Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 21. září 2018 | Svátek má Matouš
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Další krok ke zlepšení prognózy nemocných s CLL

Další krok ke zlepšení prognózy nemocných s CLL

Medical Tribune 13/2018
18.06.2018 13:50
Zdroj: MT
Autor: red

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je příkladem hematologické malignity, u níž zavedení cílené léčby významně změnilo prognózu nemocných. Jeden z posledních posunů představuje nástup inhibitorů receptoru B lymfocytů (BCR). Ačkoli jsou tyto léky velmi účinné, u většiny nemocných dojde dříve nebo později k jejich selhání a ošetřujícího lékaře čeká rozhodnutí, jak postupovat dále. Jednou z recentních možností je monoterapie inhibitorem Bcl‑2 venetoclaxem. O venetoclaxu se hovořilo také na XXXII. olomouckých hematologických dnech. Tuto část programu podpořila společnost AbbVie.



Venetoclax působí jako inhibitor antiapoptotických proteinů Bcl‑2 vnitřní mitochondriální cesty a nepřímo apoptózu naopak rychle indukuje. Zvýšená exprese Bcl‑2 se přitom objevuje asi u 95 procent pacientů s CLL a celý proces je nezávislý na TP53. Venetoclax tak účinkuje na základě zcela jiného mechanismu než inhibitory BCR.

Inhibitory BCR vykazují vysokou účinnost u starších pacientů s CLL a také u nemocných s relabujícím a refrakterním onemocněním (R/R) nebo u těch, jejichž tumor vykazuje přítomnost delece 17p či mutace TP53. Tyto látky však bohužel selhávají, ať už z důvodu primární rezistence, přílišné toxicity, relapsu, nebo kvůli Richterově transformaci, tedy přeměně nádoru v agresivní, nejčastěji difuzní velkobuněčný lymfom. „Podle studie uveřejněné v roce 2015 v časopise JAMA Oncology je nejčastějším a nejčasnějším důvodem vysazení inhibitoru BCR ibrutinibu toxicita, následovaná Richterovým jevem. Přibližně po roce léčby potom dochází ve zvýšené míře také k progresi CLL. Pro toxicitu přerušuje léčbu asi pětina nemocných, na idelalisibu je nejčastěji trápí průjem a kolitida, hepatotoxicita, pneumonitida a dermatotoxicita, na ibrutinibu potom krvácení, fibrilace síní, hepatotoxicita a rovněž kožní komplikace,“ řekl na odborném setkání prof. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., z FN Olomouc a pokračoval: „Primární rezistence k idelalisibu se vyskytuje asi u 23 procent nemocných a k ibrutinibu asi u 14 procent. To je sice přijatelná míra, těmto nemocným je nicméně třeba velmi záhy nabídnout alternativní terapii, kterou by mohl být právě venetoclax. Zároveň je nutné odlišit skutečnou primární rezistenci od fenoménu lymfocytární redistribuce, tedy vyplavení patologických lymfocytů do periferní krve, které následně způsobí významnou periferní lymfocytózu,“ upozornil.

Medián času bez progrese (PFS) na idelalisibu byl ve studii 116 z roku 2014 19,4 měsíce, zařazena byla populace nemocných s relabující CLL. Medián PFS u R/R pacientů s CLL na ibrutinibu podle studie 1b/2 PCYC‑1102 činil 52 měsíců. Zároveň se ukázalo, že i krátkodobé vysazení léků může mít významný negativní efekt na jejich účinnost, například ve studii RESONATE stačilo pro signifikantní rozdíl přerušení léčby na osm dní. K rezistenci k inhibitorům BCR dochází obecně klonální evolucí, nestabilitou genomu nebo selekčním tlakem léčby. Zatímco u idelalisibu nejsou přesné mechanismy známy, u ibrutinibu je u naprosté většiny nemocných rezistence způsobena mutacemi BTK C481S a PLCG2. Ty jsou přitom odhalitelné citlivými metodami sekvenování nové generace ještě před klinickými známkami relapsu. Relativně časným a častým jevem je potom histologická transformace na léčbě BCR. „Ačkoli je role inhibitorů BCR v léčbě CLL klíčová, pravda je, že tyto látky bohužel dlouhodobě selhávají. V případě závažné toxicity lze zkusit inhibitor zaměnit, případně rovnou pokračovat s venetoclaxem. U nemocných s postupnou progresí je výhodné lék zaměnit s tím, že je žádoucí počkat, dokud nový lék nebude dostupný, a předejít tak riziku abruptivního relapsu při náhlém přerušení léčby inhibitorem BCR. Také v případě Richterova syndromu je třeba inhibitor BCR vysadit a pokračovat alternativní léčbou,“ komentoval prof. Papajík.


Hledání optimální sekvence

Optimalizaci léčebné strategie z hlediska pořadí nasazení léčiv u nemocných s CLL se věnovala práce z časopisu Annals of Oncology z roku 2017. Jednalo se o retrospektivní analýzu dat od 683 nemocných, kteří byli léčeni buď inhibitorem BCR, nebo venetoclaxem. Ukázalo se v ní, že v případě selhání inhibitoru BCR měla léčba alternativním inhibitorem nebo venetoclaxem superiorní účinek oproti chemoimunoterapii. Kromě toho nemocní, kterým byl po selhání ibrutinibu nasazen venetoclax, vykazovali lepší výsledky než ti, kterým byl ibrutinib zaměněn za idelalisib. Nasazení venetoclaxu u pacientů progredujících na ibrutinibu se věnovala také studie II. fáze z letošního roku, publikovaná v časopise Lancet Oncology. Zařazeno do ní bylo 91 nemocných s mediánem čtyř linií předchozí léčby. Celková míra odpovědi (ORR) k venetoclaxu byla v této skupině 65 procent, medián PFS potom 24,7 měsíce. Konverzi na venetoclax u nemocných progredujících na idelalisibu popsala letošní práce z časopisu Blood – 36 pacientů s mediánem tří předchozích linií vykázalo v jejím rámci ORR 67 procent a 79 procent z nich bylo po uplynutí ročního sledování bez známek progrese.

Venetoclaxu se věnoval také MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., z FN Hradec Králové. „Monoterapii venetoclaxem popsala registrační studie M13‑982 z roku 2016. Zahrnula nemocné s R/R CLL včetně těch, kteří měli deleci krátkého raménka 17p. Pacienti dostávali 400 mg venetoclaxu do progrese či intolerance. Předchozí léčbu inhibitorem BCR dostávala jen čtyři procenta z nich. ORR v této populaci při hodnocení investigátorem dosahovala 77 procent s tím, že 18 procent nemocných dosáhlo celkové odpovědi (CR). Po roční léčbě zůstávalo bez progrese 72 procent nemocných a celkové přežití (OS) v jednom roce dosahovalo 86,7 procenta. Látka přitom vykázala příznivý bezpečnostní profil, častá, nicméně klinicky dobře zvladatelná je hematologická toxicita, především neutropenie. Důležitá je také prevence syndromu nádorového rozpadu (TLS), kterému lze úspěšně předcházet postupnou eskalací dávky po týdnu (20–50–100–200–400 mg). Popsaná kohorta se dočkala rozšíření a dostupná jsou nyní dvouletá data, PFS ve 24 měsících byl 54 procent, OS potom 73 procent,“ uvedl.

Nemocným, kteří selhali na ibrutinibu (n = 91) nebo idelalisibu (n = 36), se následně věnovala studie M14‑032. Pacienti byli převedeni na monoterapii venetoclaxem. Jednalo se přitom o geneticky různorodou a rizikovou skupinu, nemutované těžké řetězce imunoglobulinů mělo 70 procent z nich, deleci krátkého raménka 17p 40 procent, TP53 bylo mutované u 28 procent nemocných a medián počtu předchozích léčebných linií byl čtyři. Pacienti po mediánu sledování 17 měsíců dosáhli ORR v 70 procentech případů bez ohledu na předchozí inhibitor BCR. Jejich odhadovaná PFS byla 25 měsíců.

Predikci úspěšnosti léčby venetoclaxem přinesla souhrnná analýza tří klinických studií prezentovaná na setkání ASH v roce 2017. Podle této práce má na účinek venetoclaxu významný vliv velikost nádorové nálože a počet předchozích léčebných linií s tím, že lepší prognózu mají nemocní s velikostí uzlin do 5 cm, naopak ti s uzlinami nad 10 cm mají vyhlídky velmi nepříznivé. Analogicky horší léčebnou odpověď vykazují pacienti, kteří jsou již předléčeni více než čtyřmi léčebnými liniemi. Naopak přítomnost rizikových mutací včetně delece 17p nebo mutace TP53 vliv na míru léčebné odpovědi neměla. Limitací studie byl fakt, že nezahrnula komplexní vyšetření karyotypu. „Venetoclax se tak ukazuje jako v monoterapii velmi účinný. Do budoucna lze očekávat, že jeho pravý potenciál bude odhalen v kombinacích. Již teď je zřejmé, že látka vykazuje synergický účinek s protilátkami anti‑CD20 nebo ibrutinibem, data z velkých randomizovaných klinických studií však k dispozici zatím nejsou,“ řekl MUDr. Šimkovič a doplnil: „Monoterapie venetoclaxem je podle současných doporučení indikována k léčbě CLL s delecí 17p nebo mutací genu TP53 u nemocných nevhodných k léčbě inhibitorem dráhy B‑buněčného receptoru nebo u těch, u nichž tato léčba selhala. U pacientů s absencí delece 17p nebo mutace genu TP53 je potom venetoclax indikován v případě, kdy selhala chemoimunoterapie i léčba inhibitorem dráhy B‑buněčného receptoru.“



První české zkušenosti z reálné praxe

České zkušenosti s venetoclaxem se věnoval MUDr. Martin Špaček, Ph.D., z VFN v Praze. Ten se opřel o doporučení České skupiny pro CLL, podle kterých může být u nemocných bez aberace TP53 v případě pozdního relapsu (tj. více než dva roky od zahájení léčby) zopakována předchozí linie, u všech ostatních by měl být nasazen ibrutinib, idelalisib nebo právě venetoclax. U mladších nemocných bez významnějších komorbidit může být navíc zvážena alogenní transplantace kostní dřeně. „Význam venetoclaxu je v tuto chvíli především po selhání inhibitorů BCR. Ve VFN jsme v tomto kontextu léčili malou kohortu sedmi nemocných. Jedná se sice o vzorek limitovaný, na druhou stranu jsou to reální čeští pacienti mimo kontrolované a umělé prostředí klinických studií. Medián jejich věku byl 63 let, medián doby od diagnózy potom osm let. Nemocní dostávali v minulosti jednu až pět léčebných linií, předchozí idelalisib byl podáván šesti z nich, jeden již dostával v minulosti ibrutinib. Nejčastějším důvodem pro ukončení této léčby byla progrese u čtyř nemocných, jeden vykazoval nedostatečnou odpověď a u jednoho byla léčba příliš toxická. Všech sedm pacientů mělo prognosticky nepříznivou deleci 17p, pět z nich potom masivní lymfadenopatii. Venetoclaxem byli léčeni po medián 11,2 měsíce s tím, že pět pacientů stále pokračuje, jeden ukončil pro alogenní transplantaci a jeden pro progresi. Parciální odpovědi bylo dosaženo u šesti z nich, jeden nebyl hodnocen. S venetoclaxem tak máme příznivou zkušenost a doufáme, že se naše malá kohorta do budoucna rozšíří,“ dodal.



Copyright © 2000-2018 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky