Fixní kombinace zlepšují perzistenci a adherenci k léčbě
V rámci letošního XXVI. výročního sjezdu České kardiologické společnosti v Brně proběhlo 8. května 2018 sympozium pořádané společností Servier, jehož součástí byla velmi živá diskuse na téma léčby nekontrolované dyslipidémie a hypertenze. Zatímco na výhodách fixních kombinací se zúčastnění shodli, otázky zůstávají ohledně titrace – co, jak a zda vůbec titrovat…
Sympozium a zajímavou diskusi moderoval prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM, z III. interní kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze, který v úvodu připomněl, že 20. i 21. století jsou charakteristická jednak vysokým počtem kardiovaskulárních onemocnění, jednak značným množstvím rizikových faktorů. K těm nejčastějším a nejnebezpečnějším patří vedle dyslipidémie a hypertenze i diabetes, kouření, nedostatečná fyzická aktivita a obezita. „Dochází‑li však k vícečetnosti těchto faktorů, riziko KVO extrémně narůstá. Proto je třeba se zaměřit na ty rizikové faktory, které ovlivňovat můžeme a umíme,“ zdůraznil.
Právě na problematiku hypertenze a dyslipidémie se zaměřil doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC, z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. Jak řekl, jsou‑li tyto faktory přítomny jednotlivě, zvyšují riziko infarktu myokardu (IM) dvoj‑ až trojnásobně. Avšak pokud se kumulují, riziko se násobí a výskyt IM se zvyšuje exponenciálně. Kombinace rizikových faktorů je bohužel velmi častá.
Celosvětově trpí polovina hypertoniků i dyslipidémií, 39 procent kouří, 29 procent má diabetes a celá třetina pacientů s hypertenzí již prodělala nějakou kardiovaskulární (KV) příhodu. V ČR jsou data ještě smutnější, hypercholesterolémií podle studie post‑MONICA trpí 57 procent všech hypertoniků, avšak léčeno jich je jen 39 procent a pod kontrolou má svůj cholesterol pouhých 16 procent z nich!
Arteriální hypertenze je přitom zásadní rizikový faktor vedoucí k omezení života. Provedené studie jasně ukazují souvislost mezi narůstajícím systolickým a diastolickým tlakem a zvyšováním rizika IM a ischemické choroby srdeční (ICHS). Zvýší‑li se TK o 20/10 mm Hg, zdvojnásobuje se riziko kardiovaskulární mortality. Nedávná analýza přitom dokázala, že arteriální hypertenze zvyšuje riziko všech KV onemocnění, tedy např. i srdečního selhání, cévní mozkové příhody či onemocnění periferních tepen.
„Bohužel stále přetrvává, a to nejen v ČR, tzv. kardiovaskulární skandál číslo jedna, tedy to, že ze všech hypertoniků je hypertenze kontrolována pouze u necelé čtvrtiny. U pacientů léčených farmakoterapií se podle dat prezentovaných před osmi lety dařilo hypertenzi kontrolovat jen u 42 procent léčených. Data z roku 2017 ale nejsou o moc optimističtější, arteriální hypertenzi se daří kontrolovat u 48 procent hypertoniků,“ zdůrazňuje doc. Václavík.
Co změnit v léčbě hypertenze?
Současná léčba se snaží snížit TK k cílovým hodnotám (u většiny pod 140/90 mm Hg, u diabetiků pod 140/85 mm Hg a u starých pacientů pod 150 mm Hg). Každé snížení systolického tlaku o 2 mm Hg snižuje riziko úmrtí na ICHS o sedm procent a úmrtí na cévní mozkovou příhodu o deset procent. V praxi je však třeba mít na paměti, že rozdílní pacienti mají při stejném TK odlišné kardiovaskulární riziko. „Víme, že čím agresivněji snižujeme krevní tlak, tím více zabráníme kardiovaskulárním příhodám, méně ale myslíme na to, že čím rizikovější pacienty léčíme, tím více příhodám zabráníme. Optimální postup tedy je agresivně léčit ty nejvíce rizikové pacienty,“ shrnul doc. Václavík s tím, že častou chybou lékařů je, že se soustředí pouze na hodnoty TK místo minimalizace KV rizik pacienta.
Ke zohlednění desetiletého KV rizika pacienta v současné praxi dochází v USA, což již reflektují nová americká doporučení pro léčbu hypertenze z roku 2017. Ta hypertenzi definují již jako TK ≥ 130/80 mm Hg a TK ≥ 140/90 mm Hg již znamená hypertenzi 2. stupně. V důsledku této změny se v USA změnila prevalence arteriální hypertenze z 32 na 46 procent. Důvodem k zavedení této změny je snaha dosáhnout léčby u nejvíce rizikových pacientů, čímž by se měla snížit KV morbidita a mortalita v americké populaci. Farmakoterapie je podle US doporučení ale indikována pouze u pacientů s tlakem nad 130/80 mm Hg, kteří mají buď vysoké desetileté riziko KV příhod, nebo kteří již KV příhodu prodělali. Díky tomu se počítá s nárůstem farmakologicky léčených hypertoniků v americké populaci jen o dvě procenta.
S léčbou dyslipidémie otálíme
Každé zvýšení celkového cholesterolu o 0,6 mmol/l zvyšuje riziko koronárních příhod u hypertoniků o 27 procent. V ČR podle dat publikovaných před sedmi lety bylo u pacientů s dyslipidémií dosaženo cílových hodnot pouze u necelé poloviny z nich, u nejrizikovější skupiny (po KV příhodě) jen u jedné pětiny. Podle aktuálního průzkumu z roku 2017 se dařilo dosahovat cílových hodnot LDL cholesterolu pouze u 36 procent pacientů (graf 1).
Většina pacientů v ČR dnes užívá moderní statiny (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin či fluvastatin), avšak problémem je poddávkování těchto monokomponentních léků, kdy většina nemocných užívá nejnižší dávky, zatímco účinné střední a vysoké dávky má předepsáno jen mizivé procento nemocných. Vedle toho stále přetrvává i přežité schéma o nutnosti podávání statinů jen večer. Aktuální průzkumy bohužel ukazují, že 83 procent českých pacientů stále užívá i moderní statiny večer, ačkoli tyto léky lze podávat kdykoli během dne.
Podle doporučení ESC/EAS 2016 je primárním cílem léčby dyslipidémie snaha ovlivnit koncentraci LDL cholesterolu u pacientů s velmi vysokým rizikem pod 1,8 mmol/l. U nemocného se vstupním cholesterolem 1,8–3,5 mmol/l by se měla hodnota snížit alespoň o 50 procent. U pacientů s vysokým KV rizikem je snahou snížit hodnoty LDL cholesterolu pod 2,6 mmol/l. I zde platí, že čím více snížíme cholesterol, tím více se snižuje výskyt KV příhod, pokles o 1 mmol/l sníží jejich výskyt o čtvrtinu, při snížení o 2 mmol/l již o 45 procent. I zde podle doc. Václavíka platí, že čím agresivněji snížíme cholesterol a čím rizikovější pacienty léčíme, tím více KV příhodám zabráníme (graf 2).
Je přínosnější léčba hypertenze, nebo dyslipidémie?
Jak ukázala kanadská studie, antihypertenzní monoterapie by při předpokládaném poklesu systolického TK o 9 mm Hg vedla k dosažení cílového TK asi u 40 procent pacientů. Zato podávání trojkombinace antihypertenziv by díky poklesu systolického TK o 20 mm Hg vedlo k dosažení cílového tlaku u zhruba 80 procent nemocných. Použitím běžně dostupných statinů by bylo možné snížením LDL cholesterolu o 1,8 mmol/l dosáhnout cílové hodnoty u 90 procent léčených. Podle této studie bychom k tomu, abychom jedné osobě prodloužili život o jeden rok, potřebovali léčit dyslipidémii po dobu 20 let a hypertenzi po dobu 38 let.
„Studie potvrdila zásadní přínos důsledné léčby dyslipidémie i hypertenze. U vysokorizikových pacientů ukázala, že absolutní přínos léčby dyslipidémie byl téměř dvojnásobně vyšší než přínos léčby hypertenze,“ komentoval studii doc. Václavík s tím, že souběžným snížením TK a cholesterolu o 10 procent díky synergickému efektu dosáhneme velmi významné 45procentní redukce KV onemocnění. Navíc studie ukazují, že výhodnější je začít léčbu obou těchto onemocnění současně. „I z naší praxe víme, že fixní kombinace jednoznačně zlepšují adherenci. Zatímco studie uvádějí o čtvrtinu, v reálné praxi je to ještě více,“ dodává.
Výsledky studie UMPIRE potvrdily lepší adherenci k fixní kombinaci dvou antihypertenziv a hypolipidemika o 36 procent oproti volným kombinacím léků, s čímž souvisela i lepší kontrola hypertenze a dyslipidémie ve zkoumané kohortě. V ČR nyní probíhá studie FILIP, která má ověřit, zda podávání fixní trojkombinace Lipertance (atorvastatin/perindopril/ amlodipin) dosáhne lepších výsledků než při podávání léků ve volných kombinacích.
Jak doc. Václavík shrnul, cílem léčby dyslipidémie a hypertenze již v dnešní době není jen snížit nebo normalizovat TK a cholesterol, ale hlavně redukovat celkové KV riziko a zabánit vzniku KV příhod. Je přitom alarmující, že arteriální hypertenze je (celosvětově) kontrolována u necelé poloviny pacientů a statiny v indikovaných případech jsou velmi často poddávkovány nebo nejsou vůbec nasazeny. Absolutní přínos léčby dyslipidémie je až dvojnásobně vyšší než léčby hypertenze, a léčíme‑li tyto choroby současně, snížíme výskyt KV příhod mnohem výrazněji. Právě zde se ukazuje být velmi přínosná fixní kombinace antihypertenziv a hypolipidemik, kde je díky lepší adherenci pacientů ještě vyšší potenciál redukovat riziko KV příhod. Navíc fixní kombinace jsou dnes dostupné ve více různých dávkách, např. u fixní kombinace atorvastatin/ perindopril/amlodipin (10/5/5, 20/5/5, 20/10/5, 20/10/10 a 40/10/10 mg), což umožňuje titrovat dávky přesně podle individuálních potřeb pacientů.
Kdy je rezistentní hypertenze opravdu rezistentní?
„Jde o neschopnost dosáhnout cílové hodnoty TK pomocí trojkombinace léků v maximálních dávkách, přičemž kombinace musí obsahovat správně vybrané a správně dávkované diuretikum. Musejí být kombinovány léky, které mají různý mechanismus účinku a navzájem se doplňují,“ vysvětlil doc. MUDr. Jiří Ceral, Ph.D., z I. interní kardiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Jak však upozornil, pod tuto skupinu se dnes často skrývají pacienti se špatně léčenou hypertenzí, ti, u nichž se projevuje fenomén bílého pláště, a zejména nespolupracující pacienti.
Prvním krokem by v případě rezistentní hypertenze měla být úprava medikace a zahájení řádné léčby kombinací inhibitoru ACE s blokátorem kalciovým kanálů a dostatečnou dávkou vhodného diuretika (preferenčně chlorthalidonu nebo indapamidu). Vyvarovat se je třeba používání kombinace léků s obdobným mechanismem účinku. Posílení účinku této trojkombinace lze dosáhnout např. přidáním spironolaktonu.
U pacienta, který na základní léčbu nereaguje, je třeba vyloučit fenomén bílého pláště, který se podle světových průzkumů vyskytuje u více než třetiny léčených hypertoniků. Zkušenosti z českých ordinací uvádějí okolo 20 procent.
Důvěřuj, ale prověřuj
Zdaleka nejdůležitějším krokem v celém postupu je ověření spolupráce pacienta. „Na základě letitých zkušeností mohu prohlásit, že pokud pacientovi přidáte dva různě působící léky a nedojde k žádnému poklesu TK, téměř s jistotou léky neužívá. To je pak třeba ještě prokázat,“ upozorňuje doc. Ceral. Takovýto pacient vedle toho, že nereaguje na antihypertenziva, nevykazuje ani pokles tepové frekvence po betablokátorech, což bývá často přehlíženo. Dalšími průvodními jevy jsou „rezistence“ na warfarin či železo. „I když to mají v podstatě napsané v diagnózách, protože jsme vychováni v tom, abychom pacientům důvěřovali, nenapadne nás to a stále přidáváme léky,“ dodává.
Jak non‑compliance dokázat? Test reakce na léky nemusí být vzhledem k chování pacientů (neochota přiznat non‑adherenci) vždy průkazný. Navíc plný účinek léků nastupuje i týdny. Přesto první zkušenosti testování 31 pacientů (průměrně užívali 5,5 antihypertenziva), z nichž všichni měli nekorigovaný TK, ukázaly, že většina se jich po kontrolním podání dostala do hodnot normálního TK. I proto bylo podle doc. Cerala od roku 2000 postupně zaváděno stanovení jednotlivých léků v krvi, což se od roku 2007–2008 daří v praxi používat. Při analýze výsledků bylo zjištěno, že třetina tzv. rezistentních pacientů vůbec žádná z doporučených hypertenziv neužívá a třetina užívá pouze část doporučené medikace. To se pak potvrdilo i v řadě dalších pozorování, např. u 19 procent pacientů hospitalizovaných pro hypertenzi bylo prokázáno, že léky neužívají ani v nemocnici.
„Problém hledejme ve dvou rovinách. Jednak užívání velkého množství léků může být pro pacienta komplikované, takže by měla být snaha o co nejjednodušší léčebné schéma. Druhý problém je v tom, že těm, kteří léky neužívají, medikaci navyšujeme, až končí tím, že mají předepsáno sedm léků, ale neužívají žádný (graf 3).
Jednou z nejčastějších příčin, proč mají pacienti nevysvětlitelné kolísání tlaku, je, že si nějakým způsobem sami kouzlí s medikací, bohužel se k tomu velmi neradi přiznávají. Důvody nespolupráce jsou naprosto nepredikovatelné. U části z nich se jedná o účelové jednání, ale část jedinců by zasluhovala podrobnější vyšetření jiným odborníkem,“ konstatuje doc. Ceral a zdůrazňuje, že náročná vyšetření sekundárních hypertenzí tedy vůbec není třeba provádět tak často, jak bylo dosud zvykem.
Jak tedy shrnuje, pacient má mít na prvním místě smysluplnou léčbu, která dobře funguje a snadno se mu užívá. Proto je doporučena kombinace antihypertenziv, která působí různým a vzájemně se doplňujícím mechanismem účinku. Důležitý je správný výběr a dostatečné dávkování diuretika. Daleko více než nad sekundární hypertenzí je třeba se zamýšlet nad daleko prozaičtějšími příčinami toho, proč pacient stále nemá korigovaný TK. Častou non‑adherenci k léčbě mohou dnes pomoci vyřešit moderní fixní kombinace.
Fixní kombinace: méně = více
Jak ale přimět pacienty k užívání předepsaných léků? Jak se v průběhu diskuse přítomní shodli, základem by mělo být vždy s pacientem hovořit o jeho preferencích, např. kdy chtějí léky užívat, zda volit fixní kombinaci… Podle doc. Cerala ale u části non‑adherentních pacientů nepomůže nic. „S těmi, kterým se pomoci dá, je nejlépe začít hned od počátku a spolupráci udržet. Ale u lidí, kteří již několik let léky neužívají, ať třeba z nedostatku důvěry v lékaře, či kvůli nežádoucím účinkům, se jen těžko podaří spolupráci navázat,“ domnívá se. Podle doc. Václavíka by mohl pomoci tzv. koncept zjednodušení léčby, kterým se ve FN Olomouc nyní zabývají. „Pacientům jsme místo jednotlivých léků nasadili silné kombinace typu Triplixamu, případně i s betablokátorem. Toto zjednodušení léčby průměrně snížilo TK o 20/10 mm Hg, a hlavně nemocným ubyly denně dvě tablety užívaných léků,“ popisuje.
Podle některých autorů je lepší podávat jednotlivé léky zejména u vysoce rizikových pacientů (ačkoli právě oni by z fixní kombinace nejvíce profitovali), protože jsou snáze upravitelné v případě potenciálních komplikací. Tematika titrací, zda vůbec titrovat, co a do jakých dávek, pak vyvolala značnou diskusi a ukázalo se, že právě obava z obtížné titrace je častým důvodem nepoužívání kombinovaných léků tak často, jak by si zasloužily. Jak však připomněl prof. Češka, co se týče titrace, záleží na konkrétním pacientovi a na lékové skupině, přičemž i fixní kombinace lze již dnes dobře titrovat.
S tím souhlasil i doc. Václavík, podle něhož dnes existuje velké portfolio různě kombinovaných dávek. „S nimi lze pracovat tak, že nejprve nasadíme tu nejslabší variantu fixní kombinace, kterou při další kontrole můžeme vyměnit za variantu s o něco silnější dávkou. Takže i fixní kombinace lze titrovat velmi dobře,“ uzavřel.
Jak prof. Češka shrnul, hlavním cílem léčby má být snížení celkového kardiovaskulárního rizika, kdy je třeba mířit právě na hypertenzi a dyslipidémii, které je zvyšují. Fixní kombinace znamenají jednoduché a chytré řešení, které zlepšuje adherenci k léčbě, a tím i prognózu pacienta. Právě tyto léky pak mohou mít své místo u rezistentní hypertenze, velmi často pramenící z non‑adherence pacienta. Například fixní kombinace Triplixam (perindopril/ indapamid/amlodipin) signifikantně zlepšuje TK u hypertoniků potřebujících jinak tři a více antihypertenziv.
Zdroj: MT