„Real world“ evidence – most, jenž propojuje studie s praxí a tím zlepšuje péči

Od roku 2009, kdy byl poprvé schválen pro léčbu středně těžké až těžké revmatoidní artritidy, postupně získal indikace u dalších revmatických onemocnění. Konkrétně u systémové i polyartikulární formy juvenilní idiopatické artritidy, časné revmatoidní artritidy nebo obrovskobuněčné arteriitidy. Do současnosti jím bylo v randomizovaných klinických studiích i v běžné praxi léčeno milion pacientů. To jsou data, která provázejí tocilizumab, humanizovanou monoklonální protilátku proti receptoru pro interleukin 6. Právě ve světle „real‑world“ evidence, po níž je stále větší poptávka, bylo tocilizumabu během kongresu Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) 2018 v Amsterdamu věnováno satelitní sympozium společnosti Roche.

Profesor Ernest Choy z Cardiff University School of Medicine, Velká Británie, se úvodem zaměřil na prozkoumání hodnoty „real‑world“ evidence (RWE). „Klinici potřebují medicínu založenou na důkazech, protože jim umožňuje svědomitou, explicitní a uvážlivou aplikaci současných nejlepších poznatků při rozhodování o péči, nicméně stěžejní roli sehrávají i individuální klinické zkušenosti lékaře,“ připomněl s tím, že RWE je definována jako souhrn údajů, které pocházejí od „heterogenní“ populace a jsou shromážděny mimo omezení konvenčních randomizovaných klinických studií (RCTs), jež pracují s populacemi „homogenními“. Zatímco RCTs demonstrují účinnost daného přípravku za ideálních okolností, RWE jsou realizovány za obvyklých podmínek konkrétního systému zdravotnictví – píšou tedy úplně jiný příběh, přičemž rozdíly v jednotlivých charakteristikách ukazuje tabulka 1. „Reálná evidence nám vlastně poskytuje určitý most mezi výsledky klinických studií a každodenní praxí. Stává se tak stále důležitější nejen pro lékaře, ale i pro regulátory a plátce péče,“ zdůraznil prof. Choy.

Jak dále uvedl, hodnota tocilizumabu podávaného v monoterapii nemocným s revmatoidní artritidou (RA) byla prokázána jak v RCTs, tak i v reálném prostředí. V této souvislosti se zmínil o randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze IV ADACTA, kde byl tocilizumab přímo srovnáván s inhibitorem tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) ada­li­mu­mabem. Zařazeno do ní bylo 326 pacientů s těžkou RA trvající minimálně šest měsíců, kteří netolerovali léčbu metotrexátem nebo nebyli vhodní pro její pokračování. „Ukázalo se, že tocilizumab byl vůči adalimumabu superiorní co do snížení výskytu známek a symptomů nemoci,“ komentoval prof. Choy. Upřesnil, že změna skóre aktivity onemocnění DAS28 ve 24. týdnu (primární cíl) byla –3,3 vs. –1,8 (p < 0,0001). Nízké aktivity RA (DAS28‑ESR ≤3,2) i remise onemocnění (DAS28‑ESR < 2,6) přitom dosáhlo statisticky signifikantně více jedinců léčených tocilizumabem, konkrétně 51,5 % vs. 19,8 %, resp. 39,9 % vs. 10,5 %.

Pokud se týká reálných dat, představil prof. Choy recentní práci Laupera a kol., publikovanou v Annals of the Rheumatic Diseases v roce 2018, v níž byly využity informace z deseti evropských registrů (včetně českého) pacientů s RA, kteří byli léčeni minimálně jedním biologikem. Cílem bylo porovnat účinnost tocilizumabu oproti inhibitorům TNFα, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s konvenčními syntetickými léky modifikujícími chorobu (csDMARDs). Z výsledků vyplynulo, že v léčbě tocilizumabem nemocní setrvali podstatně déle – pro monoterapii činil medián 2,31 roku a pro léčbu kombinací 1,98 roku, zatímco v případě inhibitorů TNFα to bylo 1,31 roku, resp. 1,37 roku. V podskupinách pacientů s tocilizumabem bylo také výrazně častěji dosaženo remise nebo nízké aktivity nemoci podle DAS28‑ESR.

Lze tocilizumabu důvěřovat i u starších pacientů? Ano

O tom, zda léčba ověřená v RCTs pak v praxi funguje i u specifických skupin nemocných – např. u starších a rizikových pacientů –, diskutovala prof. Deborah P. M. Symmonsová z University of Manchester, Velká Británie. Připomněla, že prevalence všech nefatálních chronických onemocnění se zvyšuje s věkem a že RWE vykazuje vysoký podíl osob s RA starších 65 let. „Přitom je třeba si uvědomit, že tito jedinci častěji trpí dalšími komorbiditami a že je u nich běžná polypragmazie,“ uvedla prof. Symmonsová a zdůraznila, že evidence pro terapii polymorbidních nemocných je omezená, neboť do studií, podle nichž se následně tvoří guidelines, tito pacienti ve většině případů zařazováni nejsou. „Při klinickém rozhodování nám pak mohou pomoci právě ‚real‑world‘ data,“ konstatovala.

V této souvislosti se zmínila o německé observační studii ICHIBAN, jejímž cílem bylo zhodnotit dvouletou účinnost a bezpečnost tocilizumabu podávaného u více než 900 osob se středně těžkou až těžkou RA. Mladších 50 let bylo 28,9 % souboru, starších 65 let pak 22,5 % osob. Tito jedinci měli v porovnání s mladšími déletrvající onemocnění, vyšší zánětlivé parametry, aktivitu i výskyt komorbidit. „Nicméně dlouhodobá terapie tocilizumabem se ukázala být srovnatelně efektivní ve všech věkových skupinách a zlepšila všechny parametry aktivity RA i u osob ve věku nad 65 let,“ komentovala prof. Symmonsová. Zhruba polovina jedinců byla v remisi, průměrný pokles skóre DAS28 činil 2,6–2,8 a přibližně 12 % pacientů ukončilo léčbu glukokortikoidy (GCs). I přes mírně vyšší výskyt nežádoucích účinků u starších pacientů počet infekčních komplikací včetně těch závažných a míra vysazení tocilizumabu v důsledku toxicity s věkem nenarůstaly. Gastrointestinální perforace byly evidovány jen zřídka.

Profesorka Symmonsová rovněž upozornila na recentní práci Kilchera a kol., publikovanou v časopise Rheumatology v roce 2018, která mj. prokázala, že v porovnání s pacienty zařazenými do RCTs jsou nemocní v observačních studiích (registrech) s tocilizumabem starší – průměrný věk je 52,8 roku vs. 56,7 roku. „Pamatujte si, že u starších lidí není důležitá otázka, jak se jim na nové léčbě daří oproti mladším, tedy jaké je jejich relativní riziko, ale jaké jsou jejich šance na zlepšení nebo jak vysoké je u nich třeba riziko hospitalizace v důsledku infekcí. Tedy jaká jsou jejich absolutní rizika,“ vysvětlila prof. Symmonsová.

Platí to i s ohledem na možný rozvoj malignit? Podruhé ano

Jedinec např. s předchozí anamnézou nádorového onemocnění nemusí být ochoten akceptovat žádné zvýšené riziko rekurence, bez ohledu na to, jak malé je. Z mezinárodní průřezové studie ­COMORA je známo, že u nemocných s RA je běžný výskyt komorbidit – zejména deprese (15 %), astmatu (6,6 %), kardiovaskulárních příhod (6 %) či právě solidních tumorů (4,5 %). „Předpokládá se, že vznik některých malignit může souviset s imunitní dysregulací anebo s chronickým zánětem. Pro léčbu biologiky jsou data zatím sporná. Nejnovější práce Kima a kol., která byla představena právě zde v Amsterdamu na kongresu EULAR 2018, ovšem dokládá, že u pa­cien­tů s RA, kteří byli po předchozím selhání léčby inhibitorem TNFα abataceptem nebo tofacitinibem nově převedeni na podávání tocilizumabu nebo jiného inhibitoru TNFα, nebyl zaznamenán žádný rozdíl v riziku vzniku nádorových onemocnění,“ zdůraznila prof. Symmonsová. Do analýzy byly vzaty údaje ze tří amerických databází (2010–2015), primárním cílem byla incidence malignit s výjimkou nemelanomových nádorů kůže, k sekundárním cílům pak patřily výskyt deseti nejčastějších karcinomů (analyzovaných samostatně), leukemie, tumorů asociovaných s lidským papilomavirem (HPV) a mortalita ze všech příčin. Dánský registr DANBIO dále potvrzuje, že u nemocných s RA a s anamnézou nádoru, kteří dostávali biologickou léčbu, není riziko rozvoje sekundárních maligních neoplazií zvýšeno v porovnání s těmi, kteří léčeni nebyli (Dreyer, et al., ACR, 2017).

A platí to i u dětských pacientů? Potřetí ano

V další části svého vystoupení se profesorka Sym­monsová zabývala juvenilní idiopatickou artritidou (JIA), která se objevuje v několika různých formách jako onemocnění:

• systémové (4–17 %), v dospělosti Stillova choroba;

• polyartikulární s pozitivním RF (2–7 %), v dospělosti RA (pozitivní ACPA/RF);

• polyartikulární s negativním RF (11–28 %), v dospělosti séronegativní polyartritida (negativní ACPA/RF);

• oligoartikulární (27–56 %), v dospělosti žádné korespondující onemocnění;

• psoriatické (2–11 %), v dospělosti psoriatická artritida;

• asociované s entezitidou (3–11 %), v dospělosti spondyloartritida.

Až u pětiny pacientů se dále může objevovat jiná, nediferencovaná forma JIA. „Nemůžeme předpokládat, že léky studované u RA budou vhodné i pro děti – v tomto směru tudíž zůstávají určitou výzvou RCTs, které zahrnou velký počet nemocných s JIA. Poučit se musíme i z dat reálné evidence, jež nám mj. pomáhají hledat ‚okno příležitostí‘ pro včasné zahájení biologické terapie u všech forem JIA a sledovat, jak se daří přechod z pediatrické do dospělé péče,“ uvedla prof. Symmonsová. Při této příležitosti se zmínila o iniciativě výzkumné aliance CARRA, která mj. vyvíjí konsenzuální terapeutické plány jako nástroje pro srovnání efektivity, standardizaci měřených výstupů a zlepšení managementu o dětské pacienty a vede vlastní registr osob s JIA.

Benefity tofacitinibu v léčbě systémové i polyartikulární JIA prokázaly jak RCTs, tak i RWE. Co se týká systémové JIA, která má podobnou biologii, prezentaci, vývoj, komplikace i odpověď na cílenou léčbu jako Stillova choroba u dospělých, přibývají důkazy o tom, že včasná blokáda cytokinů během systémové fáze nemoci může změnit její patofyziologii a zabránit tak chronickému zánětu, a dokonce i kloubním manifestacím. „Potvrzují to výsledky německého registru BiKeR, jehož cílem bylo sledovat efektivitu léčby biologickými přípravky u takřka 250 nemocných se systémovou JIA,“ uvedla prof. Symmonsová. Ukázalo se, že při využití ‚window of opportunity‘ a při včasném podání biologik, tj. během prvních 12 měsíců od nástupu nemoci, dosáhlo remise podle JADAS statisticky signifikantně více pacientů oproti těm, u nichž byla zahájena později – konkrétně u tocilizumabu to bylo 75 % vs. 44 %, p = 0,012 (Horneff, et al., Arthritis Research & Therapy, 2017).

Pokud jde o polyartikulární JIA, prof. Symmonsová připomněla studii CHERISH a její dlouhodobou otevřenou extenzi, kde ve 104. týdnu mělo neaktivní onemocnění 63 % jedinců léčených tocilizumabem a odpovědi ACR50/70/90 dosáhlo 90 %, resp. 87 %, resp. 71 % nemocných. „Remise je s biologiky dosažitelným cílem, ale potřebovali bychom znát prediktory vzplanutí po jejich vysazení,“ doplnila.

Když glukokortikoidy dlouhodobě, pak v dávkách ≤ 5 mg

Profesor Frank Buttgereit z Charité – Universitätsmedizin Berlin, Německo, se v poslední přednášce věnoval optimalizaci použití glukokortikoidů v klinické praxi. Ty jsou běžně preskribovanými léky u různých diagnóz, revmatická onemocnění nevyjímaje, přičemž u obrovskobuněčné arteriitidy (GCA) GCs představují základní postup léčby. Pacienti i revmatologové se však obávají rozvoje nežádoucích účinků, jejichž výskyt závisí na dávce a délce podávání GCs.

Jejich vhodné indikace u nemocných s RA řešila také doporučení EULAR, která spatřují roli GCs v překlenovací terapii pro csDMARDs – s ohledem na krátkodobé symptomatické a dlouhodobé strukturální účinky. „Podávány by měly být tak dlouho, dokud csDMARDs nedosáhnou maximálního efektu, a poté by měly být dávky GCs postupně redukovány, je‑li to možné,“ vysvětlil prof. Buttgereit. Uvedl, že v případě biologických nebo cílených syntetických DMARDs není překlenovací léčba GCs obvykle nutná, protože tyto přípravky mají mnohdy rychlý nástup účinku. Pracovní skupina EULAR, sestavená z expertů různých odborností a také z nemocných, pak v roce 2016 definovala podmínky, za kterých může být dlouhodobá léčba GCs asociována s přijatelně nízkou úrovní toxicity, aby usnadnila implementaci stávajících guidelines do praxe. Ukazuje se, že mezi nejzávažnější nežádoucí komplikace patří osteoporóza, hyperglykemie či diabetes, kardiovaskulární příhody a infekce. Skupina dospěla ke konsenzu, že riziko poškození je pro většinu nemocných nízké při dlouhodobých dávkách ≤ 5 mg prednisonu či jeho ekvivalentů denně, zatímco při dávkách nad 10 mg je zvýšeno. Při podávání dávek v rozmezí 5–10 mg/den závisí aktuální míra poškození na (ne)přítomnosti rizikových faktorů nebo na preventivních opatřeních (Strehl, et al., Annals of the Rheumatic Diseases, 2016).

S tocilizumabem nižší spotřeba glukokortikoidů nejen u RA…

„I data z reálného života dokládají, že u pacientů s časnou RA vykazují velmi nízké dávky GCs dobrý bezpečnostní profil,“ připomněl prof. Buttgereit mj. údaje sedmileté analýzy kohorty ESPOIR s více než 600 nemocnými ze 14 revmatologických center ve Francii. Takřka dvě třetiny dostávaly průměrné dávky prednisonu 3,1 mg/den a ostatní pacienti GCs neužívali vůbec. Z hlediska kompozitního primárního cíle, tj. výskytu úmrtí, nově vzniklých kardiovaskulárních příhod, závažných infekcí a fraktur, se terapie GCs významně nelišila od léčby bez nich – konkrétně 11,4 % vs. 9,7 %, p = 0,52 (Roubille, et al., Annals of the Rheumatic Diseases, 2017). Nicméně z německé kohorty CAPEA vyplývá, že po dvou letech zůstává léčena GCs takřka polovina jedinců s časnou RA, přičemž 7 % z nich dokonce dostává dávky vyšší než 5 mg/den (Albrecht, et al., Rheumatology International, 2015).

Profesor Buttgereit rovněž upozornil na další francouzskou práci, retrospektivní observační studii Fortuneta a kol., publikovanou v časopise Rheumatology v roce 2015. Zařazeno do ní bylo 130 pacientů s těžkou, aktivní RA (průměrná hodnota skóre DAS28 5,1), kteří dostávali více než 5 mg kortikosteroidů denně po dobu nejméně tří měsíců a u nichž byla zahájena léčba tocilizumabem. „Ukázalo se, že po 24 týdnech došlo ke statisticky významné redukci průměrné denní dávky GCs z 10 mg na 5,7 mg, přičemž více než desetina nemocných je dokonce přestala užívat úplně, a paralelně s tím došlo i k poklesu aktivity onemocnění. Tocilizumab tedy prokázal ve srovnání s podáváním kortikosteroidů výrazný šetřící efekt, který měl rychlý nástup účinku a přetrvával dlouhodobě,“ komentoval prof. Buttgereit.

… ale i u obrovskobuněčné arteriitidy

Zmínil se dále o recentní práci Galea a kol., jež vyšla letos v květnu v Rheumatology and Therapy a poukázala na zvýšená bezpečnostní rizika spojená s terapií GCs u pacientů s GCA. Retrospektivně byly analyzovány dvě „real‑world“ databáze s téměř 5 000 nemocnými ze Spojených států amerických a se 4 000 nemocnými z Velké Británie, kteří byli během jednoho roku od stanovení diagnózy exponováni kumulativní dávce GCs ≥ 4 g. Pro každých 1 000 mg narostlo riziko rozvoje komplikací o 3–8 %. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily hypertenze a onemocnění oční, kostní či asociovaná s poruchou glukózové tolerance.

„V roce 2017 však byl v Evropské unii schválen pro terapii GCA právě tocilizumab, který v placebem kontrolované studii fáze III GiACTA vykázal vysokou účinnost a možnost výrazného snížení kumulativní dávky GCs nebo jejich úplnou eliminaci,“ zdůraznil prof. Buttgereit. V 52. týdnu dosáhlo remise 56 %, resp. 53 % nemocných léčených tocilizumabem (v kombinaci s redukcí dávkování prednisonu během 26 týdnů) jednou za týden, resp. za dva týdny a pouze 14 %, resp. 18 % jedinců v placebové skupině s redukcí prednisonu během 26 týdnů, resp. 52 týdnů. Medián kumulativní dávky prednisonu pak činil 1 862 mg shodně pro obě ramena s tocilizumabem ve srovnání s 3 296 mg, resp. 3 818 mg pro ramena placebová. „Tocilizumab tudíž vedl k redukci GCs zhruba na polovinu. Aktuálně probíhá 104týdenní otevřená extenze studie GiACTA, která poukáže na jeho efektivitu v dlouhodobém horizontu,“ doplnil prof. Butt­gereit.

RWE jako další krok k personalizované péči?

Na úplný závěr sympozia prof. Choy shrnul, že RWE poskytuje nové poznatky o pacientech, pomáhá dělat lepší rozhodnutí a také prohlubuje spolupráci všech zainteresovaných stran – akademické sféry, průmyslu, regulátorů, health technology assessment i pacientských organizací, jak ostatně předpokládá evropské konsorcium GetReal, tříletý projekt Innovative Medicines Initiative. „Také společnost Roche se rozhodla posílit využití dat z reálného světa a spojila se s firmou Flatiron Health, aby se dohromady pokusily udělat další krok směrem ke skutečně personalizované péči o onkologicky nemocné,“ uzavřel.

Zdroj: MT