti léčby. Studie RE‑DUAL PCI zkoumající duální antitrombotickou léčbu dabigatran etexilátem a inhibitory destičkového receptoru P2Y12 po PCI u pacientů s FS přinesla obdobné výsledky. Další studie s NOAC v současné době ještě probíhají. „I zde se však již výsledky studií promítly do doporučení Evropské kardiologické společnosti pro protidestičkovou léčbu, která pro pacienty s vyšším rizikem krvácení preferuje podávání clopidogrelu s perorální antikoagulační léčbou bez přidání ASA, a odrážejí se i v nejnovějších doporučeních pro NOAC, kde je trojitou terapii s ASA doporučeno redukovat na minimum. Otázkou tedy zůstává, jak ASA v budoucnu dopadne,“ uzavřel MUDr. Janský.
Ne, soumrak nenastává
S tím, že v okrajových indikacích má ASA málo aktuálních dat a ustupuje ze své slávy, souhlasil i prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK Praha. Ten je však přesvědčen, že v hlavní indikaci, tedy v sekundární prevenci, má a bude mít i v budoucnu ASA stále své důležité místo. Jak ukazuje např. starší metaanalýza studií srovnávajících efekt ASA s placebem v indikaci recidivy aterotrombotických příhod (všechny sekundární preventivní indikace) (n = 160 000 pacientů, celkem 139 studií, všechna p < 0,05), průměrný pokles recidivy příhod v kohortě s ASA byl o 22 procent (graf 1).
Ve skupině léčené dávkou 75–100 mg denně, tedy dávkou v Evropě obvyklou, byl pokles dokonce 32procentní. S podobnými daty přišla i další ze starších studií s 40 000 pacienty po infarktu myokardu, kde také došlo k poklesu recidivy příhod u různých podskupin o 19–20 procent (graf 2). Nová data ale zatím k dispozici nejsou.
„V hlavní indikaci, což je sekundární prevence po infarktu myokardu či po mozkové příhodě, nesporně dochází díky ASA k poklesu příhod o 20 procent. Podíváme‑li se na efekt dávky, je zřejmé, že používáme‑li optimální dávku, což je 75 až 100 mg denně, efekt je větší než u historických studií, kde byly denní dávky kolem 500 mg,“ uvedl prof. Bultas. Jak připustil, co se týče primární prevence, efekt ASA je menší. Srovnáme‑li ale výskyt všech vaskulárních příhod a nebereme‑li v úvahu bezpečnost krvácení, snižuje o 15–20 procent morbiditu i mortalitu.
Má ASA místo v protidestičkové léčbě ještě v roce 2018?
S touto otázkou podle prof. Bultase souvisí hned několik dalších: Je její efekt patrný i v dalších letech po infarktu myokardu? Je efekt ASA doložitelný u žen, diabetiků a u seniorů? K jejich zodpovězení použil recentní data švédského registru (n = 600 000, tříleté sledování), kde byla provedena analýza nemocných léčených nejméně rok ASA (compliance ≥ 80 %), celkem bylo analyzováno 1,2 milionu pacientoroků a přes 60 000 příhod. Výsledky ukazují, že přerušení nebo ukončení léčby ASA (po více než roce) zvýší incidenci kardiovaskulárních příhod o 37 procent – v případě primární prevence o 25 procent, u sekundární prevence o 46 procent. Riziko stoupá bezprostředně po vynechání ASA a přetrvává i v následujících letech. „Máme tedy dostatečný doklad o tom, že i v současné době při současném spektru léku působí ASA stále preventivně, resp. její vysazení významně zvyšuje riziko příhod. Víme tedy, že je stále dlouhodobě účinná,“ zdůraznil s tím, že při podskupinové analýze byl efekt stejný u žen, u seniorů i u diabetiků.
Třináctá komnata ASA
Problém ASA podle něho spočívá v její obtížné dostupnosti. Jde o slabou kyselinu s pH 3,5, takže se vstřebává pouze v kyselém prostředí (pH < 3,5, tj. v žaludku a proximálním duodenu). Při použití IPP či užití entrosolventních forem stoupá pH > 3,5, což jejímu vstřebávání zabraňuje a výrazně klesá její dostupnost. „Bohužel 35 procent pacientů je léčeno ‚protektivními‘ formami (ecASA) a více než 30 procentům nemocných je současně podáván IPP,“ říká prof. Bultas s tím, že nejméně čtyři studie srovnávající protektivní (enterosolventní) formu ASA s placebem neukázaly žádný rozdíl v primární ani sekundární prevenci. Neexistuje tedy žádný doklad o tom, že by entrosolventní tablety fungovaly jako protidestičkový lék. Přitom spotřeba jednotlivých lékových forem ASA (v indikaci antiagregační) v ČR v roce 2017 dosahovala u enterosolventní lékové formy (Stacyl, Aspirin Protect) celých 35 procent, v případě rychle rozpustné lékové formy (Godasal, Anopyrin) šlo o 65 procent.
Problematické postavení ASA u pacientů s IPP potvrdila analýza Dánského národního registru, podle níž současné podání ASA s IPP po infarktu myokardu významně zvýšilo výskyt kardiovaskulárních příhod – nárůst rizika o 46 procent a mortality o 40 procent.
Jak se toto vše tedy odráží v současných guidelines? V případě hlavních indikací, tedy u ischemické choroby srdeční akutní i chronické, je v obou případech efekt ASA dlouhodobě stále ve skupině IA. Např. u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční podstupujících implantaci koronárního stentu se obecně doporučuje DAPT spočívající v přidání clopidogrelu ke kyselině acetylsalicylové na dobu šesti měsíců, a to nezávisle na typu stentu (IA). V hlavních indikacích je tedy ASA krátkodobě i dlouhodobě všude v sekundární prevenci v indikaci IA.
Profesor Bultas připomněl další benefit ASA. Tato látka se v roce 2017 dostala i do onkologických guidelines a stala se jedinečným léčivem doporučeným ke dlouhodobé nádorové profylaxi (zejm. karcinomu tračníku) v rámci onkologických doporučených postupů. Je to zatím první lék, který je možno masově podávat k prevenci kolorektálního karcinomu. Je však třeba upozornit, že podávání ASA není určeno k samostatné chemoprevenci, ale jako významný bonus při protidestičkové léčbě z důvodu profylaxe aterotrombotických příhod.
Nastává tedy soumrak ASA?
Podle prof. Bultase jsou nesporné doklady o tom, že ASA funguje i v současné době. Snižuje výskyt aterotrombotických příhod o 20–30 procent, zejména v sekundární prevenci, a ukončení jejího podávání zvyšuje incidenci kardiovaskulárních příhod o 37 procent. Navíc je její efekt srovnatelný s clopidogrelem. Aktuální data doložila přetrvávání efektu ASA v primární i sekundární prevenci i v současné době a efekt ukázala i u dlouhodobého podávání u žen, seniorů či diabetiků. Přídatným benefitem je nádorová chemoprofylaxe. Nemáme ale doklady o tom, že by současné podávání enterosolventní formy nebo ASA v kombinaci s IPP byly přínosem.
Ačkoli MUDr. Janský ve většině ohledů s oponentem souhlasí, jako podpoření svých argumentů vnímá právě data o enterosolventní ASA. „Jestliže třetina lidí používá lék, o kterém nevíme, jestli funguje, je to určitě důvod k zamyšlení, zda jej nenahradit léky, které tento problém nemají.“ Protiargumentem zde pak je podle prof. Bultase fakt, že stejně tak třetina pacientů málo bioaktivuje clopidogrel, a i ten by bylo tedy třeba vynechat. Jak se nakonec diskutující shodli, ačkoli ASA své místo na výsluní stále ještě má, zdá se, že její enterosolventní forma má zatím podstatně horší vyhlídky.
Zdroj: MT