Fixní kombinace jedničkou v redukci kardiovaskulárního rizika
Fixní kombinaci rosuvastatinu s ezetimibem bylo věnováno sympozium společnosti Egis v rámci letošního kongresu České internistické společnosti v Brně. Společnost Egis nabízí fixní kombinaci rosuvastatinu a ezetimibu pod názvem Delipid Plus. Přínos této dvojkombinace v terapii dyslipidémií ve svém příspěvku podrobně zmapoval prof. MUDr. Richard Češka, CSc., ze III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. S praktickými aspekty léčby dyslipidémií prostřednictvím rosuvastatinu a ezetimibu seznámila účastníky z pohledu diabetologa prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., z Centra diabetologie pražského Institutu klinické a experimentální medicíny a sympozium rovněž v praktickém duchu uzavřela prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie LF UK v Plzni a II. interní kliniky FN v Plzni několika komentovanými kasuistikami.
Proč užívat rosuvastatin a ezetimib v léčbě dyslipidémií
Jak v úvodu své přednášky profesor Češka zdůraznil, nejčastější příčinou mortality u nás stále zůstávají kardiovaskulární choroby, za jejichž rozvojem ve většině případů stojí ateroskleróza, která postupně postihuje koronární řečiště, mozek a periferní tepny. Ve vzniku aterosklerotických plátů hraje zásadní roli LDL cholesterol (LDL‑C). Názor, že LDL‑C je jediným kauzálním faktorem pro rozvoj aterosklerózy, zastává v současné době převážná část odborníků. Další faktory, jako jsou např. kouření, diabetes mellitus, hypertenze ad., nejsou tedy považovány za faktory příčinné, ale za určité akcelerátory rozvoje aterosklerotického procesu. Zvýšené hodnoty některých laboratorních markerů (homocystein, CRP) jsou sice považovány za varovné signály, avšak zvýšená koncentrace LDL‑C představuje hledisko zásadní.
Přínos kombinace rosuvastatinu s ezetimibem spočívá ve snížení koncentrace lipidů prostřednictvím duální inhibice, to znamená, že jsou současně ovlivněny dvě cesty zvyšování koncentrace cholesterolu v plazmě. Užívání fixní kombinace tedy vede k redukci kardiovaskulárního rizika, tato terapie je navíc bezpečná a zlepšuje compliance pacientů.
Léčba dyslipidémií historicky spočívala nejprve na pryskyřicích, nyní však žijeme v éře statinů a všechny klíčové klinické studie se statiny jednoznačně prokazují prospěch z uvedené terapie. Rovněž potvrzují, že jestliže se koncentraci LDL‑C podaří zredukovat na hodnotu pod 2 mmol/l, zpomalí se i progrese onemocnění, či dokonce dochází k jeho regresi.
Pro první složku kombinačního přípravku existují silná data z klinické studie JUPITER, do níž bylo zařazeno celkem 18 000 nemocných, kteří užívali buď rosuvastatin v dávce 20 mg, nebo placebo. Kardiovaskulární riziko bylo v tomto primárně preventivním klinickém hodnocení sníženo o působivých 44 procent, v případě infarktu myokardu (IM) o 50 procent, cévní mozkové příhody (CMP) o 50 procent, revaskularizace o 47 procent. Pozitivní výsledky se projevily také ve všech podskupinách (kuřáci/ nekuřáci, muži/ženy, různé věkové kategorie atd.). Zajímavým výsledkem je snížení mortality, jež v případě podávání rosuvastatinu vedlo k poklesu podílu úmrtí z jakékoli příčiny o 20 procent. „Je nutné si uvědomit, jak rizikového pacienta léčíme,“ podotkl profesor Češka. Podle tzv. Framinghamského skóre nejvyšší kardiovaskulární riziko nastává, když je třeba léčit 17 pacientů, abychom zabránili jedné příhodě (u nízkorizikových pacientů ve studii JUPITER to bylo téměř 50 osob).
Důležitou otázkou při podávání fixní kombinace zůstává, zda pacientovi máme postupně titrovat dávku statinu, či zda má užívat kombinaci hned od počátku léčby. „Z medicínského hlediska platí pravidlo šesti nebo sedmi procent ‒ jestliže zvýšíme dávku statinu na dvojnásobek, nastane pokles LDL‑C přibližně o dalších šest nebo sedm procent. Musíme tedy třikrát titrovat oproti variantě, kdy pacientovi podáme od počátku terapie do kombinace se statinem ezetimib,“ vysvětlil přednášející. U ezetimibu máme doložena významná data z hlediska redukce kardiovaskulárního rizika. Snížení počtu kardiovaskulárních příhod prokázala například studie SEAS u nemocných s aortální stenózou (o 22 procent) či studie SHARP u pacientů s renální insuficiencí. Nejpodstatnější argumenty pro kombinační léčbu ezetimibu se statinem přinesla studie IMPROVE‑IT se simvastatinem, který už je v současné době překonaný. Uvedená terapie snížila hodnotu LDL‑C na 1,4 mmol/l a zredukovala kardiovaskulární riziko o sedm procent. Pozitivní výsledky byly prokázány i v případě individuálních cílových ukazatelů a došlo k poklesu mortality na IM a CMP o deset procent. V rámci podskupinové analýzy byl největší prospěch z léčby ezetimibem zaznamenán u diabetiků. Bezpečnostní profil byl podobný u diabetiků i nediabetiků a srovnatelný s placebem. Další analýza prokázala, že ezetimib nezvyšuje riziko nově vzniklého diabetu, výsledky studie rovněž zdůrazňují nutnost intenzivní léčby dyslipoproteinémií u diabetiků. Přínos kombinace ezetimibu se statinem potvrdily také další klinické studie, např. PRECISE‑IVUS (ezetimib s atorvastatinem), ACTE, EXPLORER, GRAVITY (ezetimib s rosuvastatinem). Studie IMPROVE‑IT nejvýrazněji potvrdila tzv. LDL hypotézu, tedy že redukce LDL‑C snižuje kardiovaskulární riziko, a její výsledky by měly být zohledněny v příštích guidelines, uzavřel profesor Češka.
Fixní kombinace pohledem diabetologa
„Pohled diabetologa, kardiologa a internisty musí být stejný, protože jde o jednoho pacienta,“ uvedla lapidárně své sdělení profesorka Pelikánová a vysvětlila: „Z hlediska léčby diabetika, především diabetika 2. typu, se samozřejmě snažíme nejen zkompenzovat diabetes mellitus, ale pokoušíme se také o dosažení celé řady dalších cílů – redukce celkové mortality a morbidity, redukce kardiovaskulární mortality (70 procent diabetiků umírá právě na tato onemocnění), redukce nádorových onemocnění a rovněž prevence mikrovaskulárních komplikací ve vztahu k léčbě dyslipidémie.“
U diabetiků i nediabetiků je v případě redukce makrovaskulárních a kardiovaskulárních komplikací lékem první volby statin. Nemocní s diabetem však mají daleko větší prospěch z léčby fixní kombinací než nediabetici. První takto zaměřená data se objevila v subanalýze studie IMPROVE‑IT, která byla publikována v roce 2017 a v níž byli pacienti randomizováni podle přítomnosti devíti rizik včetně diabetu. Nemocní se třemi a více riziky měli z terapie mnohem výraznější prospěch než jedinci bez rizika. Další subanalýza z roku 2018, která rozdělila pacienty na diabetiky a nediabetiky, potvrdila, že diabetici mají z této léčby větší prospěch, a to z hlediska primárních i sekundárních cílových ukazatelů (primární složený cílový ukazatel – nefatální IM, nefatální CMP, bypass nebo PTA do dvou let po IM nebo do 30 dnů po IM atd.).
Diabetici 2. typu jsou definováni jako skupina nemocných s metabolickým syndromem a s aterogenní dyslipidémií, která je charakterizována zvýšenou hodnotou triglyceridů, nízkou koncentrací HDL cholesterolu, vysokými hodnotami malých denzních LDL částic, vysokou postprandiální lipémií, inzulinovou rezistencí a dalšími projevy metabolického syndromu včetně steatózy jater apod. U těchto pacientů bylo v klinických datech prokázáno, že ezetimib sám o sobě má další přídatné účinky a ovlivňuje všechny vyjmenované faktory.
Při léčbě dyslipidémie je především ve vztahu k volbě léku nutno myslet na případnou prognózu z hlediska rozvoje mikrovaskulárních komplikací (diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie atd.). „V patogenezi těchto komplikací primárně hraje roli hyperglykémie, ale nepochybně se uplatňují i další faktory, mezi něž řadíme také dyslipidémii,“ podotkla profesorka Pelikánová. Experimentální i epidemiologické studie dokládají, že dyslipidémie má vztah k těmto komplikacím (např. lipidová ložiska a koncentrace celkového cholesterolu a úrovně diabetické retinopatie, diabetické nefropatie a hodnoty triglyceridů aj.). „Doklady z intervenčních studií však zůstávají s otazníkem, protože tvrdá data, která by nám řekla, že léčba dyslipidémie a volba určitého přípravku bude lepší než jiná, zatím bohužel nemáme k dispozici,“ uvedla přednášející. Ve většině mortalitních kardiovaskulárních studií nebyly totiž mikrovaskulární komplikace prespecifikovaným cílovým ukazatelem. Z hlediska statinů také nemáme data (v roce 2018 byla publikována pouze metaanalýza), z hlediska fibrátů a ezetimibu žádné přímé důkazy rovněž nejsou (avšak nejsou doloženy ani nežádoucí účinky), totéž platí zatím pro inhibitory PCSK9. Subanalýza studií FIELD a ACCORD ukázala, že kombinace fibrátu se statinem i samostatné podání fibrátu vede k redukci progrese diabetické retinopatie (pokles asi o 30 procent) a k redukci mikroalbuminurie (studie ale nebyla koncipována s cílem sledování těchto komplikací, uvedený výsledek tedy vznikl jako „vedlejší produkt“). Přímý důkaz pro to, abychom volili určité hypolipidemikum s ohledem na rozvoj mikrovaskulárních komplikací, tedy stále chybí.
Léčba dyslipidémie je standardní součástí léčby nemocného s diabetem (podle updatovaných doporučení České diabetologické společnosti z roku 2017), na základě praktických zkušeností přednášející a v souladu s doporučeními České společnosti pro aterosklerózu primární cílovou hodnotou zůstává koncentrace LDL‑C (pravidlo „čím níže, tím lépe“ – 2,5 mmol/l, resp. 1,8 mmol/l pro velmi rizikové pacienty, s redukcí minimálně o 50 procent).
Z hlediska volby hypolipidemika je kladen důraz též na režimová opatření, lékem první volby je statin, doporučuje se titrace (k maximální tolerované dávce) nebo možnost volby kombinace od počátku léčby (s preferencí ezetimibu), je však stále možné uvažovat i o kombinaci statinu a fibrátu. U fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem byly prokázány pozitivní výsledky u celkové a kardiovaskulární mortality. Léčba touto dvojkombinací je účinnější než monoterapie statinem, zaručuje pokles LDL‑C a regresi ateromů, je bezpečná, dobře tolerovaná a předpokládají se u ní i další (pleiotropní) účinky, které by se mohly uplatnit u nemocných s diabetem a inzulinovou rezistencí, shrnula profesorka Pelikánová.
Klinické zkušenosti s kombinací rosuvastatin a ezetimib
„Cílové hodnoty z hlediska kardiovaskulárního rizika jsou rozhodující, pokud těchto hodnot v rámci terapie nedosahujeme, je podle příslušných doporučení první kombinací, kterou je nutné zvolit, kombinace s ezetimibem,“ zahájila stručným shrnutím předchozích sdělení profesorka Rosolová svoji přednášku a znovu zdůraznila předpokládané pleiotropní účinky ezetimibu. Poté se již věnovala třem rozdílným kasuistikám z ambulance preventivní kardiologie.
V první z nich figuruje muž ve věku 70 let, kuřák bez pohybové aktivity, bývalý řemeslník, s abdominální obezitou s velkým obvodem pasu a s porušenou glukózovou tolerancí léčenou metforminem. Pacient před pěti lety prodělal akutní koronární syndrom, je léčen pro arteriální hypertenzi (kombinací inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů), užívá léky povinné v sekundární kardiovaskulární prevenci (Anopyrin, betablokátor, 80 mg atorvastatinu). Byly u něj zaznamenány zvýšené hodnoty LDL‑C (2,15 mmol/l), přítomna i aterogenní dyslipidémie (nižší HDL‑C a vyšší triglyceridy, což souvisí s diabetem a inzulinovou rezistencí). Nedosahoval cílových hodnot, léčba proto byla změněna na ekvipotentní dávku rosuvastatin + ezetimib 10 mg a po třech měsících bylo dosaženo cílové hodnoty LDL‑C (1,72 mmol/l).
Přednášející doložila pozitivní účinek ezetimibu výsledky japonské studie, která zkoumala jeho vliv v monoterapii na některé metabolické faktory. Mužům s metabolickým syndromem byl po dobu šesti měsíců podáván buď ezetimib v dávce 10 mg, nebo placebo. V jejich lipidogramu došlo ke snížení celkového a LDL cholesterolu o 20 procent, zvýšil se HDL‑C, lehce poklesly hodnoty triglyceridů a zredukoval se i sekundární cílový ukazatel léčby dyslipidémií (non‑HDL‑C nebo apolipoprotein B). U sledovaných mužů bylo provedeno rovněž CT břicha, které potvrdilo redukci viscerálního tuku. Monoterapie ezetimibem vedla ke zlepšení lipidového profilu, ale také ke zlepšení inzulinové senzitivity, jež má význam u diabetiků 2. typu, nebo dokonce u prediabetiků s metabolickým syndromem. V další studii byl ezetimib podáván mužům s metabolickým syndromem, u nichž byla zároveň testována vysokokalorická strava. Postprandiálně se po požití vysokokalorické diety plazma těchto pacientů silně zakalila, po užívání ezetimibu bylo zaznamenáno zlepšení postprandiální lipémie. V rámci zátěžového testu se u těchto mužů zlepšila rovněž glykémie ve druhé hodině a inzulinová rezistence celkově. „Ezetimib má tedy skutečně pleiotropní účinky, proto je výhodnější v kombinaci se statinem právě u osob s inzulinovou rezistencí,“ uzavřela hodnocení první kasuistiky přednášející.
Druhým typem pacienta byl muž ve věku 35 let, nekuřák, v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, sportovec, v mládí léčený pryskyřicemi z důvodu vysokého cholesterolu. Pacient byl zachycen v programu pro sledování familiární hypercholesterolémie. Zvýšený LDL‑C (8,62 mmol/l) léčen nejprve statinem v dávce 40 mg, po třech měsících došlo ke snížení o 50 procent, nebylo však dosaženo cílové hodnoty (2,5 mmol/l). Z tohoto důvodu byla terapie změněna na kombinaci rosuvastatin + ezetimib a po třech měsících jejího užívání je nemocný blízko cílovým hodnotám (LDL‑C 2,58 mmol/l). Uvedená kasuistika prokázala výsledky studie EXPLORER, v níž byla u pacientů, kteří při terapii maximální dávkou statinu nedosahují cílových hodnot, volena dvojkombinace.
Protagonistkou třetí kasuistiky byla žena v důchodovém věku, nekuřačka trpící vysokým krevním tlakem a nadváhou, ale velmi pohybově aktivní, s hodnotou LDL‑C 4,56 mmol/l. Při léčbě statinem (v ordinaci její praktické lékařky) se u ní objevily svalové bolesti, které vymizely při ukončení této terapie. V případě intolerance statinů je tedy nutno volit monoterapii ezetimibem, při níž u této pacientky došlo za tři měsíce ke 20% snížení LDL‑C (3,83 mmol/l) a za dalších šest měsíců byl zaznamenán jeho další pokles (3,48 mmol/l). K dosažení cílové hodnoty byla nemocné zpřísněna dieta.
„Rosuvastatin v kombinaci s ezetimibem určitě obohatí arzenál fixní kombinační hypolipidemické terapie – jde o vhodnou kombinaci nejen pro pacienty s hypercholesterolémií, ale i s aterogenní dyslipidémií. U pacientů s těžkou hypercholesterolémií pomáhá dosahovat cílových hodnot. I ezetimib v monoterapii má své uplatnění u malé části nemocných, kde však podle celkového rizika budeme uvažovat i o kombinaci s dalšími hypolipidemiky, jako jsou např. inhibitory PCSK9,“ uzavřela profesorka Rosolová.
Zdroj: MT