Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Sobota 17. listopad 2018 | Svátek má Mahulena
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Léčba, která vychází vstříc potřebám křehkých nemocných s CLL

Léčba, která vychází vstříc potřebám křehkých nemocných s CLL

Medical Tribune 13/2018
18.06.2018 13:46
Zdroj: MT
Autor: mon

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je hematoonkologické onemocnění, které postihuje především seniorskou populaci. Medián věku při diagnóze je v ČR 70 let a více než 40 procent případů je diagnostikovaných až po dosažení pětasedmdesátky. „Ačkoli se dříve soudilo, že CLL je natolik chronické a dlouhodobé onemocnění, že většina pacientů nakonec zemře na nesouvisející komorbiditu, opak je pravdou. Většina nemocných totiž umírá buď na progresi choroby, nebo na její komplikace. CLL tak významně zkracuje délku dožití postižených. Vzhledem k tomu, že se jedná převážně o starší populaci, je třeba počítat s tím, že ne všichni pacienti jsou vhodní pro agresivní léčbu, ať už kvůli celkové křehkosti, nebo pro závažné komorbidity,“ komentoval na XXXII. olomouckých hematologických dnech prof. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., z FN Olomouc. Tuto část programu podpořila společnost Roche.



CLL se daří diagnostikovat poměrně včas, v počátečním stadiu je zachycena asi u 80 procent pacientů. Asi třetina nemocných zahajuje terapii bezprostředně po zjištění choroby, u dalších 40 procent nemocných je průměrná doba do zahájení terapie necelých pět let. U více než poloviny pacientů se s léčbou začíná ve věku nad 70 let. Léčebné schéma je tak u nich třeba vybírat šetrně na míru s ohledem na věk, genetické změny v tumoru, funkci ledvin a celkovou kondici. V neposlední řadě je třeba zvažovat možnost úhrady terapie z veřejného zdravotního pojištění, kdy u léků, jako je ibrutinib, idelalisib nebo venetoclax, je třeba individuálně pojišťovny o úhradu žádat. „Zranitelní a křehcí starší nemocní s komorbiditami většinou na inhibitory receptoru B buněk (BCR) nedosáhnou a značně toxické látky pro ně ani nejsou vhodné. Takovýmto pacientům nicméně stále máme co nabídnout, vhodná je kombinace anti‑CD20 monoklonální protilátky obinutuzumabu a chemoterapeutika chlorambucilu,“ uvedl prof. Papajík.



Protilátky proti CD20 v klinické praxi

Významu protilátek proti CD20 v klinické praxi se věnoval také MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., z FN Hradec Králové: „Tyto látky jsou standardem v první linii u nemocných s významnými komorbiditami, zejména pokud nemají mutovaný gen TP53. Kromě obinutuzumabu sem patří rituximab a také v České republice neregistrovaný a v podstatě nepoužívaný ofatumumab. V běžné klinické praxi se přitom pro hodnocení míry komorbidit často používá skóre CIRS (Cumulative Illness Rating Scale), významná je také hodnota kreatinové clearance,“ komentoval MUDr. Šimkovič a pokračoval: „Použití obinutuzumabu popsala studie CLL11. Zařazeno do ní bylo necelých 800 pacientů s neléčenou aktivní CLL s skóre CIRS nad 6 nebo kreatinovou clearance pod 70 ml/min, randomizováni byli v poměru 2 : 2 : 1 buď ke kombinaci obinutuzumabu a chlorambucilu, ke kombinaci rituximabu a chlorambucilu, nebo jen k chlorambucilu s možností cross‑over do kombinační větve při progresi. Ukázalo se, že nemocní na obinutuzumabu měli skoro dvojnásobné přežití bez progrese (PFS) oproti těm na rituximabu, pozitivní byl rovněž trend celkového přežití (OS). Pacienti, kteří dostávali obinutuzumab, rovněž mnohem častěji vykazovali negativní minimální reziduální nemoc (MRD) jak v periferní krvi, tak v kostní dřeni.“

MUDr. Šimkovič se zastavil také u poněkud kontroverzních závěrů studie MaBLe: „Do tohoto hodnocení byli zařazeni pacienti s neléčenou aktivní CLL, kteří nebyli vhodní k terapii fludarabinem. Randomizováni byli buď k relativně intenzivní chemoimunoterapii s bendamustinem a rituximabem, nebo k šetrnější léčbě s rituximabem a chlorambucilem. Nemocní, kteří dostávali chlorambucil, měli signifikantně kratší PFS, to bylo nicméně srovnatelné s PFS pacientů na kombinaci obinutuzumabu a chlorambucilu ze studie CLL11, tedy kolem 30 měsíců. Ačkoli by to tak mohlo vypadat, že obinutuzumab může být s rituximabem srovnatelný, data z head‑to‑head srovnání ve studii CLL11 to nepotvrzují a nepřímé srovnání dvou léků na základě dvou různých klinických studií je přinejmenším ošemetné. Už jenom proto, že pacientské populace byly v obou studiích rozdílné. Do studie CLL11 vstupovali nemocní s jasně vyjádřenými komorbiditami s CIRS nad 6 nebo nízkou kreatinovou clearance. Ve studii MaBLe potom stačilo k zařazení nebýt vhodným kandidátem pro fludarabin. Už jen to, že práce umožňovala randomizaci k intenzivnímu režimu chemoimunoterapie s bendamustinem, vypovídá o tom, že se nejednalo o vyloženě křehké pacienty. Rozdíl může být také v dávkování chlorambucilu, CLL11 používala standardní dávkování 0,5 mg/kg ve dnech 1 a 15 po šest cyklů, MaBLe potom intenzivnější britské dávkování 10 mg/m2 ve dnech 1–7 po maximum 12 cyklů. Vysvětlením pro lepší výsledky populace ze studie MaBLe nicméně může být i méně závažný genetický profil jejích účastníků, například delece 17p se objevila u 2,5 procenta z nich ve srovnání se sedmi procenty ve studii CLL11,“ vysvětlil.

Českou zkušenost s obinutuzumabem v kombinaci s chlorambucilem sdílel prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z FN Brno: „V naší praxi používáme chlorambucil ve standardním dávkování z registrační studie. Dosud jsme s touto kombinací léčili čtrnáct pacientů, z toho osm žen, jejich medián věku byl 79 let. Jen dva z nich přitom spadali do mladší kategorie – 55letý muž, který byl již v minulosti silně zatížen chemoterapeutiky pro tumor varlete a polycytémii vera, a 65letá žena s mutací BRCA1, tedy s vrozenou poruchou reparace DNA. Z genetického hlediska měli dva pacienti deleci 17p a jeden deleci 11q. Nemutované těžké řetězce imunoglobulinu pak mělo 12 pacientů ze souboru. Celkové odpovědi (CR) ve FN Brno dosáhlo pět nemocných, tedy v podstatě třetina, částečnou odpověď (PR) zaznamenalo dalších sedm z nich a dva měli stabilní onemocnění (SD). Jeden nemocný nicméně musel terapii předčasně ukončit pro nežádoucí účinky, k progresi onemocnění došlo u tří pacientů, z nichž jedna pacientka nakonec zemřela. Výhodou obinutuzumabového režimu je, že je poměrně dobře snášen a pacienty většinou hospitalizujeme jenom na úvod do terapie, zbytek probíhá ambulantně,“ konstatoval prof. Doubek.



Mechanismus působení

Mechanismy působení anti‑CD20 protilátek blíže popsal doc. MUDr. Mgr. Marek Mráz, Ph.D., z FN Brno a CEITEC: „Obinutuzumab je anti‑CD20 protilátkou nové generace, která v in vitro studiích likviduje nádorové buňky podstatně lépe než starší rituximab. Přesto ne ve všech klinických případech přináší oproti rituximabu výhodu. U CLL je PFS na obinutuzumabu oproti rituximabu prakticky dvojnásobné, u folikulárního lymfomu je rozdíl stále statisticky významný, zatímco u difuzního velkobuněčného lymfomu není v podstatě žádný. Tento jev se po dlouhou dobu nedařilo vysvětlit, ukázalo se nicméně, že exprese CD20 na povrchu CLL buněk je indukována v mízních uzlinách. Buňky se následně vyplavují do periferní krve, kde cirkulují a pak se vracejí do uzlin. Povrchová hustota CD20 na CLL buňkách je tak v uzlinách nejvyšší, v podstatě dvojnásobná oproti stejným buňkám v periferní krvi. Eliminace buněk oběma protilátkami přitom na povrchové expresi CD20 silně závisí s tím, že obinutuzumab funguje dobře i při mnohem nižší expresi než rituximab. U CLL, při které leukemické buňky vykazují poměrně nízkou expresi CD20, tak přináší obinutuzumab proti rituximabu výrazně silnější benefit. Naopak u difuzního velkobuněčného lymfomu se silnou povrchovou expresí CD20 již obě látky působí srovnatelně. Do jisté míry je s podivem, že rituximab u CLL i přes nízkou povrchovou expresi CD20 působí. Je to pravděpodobně proto, že rituximab preferenčně eliminuje buňky s vysokou expresí CD20 opouštějící lymfatické uzliny, které mají zároveň vysoce aktivní BCR signalizaci,“ popsal doc. Mráz.



Copyright © 2000-2018 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky