Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 22. červen 2018 | Svátek má Pavla
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Potřebujeme fixní kombinace pro snížení kardiovaskulárního rizika?

Potřebujeme fixní kombinace pro snížení kardiovaskulárního rizika?

Medical Tribune 12/2018
04.06.2018 13:50
Zdroj: MT
Autor: vik

Jedním z mnoha sympozií, které se konalo v rámci XXVI. výročního sjezdu České kardiologické společnosti začátkem května 2018 v Brně a které v množství „nezapadlo“, bylo sympozium společnosti Mylan, uspořádané ve spolupráci s Českou společností pro aterosklerózu a Českou společností pro hypertenzi. Zabývalo se totiž velmi aktuální problematikou, jak optimalizovat léčbu vedoucí ke snížení kardiovaskulárního rizika. Z mnoha studií je známa skutečnost, že vyšší počet tabletek snižuje adherenci k léčbě, a to zejména u onemocnění, která nebolí. A tím zcela jistě metabolický syndrom a hypertenze jsou. Na otázku „Potřebujeme fixní kombinace pro snížení KV rizika?“ postupně odpovídali předsedající sympozia – profesorka Hana Rosolová, MUDr. Michaela Šnejdrlová a profesor Miroslav Souček.



Prof. MUDr. Hana Rosolová, CSc., z FN Plzeň se věnovala v první prezentaci kauze cholesterol. Jak zvýšit účinnost a nezvýšit dávku při snižování kardiovaskulárního rizika, to byla otázka, kterou svou prezentaci profesorka uvedla. Nová historie primární i sekundární kardiovaskulární prevence se začala psát s příchodem statinů do praxe. Je spočítáno, že snížení koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l vede k 23% redukci kardiovaskulárního rizika, koronární mortalita se sníží o jednu pětinu, riziko cévních mozkových příhod se sníží o 17 procent a poklesne i celková mortalita – celkem o deset procent. Přibývá však pacientů, kteří netolerují maximální dávky statinů nebo jejich hypercholesterolémie je tak závažná, že statiny nejsou dostatečně účinné. Pak musíme přistoupit ke kombinační léčbě, optimálně statinem s ezetimibem, který, ač byl objeven již v roce 2002, nyní zažívá renesanci. Jeho unikátní účinek spočívá v inhibici kotransportéru cholesterolu, a tím zabraňuje absorpci a reabsorpci cholesterolu ze střeva. Ezetimib je ve střevě rychle metabolizován na glukuronid, který má na inhibici vstřebávání cholesterolu výraznější účinek než původní látka. V důsledku opakované enterohepatální recirkulace je účinek dlouhodobý, proto je možné užívat ezetimib jednou denně. Ezetimib v monoterapii vede k 15% snížení koncentrace LDL cholesterolu a k mírnému zvýšení koncentrace HDL cholesterolu. Může však dojít ke kompenzačnímu zvýšení produkce cholesterolu, proto je optimální, když se ezetimib použije v kombinaci se statinem, který blokuje syntézu cholesterolu v játrech. Tato kombinace je velmi účinná, nejnižší dávka atorvastatinu s ezetimibem sníží koncentraci LDL cholesterolu o více než 50 procent, což je velmi podobná účinnost jako při použití nejvyšší dávky atorvastatinu. Profesorka Rosolová připomněla výsledky velmi citované studie IMPROVE‑IT (NEJM, 2015), která sledovala pacienty po kardiovaskulární příhodě. Kombinační léčba simvastatinem a ezetimibem statisticky významně snížila morbiditu a mortalitu. Pokud však jde o staršího a polymorbidního pacienta, pak je přínos této léčby nejvyšší, což potvrzuje naše pozorování: čím vyšší je riziko, tím vyšší je efekt léčby.

Studie PRECISE‑IVUS prokázala, že kombinační léčba atorvastatinem a ezetimibem redukovala velikost koronárních ateromových plátů u pacientů po perkutánní koronární intervenci. Příčinou zmenšení ateromových plátů byl pokles koncentrace LDL cholesterolu. Po adjustaci na další faktory vyplynulo, že dalším pozitivním prediktivním faktorem je vyšší věk. Čím byl pacient starší a k čím větší redukci koncentrace LDL cholesterolu došlo, tím byl efekt příznivější.

U fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem, která se nyní připravuje pro použití v klinické praxi, opět pozorujeme, že kombinační léčba má vyšší efekt než monoterapie jakoukoli z uvedených látek, a to jak účinek na výši koncentrace LDL cholesterolu, tak na velikost ateromových plátů.

Cílové hodnoty celkového cholesterolu i LDL cholesterolu, jsou velice přísné, ve vysokém riziku se nacházejí zejména kardiaci, diabetici po iktu nebo pacienti v renálním selháváním aj., kteří mají dosahovat hodnot LDL cholesterolu nižších než 1,8 mmol/l. Dosáhnout těchto hodnot LDL cholesterolu se většinou nepodaří monoterapií statiny.

Profesorka Rosolová v závěru shrnula, že duální inhibice cholesterolu je výrazně účinnější než monoterapie statiny. Ze studie IMPROVE‑IT máme doložená data o vyšším efektu nejen na snížení koncentrace cholesterolu, ale také na výskyt velkých kardiovaskulárních příhod. Kombinační léčba statinem a ezetimibem je bezpečná a velmi dobře tolerovaná. Víme, že tato terapie vede k vyšší regresi ateromových plátů než monoterapie statinem a bude vhodná zejména u pacientů s vysokým a velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem, kde je naším cílem dosahovat velmi nízkých hodnot LDL cholesterolu, a především u těch, kteří maximální denní dávky statinů netolerují nebo ani při maximální dávce statinů nedosahují cílových hodnot cholesterolu.

Fixní kombinace, jak známo, zvyšují compliance pacientů. V současnosti dostupné fixní kombinace simvastatinu a ezetimibu budou pravděpodobně ustupovat kombinacím „modernějších“ molekul statinů, které přicházejí na farmaceutický trh. Jedná se zejména o kombinace rosuvastatinu s ezetimibem. Monoterapie ezetimibem, která je méně účinná, bude mít stále své místo u pacientů, kteří netolerují ani minimální dávky statinů.



Můžeme snížit mikrovaskulární kardiovaskulární riziko?

Otázkou, zda můžeme snížit mikrovaskulární kardiovaskulární riziko, se zabývala MUDr. Michaela Šnejdrlová, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. A zaměřila se na kombinační léčbu statinů, tentokrát s fibráty.

Hodnota LDL cholesterolu je stále primárním cílem léčby. U nemocných s hypertriglyceridémií, u diabetiků a pacientů s metabolickým syndromem můžeme jako sekundární cílový ukazatel zvažovat koncentraci non‑HDL cholesterolu, přičemž nejlepší informaci o aterogenních částicích získáme laboratorním stanovením hodnoty apolipoproteinu B.

Číslem jedna v léčbě zůstává statin v nejvyšší tolerované dávce či v takové, kterou dosáhneme cílových hodnot. V případě intolerance léčby statiny by dle doporučení EAS/ESC měla být zvážena léčba ezetimibem (nebo sekvestranty žlučových kyselin), stejně tak při nedosažení cílových hodnot se nabízí kombinace statin s ezetimibem (na prvním místě), popř. se sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřicemi). U pacientů ve velmi vysokém riziku, jejichž koncentrace LDL cholesterolu je i přes maximální tolerované dávky statinů nebo přes jejich kombinaci s ezetimibem stále vysoká, nebo u pacientů, kteří léčbu statiny netolerují, můžeme do budoucna zvažovat podávání inhibitorů PCSK9.

Nicméně zejména u diabetiků a pacientů s metabolickým syndromem, které intenzivně léčíme statinem, se setkáváme s něčím, čemu říkáme reziduální kardiovaskulární riziko. Tito pacienti mohou prodělat kardiovaskulární příhodu navzdory tomu, že dosahují cílových hodnot LDL cholesterolu. Klinická hodnocení dokazují, že při léčbě statiny, ať už v primární, nebo v sekundární prevenci, je jejich výskyt nižší, ke kardiovaskulárním příhodám v této populaci pacientů však dochází.

Při pochopení metabolismu lipoproteinů zjistíme, že triglyceridy a cholesterolové remnanty nelze v léčbě zcela opomíjet. Zatímco u zdravých jedinců je výměna esterů cholesterolu a triglyceridů v lipoproteinových částicích vyrovnaná, u nemocných s hypertriglyceridémií jsou poměry odlišné.

Copenhagenská populační studie (Circulation Research, 2016) ukazuje, že mírnou až středně závažnou hypertriglyceridémií trpí v populaci zhruba třetina osob (27 %). Toto rozsáhlé klinické hodnocení přineslo důležitá data o významu léčení hypertriglyceridémie, při neléčené hypertriglyceridémii je riziko infarktu myokardu 5,1krát vyšší, riziko ischemické choroby srdeční i riziko ischemické cévní mozkové příhody 3,2krát vyšší. V případě celkové mortality je riziko vyšší 2,2krát.

Aterogenně působí částice schopné proniknout do intimy, kde se celý proces aterosklerózy odehrává. LDL částice sem prostupují pasivní difuzí v závislosti na koncentraci cholesterolu, roli hraje výše krevního tlaku, poškození cévní stěny a další faktory. Do arteriální intimy (pomaleji, ale s obtížnějším návratem zpět) však prostupují i cholesterolové remnanty, tedy částice bohaté na triglyceridy. V cévním endotelu i v intimě je přítomna lipoproteinová lipáza, která štěpí triglyceridy na volné mastné kyseliny a na monoacylglyceroly. Ty jsou tkáňově toxické a způsobují lokální zánět, tím se rovněž podílejí na rozvoji aterosklerózy.

Je třeba si uvědomit, že aterogenní není ani cholesterol, ani triglyceridy, ale lipoproteiny, které je nesou. Vysoká triglyceridémie by měla být vnímána jako marker vyšší koncentrace cholesterolu v lipoproteinových částicích bohatých na triglyceridy. Limitací je rozdílné zastoupení triglyceridů a cholesterolu v těchto částicích, nicméně stanovení remnantního cholesterolu, který se jeví jako lepší prediktor, zatím není standardizováno.

K léčbě hypertriglyceridémie máme k dispozici fibráty (resp. fenofibrát), agonisty nitrobuněčných receptorů PPARα, jejichž účinek je velice komplexní, působí cestou regulace exprese různých oblastí genomu. Fenofibrát má účinky hypolipidemické, antiapoptotické, protizánětlivé, antioxidační a antiangiogenní. Z lipidových účinků je třeba zmínit zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy a urychlení katabolismu částic bohatých na triglyceridy, snížení syntézy jaterního apolipoproteinu B a následné tvorby VLDL a další. Fenofibrát má schopnost modifikovat kvalitu LDL částic, snižují podíl nejaterogennějších malých denzních LDL částic až o 50 procent.

Studie FIELD, která si dala za cíl sledovat z hlediska výskytu koronárních příhod přínos dlouhodobého podávání fenofibrátu oproti placebu u diabetiků 2. typu, i studie ACCORD, která hodnotila přidání fenofibrátu k dosavadní léčbě statiny, prokázaly, že léčba fenofibrátem snižuje kardiovaskulární riziko zejména u pacientů s aterogenní dyslipidémií (nízkou koncentrací HDL cholesterolu a vysokou triglyceridémií).

Podle posledních evropských doporučení z roku 2016 je nadále základem léčby u vysoce rizikových pacientů s hypertriglyceridémií terapie statinem; přetrvává‑li i při této terapii hypertriglyceridémie nad 2,3 mmol/l, může být zvážena kombinační léčba statin + fenofibrát (evidence IIb).

Doktorka Šnejdrlová se dále věnovala vlivu podávání fenofibrátu na mikrovaskulární komplikace, kde se ukázal jeho obrovský význam. Diabetickou retinopatií, která je nejčastější příčinou slepoty v produktivním věku ve vyspělých zemích, trpí po deseti letech trvání diabetu 50 procent nemocných, po dvaceti letech je patrná u 75 procent pacientů. Význam pro rozvoj diabetické retinopatie má samozřejmě zejména kompenzace glykémie, na její rozvoj mají vliv i vysoké hodnoty triglyceridů a LDL cholesterolu.

Mezi cíle již zmiňované studie FIELD, která sledovala na deset tisíc diabetiků 2. typu, patřilo i hodnocení diabetické retinopatie, mikroalbuminurie a amputace dolních končetin, kde dlouhodobé podávání fenofibrátu snížilo relativní riziko o 31 procent, 14 procent, resp. o 38 procent. Výrazný efekt léčby fenofibrátem na diabetickou retinopatii byl patrný již po osmi měsících léčby a byl aditivní k těsné kompenzaci glykémie a krevního tlaku. Progrese diabetické retinopatie se zpomalila u 79 procent nemocných. Fibráty mají vedle lipidových účinků celou řadu pozitivních efektů, je velmi důležité zmínit, že výsledky sledování nekorelovaly se změnou lipidogramu. Velmi podobné výsledky přinesla studie ACCORD, kde bylo doloženo snížení relativního rizika progrese diabetické retinopatie o 40 procent.

Doktorka Šnejdrlová v závěru svého vystoupení shrnula, že primárním cílem léčby dyslipidémie je nadále LDL cholesterol, nicméně u diabetiků a pacientů s metabolickým syndromem je porucha metabolismu lipoproteinů komplexní, nejen kvantitativní, ale i kvalitativní. Vyšší triglyceridémie je spojena s vyšším rizikem kardiovaskulární i celkové mortality. Léčba fibráty svým komplexním působením snižuje u pacientů s aterogenní dyslipidémií riziko makrovaskulárních komplikací a u diabetiků riziko mikrovaskulárních komplikací.



Léčba hypertenze u pacientů s metabolickým syndromem

Profesor MUDr. Miroslav Souček, CSc., z FN u sv. Anny v Brně se ve třetím sdělení věnoval otázce, zda je léčba hypertenze u pacientů s metabolickým syndromem něčím specifická. Mortalita u pacientů s metabolickým syndromem je zhruba čtyřikrát vyšší. U těchto pacientů je zvýšena sympatická aktivita a aktivován renin‑angiotensin‑aldosteronový systém, jako vhodná se v případě léčby hypertenze jeví zejména terapie cílená na tyto regulační mechanismy.

Kolem 80 procent pacientů potřebuje k dosažení cílových hodnot krevního tlaku kombinační léčbu, u 20–25 procent se jedná dokonce o kombinaci tří a více léčiv. U pacientů trpících hypertenzí a diabetem je základem intervence všech rizikových faktorů, tedy nefarmakologická opatření vedoucí ke snížení tělesné hmotnosti a příjmu sodíku, dále podávání statinů, antihypertenzní léčba a antidiabetická léčba. Pro efekt antihypertenziv je dobrá kontrola diabetu důležitá.

Diskutováno je, kdy léčbu zahájit, doporučováno je zahájit podávání antihypertenziv již u pacientů s vysokým normálním krevním tlakem (130–139/80–85 mm Hg) z důvodu vysokého rizika. Nová doporučení pro léčbu hypertenze přinesla posun také v hranici, kdy zahájit kombinační léčbu. Nyní je doporučována již u pacientů s mírnou hypertenzí (140–150/90–99 mm Hg), kam spadá asi 60 procent hypertoniků.

Upřednostněny by měly být léky zaměřené na ovlivnění osy renin‑angiotensin‑aldosteron, případně v kombinaci s blokátory kalciových kanálů. Nově je v doporučeních České společnosti pro hypertenzi uvedena možnost ovlivnění krevního tlaku kombinační antidiabetickou léčbou glifloziny. Ty nejsou primárně cíleny k ovlivnění hypertenze, nicméně jejich podávání může obsáhnout více rizikových faktorů, včetně snížení krevního tlaku.

Základem léčby hypertenze jsou zde tedy inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), vhodné s výjimkou těhotenství k podávání u pacientů se všemi typy hypertenze. Obdobně lze indikovat sartany, navíc použitelné při kašli doprovázejícím léčbu inhibitory ACE.

Z dalších lékových skupin antihypertenziv, jež využíváme do kombinace zejména při metabolických odchylkách, lze zmínit blokátory periferních alfa receptorů a centrálně působící látky. Z diuretik jsou preferována nethiazidová diuretika (indapamid, chlorthalidon), která mají vyšší antihypertenzní účinek, delší dobu působení i významněji ovlivňují kardiovaskulární riziko.

V patofyziologii hypertenze se uplatňuje jednak zvýšení periferní cévní rezistence a dále zvýšení objemu tělesných tekutin. Snížení krevního tlaku se v krátkodobém horizontu projeví diuretickým účinkem, snížením hmotnosti, v dlouhodobém horizontu má vliv na renální remodelaci, snížení hmotnosti i na tuhost cév.

Nabízí se zde právě použití inhibitorů přenašeče pro glukózu a sodík SGLT‑2, gliflozinů. Zlepšení metabolických parametrů bez negativního vlivu na krevní tlak bylo doloženo u diabetiků s hypertenzí při změně léčby z nízkodávkového thiazidu na gliflozin, proto k diskusi vyplývá otázka, zda by u diabetiků nebyl do kombinace s inhibitorem ACE/sartanem a blokátorem kalciových kanálů vhodnější právě gliflozin namísto thiazidu. Je třeba provést klinická hodnocení s větším počtem pacientů.

Jak již bylo zmíněno, preferovanou kombinací léčiv u pacientů s metabolickým syndromem je kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů. Důvodem je synergie účinků na cévní stěnu a funkci. Profesor Souček vyzdvihl ze skupiny inhibitorů ACE trandolapril, který vykazuje nejnižší rozptyl koncentrací v rámci dávkového intervalu (poměr trough/peak ≥ 50 %), má vysoký index lipofility i dlouhý biologický poločas. Trandolapril u pacientů s metabolickým syndromem zlepšuje inzulinovou senzitivitu, jak doložila například studie TRIS, nemá negativní metabolické účinky, poskytuje účinek na 24 hodin s dávkováním jednou denně. Trandolapril má schopnost podnítit regresi hypertrofie levé komory.

Ve skupině blokátorů kalciových kanálů rozlišujeme látky dle účinku na srdce. Dihydropyridiny jsou selektivními vazodilatátory, vedou k periferní a koronární vazodilataci. Non‑dihydropyridiny verapamil a diltiazem mají vyvážený účinek na srdce a cévy, vedou navíc k poklesu srdeční frekvence a inotropie. Verapamil prokázal v klinické studii VHAS význam pro regresi karotických lézí a ve srovnání s chlorthalidonem snížil výskyt kardiovaskulárních příhod o 50 procent. Fixní kombinace verapamilu/ trandolaprilu se jeví jako výhodná, vykazuje komplementární účinek na krevní tlak a na metabolismus.

Profesor Souček závěrem shrnul, že většina pacientů potřebuje k dosažení přijatelných hodnot krevního tlaku kombinaci dvou a více léčiv z různých lékových skupin, kombinační léčbu je vhodné zahájit již u pacienta s mírnou hypertenzí a používat preferované kombinace léčiv. Terapie hypertenze v primární prevenci kardiovaskulárních příhod a úmrtí by měla mít i metabolicky příznivé účinky.



Copyright © 2000-2018 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky