Inhibitory JAK – výzva pro současný standard léčby RA

Již není pochyb o tom, že další krok dopředu v managementu revmatoidní artritidy představuje cílená terapie malými molekulami, ke kterým se řadí také inhibitory Janusových kináz. Prvním lékem z této skupiny schváleným v EU se loni stal baricitinib. V kontextu aktuálního poznání jeho mechanismu účinku a recentních dat měli účastníci jednoho ze satelitních sympozií společnosti Eli Lilly, jež bylo součástí kongresu EULAR 2018 v Amsterdamu, možnost prozkoumat, proč dochází ke zlepšení péče o tyto pacienty a které oblasti na ně ještě čekají.

Jak úvodem konstatoval prof. Peter C. Taylor, PhD, z University of Oxford, Velká Británie, intracelulární signální dráhy se u nemocných s revmatoidní artritidou (RA) staly cílem léčby, protože se jejich prostřednictvím cytokiny a chemokiny podílejí na patogenezi tohoto zánětlivého onemocnění. Přenos informací do jádra buňky je zprostředkováván přes různé receptory buněčné membrány – např. cytokinové receptory typu I/II, receptory TNF či proteinkinázové receptory. „Víme, že existuje dohromady 518 proteinkináz kódovaných lidským genomem a čtyři z nich tvoří rodinu Janusových kináz – JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2,“ konstatoval prof. Taylor a dodal, že Janusovy kinázy (JAK) aktivuje mnoho různých cytokinů a růstových faktorů, jejichž receptory jsou spojeny s různými kombinacemi (páry) členů rodiny JAK. Pokud se týká jejich buněčné distribuce, JAK1, JAK2 a TYK2 jsou u savců exprimovány všudypřítomně, JAK3 pak predominantně v buňkách hematopoetického původu, tedy v T lymfocytech, NK buňkách a aktivovaných leukocytech. „Na intracelulární úrovni se JAK nacházejí v cytosolu, JAK3 byl lokalizován v buňkách s dendritickou morfologií v synoviu pacientů s revmatoidní artritidou,“ vysvětlil prof. Taylor.

Dodal, že mezi prozánětlivé cytokiny, které jsou klíčové pro patogenezi RA, se řadí interferony (IFN) alfa a beta, dále interleukiny (IL) 6, 7, 10, 12, 15, 21 či 23 a faktor stimulující dělení granulocytů a makrofágů. Ty všechny zároveň využívají pro signalizaci JAK a jejich dráhu JAK/STAT. „Celý proces probíhá v několika jednoduchých krocích. Vazba ligandu na receptor umožňuje transfosforylaci a aktivaci JAK, která posléze spustí fosforylační kaskádu. Dochází tak k fosforylaci receptorů a následně proteinů STAT (přenašečů signálu a aktivátorů transkripce), jež jsou na nich ukotveny, a to přenosem fosfátové skupiny z ATP na tyrosinové reziduum. Fosforylované formy STAT disociují z receptorového komplexu, dimerizují a jsou translokovány do jádra, kde se váží na DNA a aktivují genovou transkripci,“ upřesnil přednášející.

Proč nejsou inhibitory JAK stejné?

Je proto jasné, že inhibice JAK může mít významný imunosupresivní účinek, a tudíž i klinický dopad. Ten se však u jednotlivých izoforem liší. „Predikovat poměr přínosu a rizika pro konkrétní inhibitor JAK pouze na základě profilu selektivity může být obtížné. Revmatologové proto musejí pečlivě zvažovat údaje z klinických studií,“ zdůraznil prof. Taylor. Pro terapii středně těžké až těžké RA byly v EU registrovány baricitinib, selektivní inhibitor JAK1/2, a tofacitinib, inhibitor JAK1/2/3. Ve fázi klinického testování jsou selektivní inhibitory JAK1 filgotinib a upadacitinib.

Při působení inhibitorů JAK dochází k zabránění vazbě ATP, což vede k přerušení fosforylační kaskády nezbytné pro signalizaci cytokinů. Ty mohou být tlumeny při vyšších koncentracích (dávkách) dané látky nebo při krátkodobé expozici během dne. Terapeutický profil jednotlivých inhibitorů JAK proto závisí nejen na jejich relativní účinnosti, tj. selektivitě, ale i na jejich intracelulární koncentraci, která je ovlivněna farmakologií. Prof. Taylor v této souvislosti upozornil na práci McInnese et al., prezentovanou na ACR/ARHP 2017 (abstrakt 2870), jejímž cílem bylo porovnat ex vivo vliv baricitinibu na signalizaci cytokinů v subpopulacích lidských leukocytů s ostatními výše uvedenými inhibitory JAK. „Z výsledků vyplynulo, že tyto léky vykazují in vitro různé farmakologické profily, které spolu s jejich in vivo farmakokinetikou naznačují, že modulují odlišné cytokinové dráhy, a to na různé úrovni a různě dlouho v průběhu 24 hodin,“ komentoval prof. Taylor. Ukázalo se třeba, že baricitinib a filgotinib inhibovaly v menší míře signalizaci interleukinů 2, 4, 15 a 21 prostřednictvím JAK1/3, naproti tomu signalizace INFα (JAK1/TYK2) byla nejsilněji tlumena baricitinibem a upadacitinibem, obdobně tomu bylo v případě IFNγ (JAK1/2).

Na (epi)genetice záleží

Jak se baricitinib liší od současného standardu péče – inhibitorů TNFα? O tom v další přednášce diskutoval prof. Paul Emery, PhD, z University of Leeds, Velká Británie. Nastínil nejprve budoucnost managementu RA, která spočívá v tzv. precizní medicíně, umožňující specifičtější a cílenější přístup k pacientům a jejich léčebným možnostem. Precizní medicína se totiž na nemocného dívá jak pohledem klinickým či biochemickým, tak i (epi)genetickým a environmentálním. V této souvislosti se prof. Emery zmínil mj. o post hoc analýze Curtise et al., prezentované na loňském kongresu EULAR (abstrakt 1341), jež zahrnula 1 430 nemocných s RA ze dvou studií s baricitinibem, kteří neadekvátně odpověděli na konvenční syntetické léky modifikující chorobu (csDMARDs). Pětinu z nich tvořili kuřáci. „Ukázalo se, že kuřáctví významně neovlivnilo klinické výsledky léčby baricitinibem během 24 týdnů, ovšem s výjimkou strukturálního poškození,“ zdůraznil prof. Emery s tím, že změny modifikovaného celkového Sharpova skóre (mTSS) ≤ 0 dosáhlo 83,7 procenta nekuřáků a 72,9 procenta kuřáků (p = 0,07).

Poté se podrobněji zabýval studií fáze III RA‑BEAM, jež po dobu 52 týdnů zkoumala účinnost a bezpečnost baricitinibu v dávce 4 mg v porovnání s adalimumabem v dávce 40 mg a placebem (ve 24. týdnu převod na baricitinib), vždy v kombinaci s metotrexátem (MTX). Zařazeno do ní bylo 1 307 pacientů s RA, kteří neadekvátně odpověděli právě na MTX. „Baricitinib prokázal statisticky významně lepší výsledky v porovnání s placebem i adalimumabem, jak se dozvíte později. V naší ‚microarray‘ analýze jsme se však pokusili zjistit, na které molekulární signální dráhy působí právě tento inhibitor JAK a na které naopak zmíněný inhibitor TNFα,“ vysvětlil prof. Emery s tím, že celková RNA pro analýzu byla extrahována z „plné krve“ v 0., 4. a 12. týdnu terapie. Z testování vyplynulo, že při podávání baricitinibu byl modulován větší počet genů, přičemž s prodlužující se dobou léčby dále stoupal – ve 12. týdnu, tedy v čase primárního cíle, byl zhruba desetinásobně vyšší než v případě adalimumabu. U obou léků se navíc typy ovlivněných genů odlišovaly. „Profilování genové exprese odhalilo jen minimální překryv signálních drah, jež byly modulovány baricitinibem i adalimumabem,“ komentoval prof. Emery. Baricitinib downreguloval signalizaci cytokinů prostřednictvím dráhy JAK/STAT, zejména IFN, IL‑5 a IL‑6, adalimumab zase moduloval dráhy komplementu (C2 a C3). Oba léky měly opačný účinek na signalizaci IFN – baricitinib ji downreguloval, naproti tomu adalimumab upreguloval. Signifikantní snížení exprese receptorů pak bylo zaznamenáno u chemokinů, Fc fragmentu IgG, histaminu a IL‑2Rα, většina přitom byla častěji redukována právě baricitinibem. Přehled nejčastějších změn v signálních drahách při terapii baricitinibem a adalimumabem ukazuje tabulka (Emery et al., ACR/ARHP 2017, abstrakt 2866).

Když selžou biologika, baricitinib funguje

Na postavení inhibitorů JAK v léčebném algoritmu RA se v dalším vystoupení zaměřil prof. Ronald van Vollenhoven, PhD, z Amsterdam Rheumatology & Immunology Center, Nizozemsko. Upozornil, že guidelines EULAR 2016 pro management RA uvádějí, že dojde‑li k selhání léčby MTX, leflunomidem či sulfasalazinem v první fázi, a to z důvodu jejich nedostatečné účinnosti nebo neřešitelné toxicity, je u jedinců s prognosticky nepříznivými faktory (např. s pozitivitou RF či protilátek ACPA, vysokou aktivitou) doporučeno ve druhé fázi podat buď biologické DMARDs, nebo inhibitory JAK. Pokud i tato terapie selhává, lze ve fázi třetí změnit biologikum, nahradit první biologické DMARD jakýmkoli jiným, nebo použít inhibitor JAK.

Prof. van Vollenhoven v této souvislosti připomněl, že právě pacientům s neadekvátní odpovědí na léčbu biologiky včetně inhibitorů TNFα se věnovala studie fáze III RA‑BEACON. Zařazeno do ní bylo 527 nemocných, kteří byli randomizováni k podávání baricitinibu v dávce 4 mg, či 2 mg, nebo placeba, přičemž všichni byli na zavedené léčbě csDMARDs.

„Primárního cíle, odpovědi ACR 20 ve 12. týdnu, dosáhlo statisticky významně více jedinců léčených baricitinibem oproti kontrolní skupině,“ komentoval výsledky přednášející a upřesnil, že konkrétní údaje byly následující – 55 procent pro vyšší a 49 procent pro nižší dávku baricitinibu versus 27 procent pro placebo (p ≤ 0,001 pro obě srovnání). Efektivita inhibitoru JAK přitom byla zachována po celou dobu sledování, až do 24. týdne, kdy byla ACR 20 zaznamenána u 46, resp. 45 procent pacientů versus 27 procent (p ≤ 0,001 pro obě srovnání). Obdobné trendy byly vykázány i pro přísnější cíle ACR 50 a ACR 70. „Použití inhibitorů JAK u nemocných refrakterních k biologickým přípravkům je intuitivní, navíc je podporováno i vědeckými daty. Ještě silnější evidenci pak máme u jedinců s neadekvátní reakcí na metotrexát či jiné csDMARDs, kdy nám ‚head‑to‑head‘ srovnání ukazuje superioritu baricitinibu oproti adalimumabu,“ zdůraznil prof. van Vollenhoven.

Když selžou csDMARDs, baricitinib funguje lépe než adalimumab

Tím se ve své přednášce posunul ke studii RA‑BEAM, o níž se zmínil prof. Emery. Z jejích výsledků vyplynulo, že baricitinib byl statisticky signifikantně lepším lékem nejen oproti placebu, ale i proti adalimumabu, a to s ohledem na všechny sledované parametry – primárního cíle, tedy ACR 20 ve 12. týdnu, dosáhlo 70 versus 40 procent (placebo, p ≤ 0,001) versus 61 procent (adalimumab, p ≤ 0,05) pacientů, rozdíl v efektivitě zůstal zachován až do 52. týdne. Podobné trendy byly prokázány také pro ACR 50 a ACR 70. „Pokud bychom se podívali na jednotlivé komponenty kritérií ACR, zjistíme, že baricitinib byl efektivnější v globálním hodnocení pacientem i lékařem, redukci bolesti a CRP,“ doplnil prof. van Vollenhoven. Z hlediska změny skóre aktivity DAS28‑CRP oproti výchozím hodnotám byl přínos baricitinibu vůči placebu patrný již v 1. týdnu od zahájení terapie a ve 12. týdnu byl rovněž významně lepší než adalimumab (–2,24 versus –1,95; p ≤ 0,001). Během léčby baricitinibem následně došlo k dalšímu snížení aktivity RA (skóre DAS28). Když je dosaženo léčebného cíle, baricitinib lze redukovat „Doporučení EULAR nám dále říkají, že pokud je pacient po redukci glukokortikoidů trvale v remisi, můžeme zvažovat i snížení dávky biologických DMARDs,“ konstatoval prof. van Vollenhoven. Zda to platí i u baricitinibu, na to hledala odpověď studie RA‑BEYOND, jejíž nejnovější výsledky byly představeny právě na kongresu EULAR v Amsterdamu (Takeuchi et al., abstrakt SAT0253). Jedná se o dlouhodobou extenzi, do níž mohli být zařazeni pacienti, kteří dokončili studie RA‑BUILD, RA‑BEGIN nebo RA‑BEAM, užívali baricitinib v dávce 4 mg po dobu nejméně 15 měsíců a dosáhli setrvale nízké aktivity onemocnění, resp. remise (skóre CDAI ≤ 10, resp. ≤ 2,8). Randomizováni byli do dvou skupin – k pokračování léčby baricitinibem v dávce 4 mg, nebo jejímu snížení na 2 mg. Sledováni byli po dobu 48 týdnů, při relapsu mohli být převedeni zpět na vyšší dávku.

„Většina pacientů v obou skupinách byla schopna udržet stav nízké aktivity RA nebo remise během 48 týdnů. Nicméně léčba nižší dávkou měla za následek zvýšení aktivity nemoci a také rychlejší nástup relapsu. Záchrannou terapii, tedy převedení zpět na dávku 4 mg baricitinibu, vyžadovala méně než pětina nemocných. Zhruba dvě třetiny z nich se po 24 týdnech vrátily na svou původní úroveň kontroly nemoci a z těch zbývajících se tak stalo později u dalších dvou třetin,“ upřesnil prof. van Vollenhoven a dodal, že u jedinců, kteří s baricitinibem dosáhli léčebného cíle, tudíž může fungovat „step‑down“ strategie.

Příběh z reálné praxe…

Kasuistiku pacienta s mnoha otázkami, který byl nakonec úspěšně léčen baricitinibem, na závěr představil prof. Ulf Müller‑Ladner z Justus‑Liebig‑Universität Gießen, Německo. Jednalo se o 44letého muže, vedoucího účetního v advokátní kanceláři, kuřáka, jehož pravidelným pohybem jsou procházky se psy. V osobní anamnéze nemá žádná významná onemocnění, pouze klaustrofobii, v posledních několika měsících se v práci cítí unavený. Jak sám uvádí, v rodině jsou časté „revmatické choroby“, ale přesné diagnózy nezná. K revmatologovi byl doporučen pro sílící bolest a ranní zhruba 30minutovou ztuhlost rukou, trvající několik týdnů. Fyzikální vyšetření prokázalo citlivý a oteklý pravý karpus a dále citlivý druhý a třetí metakarpofalangeální (MCP) kloub vpravo a druhý vlevo. „Ultrasonografie potvrdila synovitidu druhého, resp. prvního stupně v daných oblastech, ostatní klouby byly bez klinické patologie,“ upřesnil prof. Müller‑Ladner a doplnil podrobné laboratorní výsledky, ukazující na zvýšenou hodnotu CRP (1,5 mg/dl), ALT (28 U/l), kyseliny močové (6,8 mg/dl) a RF (30 U/l), přičemž anti‑CCP a antinukleární protilátky i HLA‑B27 byly negativní. „Nabízela se otázka, zda jsou splněna kritéria RA, pokud zohledníme laboratorní vyšetření a fakt, že jsou postiženy tři malé a jeden velký kloub. Stěžejní je v tomto případě délka trvání obtíží, je‑li větší než šest týdnů, pak je diagnóza jasná,“ komentoval přednášející s tím, že u pacienta byla stanovena hodnota skóre DAS28 3,5, což poukazuje na střední aktivitu nemoci.

… aneb když se pacient bojí toxicity…

Nemocný se obával nežádoucích účinků léčby, nasazen byl proto naproxen 500 mg 2× denně plus pantoprazol 20 mg denně a v průběhu 4 týdnů prednison 5 mg denně. „V remisi setrval 6 měsíců, poté došlo k progresi RA – citlivé a oteklé měl obě zápěstí a druhé až čtvrté MCP klouby na obou rukou. Hodnota CRP se zvýšila na 4,5 mg/dl, stoupla i sedimentace erytrocytů, a především byly detekovány protilátky ACPA. Výsledné skóre DAS28 činilo 5,4 – a to znamená vysokou aktivitu nemoci,“ uvedl prof. Müller‑Ladner. Připomněl, že z terapeutických možností se v tomto případě nabízí podání MTX 15 mg za týden, kombinace MTX se sulfasalazinem a hydroxychlorochinem (ev. bez MTX pro nižší toxicitu) nebo leflunomidu 15 mg za den. „Po rozsáhlé diskusi si muž zvolil první variantu, monoterapii metotrexátem, z důvodu nízkého počtu užívaných tablet a nejlepších důkazů o účinnosti,“ dodal. Po dobu jednoho roku užíval MTX kontinuálně, ale v různých dávkách, údajně kvůli pozorovaným nežádoucím účinkům – nauzee a vypadávání vlasů. Dále různé dávky prednisonu a nesteroidních antirevmatik a byl znovu přijat na revmatologickou kliniku pro silný „flare“ (CRP 5,6 mg/dl, pozitivní RF i anti‑CCP protilátky, DAS28 stouplo na 6, polyartikulární aktivita). Rentgenový snímek poukázal na typické léze v oblasti processus styloideus ulnae a druhých MCP kloubů.

… a preferuje perorální užívání

„Jak jsme již slyšeli, podle guidelines EULAR máme po selhání předchozí terapie přidat buď biologikum, nebo inhibitor JAK. U našeho nemocného, který trpěl těžkou RA, jsme museli zvažovat několik otázek. Třeba zda máme možnost podávat mu léčbu perorálně, zda bude dlouhodobě bezpečná, kdy dojde ke zlepšení nebo zda budou ovlivněny všechny aspekty nemoci,“ konstatoval prof. Müller‑Ladner a dodal: „Ze studií s baricitinibem víme, že tento inhibitor JAK je efektivní dlouhodobě a že zkracuje dobu trvání ranní ztuhlosti, snižuje bolest a zpomaluje destrukci kloubů. To vše při zachování bezpečnosti. V porovnání s adalimumabem jsou přitom výsledky baricitinibu lepší.“ Před nasazením baricitinibu je zapotřebí provést screening virové hepatitidy a zvážit terapii nemocných s dříve neléčenou latentní tuberkulózou. V případě těhotenství je baricitinib kontraindikován, indikován by neměl být ani u jedinců s absolutním počtem lymfocytů < 0,5 × 10⁹/l a neutrofilů < 1 × 10⁹/l, koncentrací hemoglobinu < 8 g/dl a s hodnotami jaterních transamináz, které poukazují na iatrogenní poškození jater. Při podání baricitinibu by dále neměly být aplikovány živé vakcíny a přibližně za 12 týdnů od začátku léčby by měly být zhodnoceny krevní lipidy.

„Vraťme se tedy k naší kasuistice. Nakonec jsme se rozhodli pro monoterapii baricitinibem v dávce 4 mg, což obnášelo spolknout pouze jednu tabletu denně. Pacient tak ocenil fakt, že lék není aplikován injekčně ani v infuzích a že má rychlý nástup účinku,“ objasnil prof. Müller‑Ladner. Po třech měsících na baricitinibu došlo k normalizaci CRP i sedimentace erytrocytů, poklesu hodnoty DAS28 z 6 na 3,5 a ke zkrácení ranní ztuhlosti na pouhých 15 minut. Bolest kloubů pacient pociťoval až při procházkách delších než hodinu. „Myslím, že jsou to dobré výsledky léčby baricitinibem,“ uzavřel přednášející.

Zdroj: MT