Vliv perorálního kladribinu na složky imunitního systému u pacientů s roztroušenou sklerózou

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Jedná se o neurodegenerativní demyelinizační proces. RS trpí přibližně 2,5 milionu lidí. Poměr zastoupení mužů a žen je typický pro autoimunitní choroby, převaha žen je u RS 2–3 : 1. V Evropě se odhadují počty pacientů s RS na statisíce. Údaje ze Spojených států jsou řádově srovnatelné s množstvím postižených v Evropě (250 000–400 000 s RS). Roztroušená skleróza je nejčastější příčinou netraumatické neurologické invalidity mladých lidí. Léčebné možnosti se v posledních letech u tohoto onemocnění kontinuálně rozšiřují a s tím souvisí i změny léčebných schémat.

Průběh roztroušené sklerózy je možné při včasné diagnostice a zahájení léčby zásadním způsobem ovlivnit a mitigovat. Současná terapie roztroušené sklerózy je imunomodulační, se zaměřením na ovlivnění autoimunitních dějů léky, které nemoc modifikují. Možnosti moderní farmakologické léčby pacientů s RS se neustále vyvíjejí a nyní se rozšiřují do klinické praxe o další účinnou látku – kladribin. Účinek kladribinu u pacientů s RS, která je autoimunitním procesem, může vykazovat také efekt imunorekonstituční.

Porozumění mechanismu účinku jednotlivých léčiv je zásadní

V rámci správné klinické interpretace a spolupráce klinického imunologa s neurologem je zásadní porozumění principům účinku jednotlivých moderních léčiv. To má také významný dopad při komplexním vyhodnocování laboratorních imunologických parametrů. Účelem moderní léčby u roztroušené sklerózy je zavčas ovlivnit progresi rozvoje patologického autoimunitního zánětu. Tomu slouží zabránění přestupu autoreaktivních lymfocytů (lymfocytů T a B) hematoencefalickou bariérou do cílového orgánu – CNS. V případě kladribinu se po depleci lymfocytů může uplatňovat i další mechanismus přirozené autologní rekonstituce imunitního systému restaurací z kostní dřeně s následným vývojem nových lymfocytů. Kladribin je antimetabolit, jedná se o purinový nukleosidový analog (obr. 1).

Náhrada vodíku v purinovém jádře chlorem zvyšuje rezistenci k adenosindeamináze (ADA). Molekula kladribinu je proléčivem, není přímou účinnou látkou. Tou se stává po intracelulární fosforylaci na aktivní trifosfátovou formu 2‑chlorodeoxyadenosin trifosfát (Cd‑ATP), jíž je zvláště účinně dosaženo v lymfocytech v důsledku 1) jejich konstitučně vysoké koncentrace deoxycytidinkinázy (DCK) a 2) relativně nízké koncentrace 5'‑nukleotidázy (5'‑NT).

Tato situace a popsaný mechanismus je však de facto iatrogenně navozenou obdobou stavu poznaného u vrozeného deficitu adenosindeaminázy (ADA), jež je jednou z forem těžké kombinované imunodeficience (ADA-SCID). Primární porucha genů kódujících ADA vede ke kumulaci toxických metabolitů v T, B a NK buňkách, a tím k vyřazení buněk imunitního systému.

ADA-SCID byl klinicky popsán v roce 1972. Jeho genetická příčina byla objasněna v roce 1985. Je přenášen autozomálně recesivně. Jedná se také o první poruchu v historii medicíny, u níž byla zahájena snaha o genovou terapii, která je v současné době také u tohoto onemocnění terapeuticky úspěšně uplatňována.

Těžké kombinované imunodeficience (SCID) však přispěly k poznání rekonstituce imunitního systému na úrovni transplantace kostní dřeně hematopoetickými kmenovými buňkami. V roce 1968 byla provedena první transplantace kostní dřeně (Robert Good a spol.) u pacienta s SCID. Rozvoj tohoto poznání a rekonstituce imunitního sytému u vrozených imunodeficiencí má zásadní dopad i na porozumění komplexnímu účinku kladribinu u pacientů s roztroušenou sklerózou.

Po aplikaci kladribinu, který je aplikován v jednotlivých bolusech tak, aby se v průběhu prvního a druhého roku léčby dosáhlo celkové kumulativní dávky, dochází k výraznému snížení CD3+ T lymfocytů, které odpovídá proporcionálnímu snížení obou základních subpopulací CD4+ i CD8+ T lymfocytů. Současně dochází také ke hlubokému snížení B lymfocytů, sledovaných v periferní krvi. Ty pak postupně opět ve svých počtech narůstají, nepřesáhnou však původní výchozí koncentrace, což je velmi významné, neboť tak nejsou potencovány sekundární autoimunitní stavy.

Farmakologické napodobení autologní transplantace kostní dřeně

Z imunologického hlediska se při ovlivnění dysbalance autoimunitního procesu u RS postupnou kumulativní dávkou kladribinu pro jednotlivého pacienta a rekonstitucí imunitního systému jedná fakticky o modifikovanou formu autologní transplantace kostní dřeně, jak je uvedeno výše. Při sledování těchto pacientů proto může být také přínosné kvantitativní vyšetření TREC a KREC z periferní krve (T cell receptor excision circles; Kappa‑deleting recombination excision circles) a jeho vyhodnocování v časové dynamice opětovného nastupujícího vývoje lymfocytů, se srovnáním před léčbou a v jejím dalším průběhu. Správná interpretace a využití vyšetření TREC/KREC z periferní krve se může stát dalším přínosným znakem monitorace pacientů s RS a jejich léčby, včetně případných nežádoucích účinků a jejich předcházení. Jedná se o dostupné vyšetření prováděné PCR reakcí, které je naprosto zásadní i pro včasný záchyt imunodeficientních stavů a pro bezpečné očkování, přičemž o této skutečnosti jsme referovali dříve i na stránkách Medical Tribune (MT 10/2010, s. A4; MT [online], 2015). V České republice má nyní plošné zajištění a je rozvíjeno např. v laboratořích AeskuLab.

Správná, přesná a včasná diagnostika pacientů s RS, k níž v celém komplexu definovaných kritérií imunologicky přispívá také stanovení volných lehkých řetězců v likvoru a v séru, a monitorace léčby, včetně možností sledování vývoje T a B lymfocytů také metodou TREC/KREC, u kladribinu navazuje na výše uvedené velmi významné milníky v moderní medicíně.

Imunitní mechanismy jsou při léčbě kladribinem zásadní. Rozborem fyziologických a patofyziologických imunitních principů a výsledků léčby se jeví, že se u RS neuplatňuje pouze depleční efekt terapie, nýbrž také navození regulačních mechanismů. A také s nimi spojená, alespoň do určité míry, možnost rekonstituce imunitního systému, která je obdobná jako u autologní transplantace kmenových buněk.

Zdroj: MT