Role betablokátorů a jejich kombinací v sekundární prevenci

Letošní XXXV. konference České společnosti pro hypertenzi a XXVII. konference Pracovní skupiny preventivní kardiologie České kardiologické společnosti se konala v Českém Krumlově od 18. do 20. října. V rámci přednáškového bloku Aktuality u hypertenze se příspěvky zaměřily i na duální inhibici sympatiku a RAAS v sekundární prevenci a porovnání adherence u nejpoužívanějších betablokátorů v léčbě arteriální hypertenze.

K preferovaným kombinacím základních antihypertenziv patří inhibitory ACE/sartany se sulfonamidovými diuretiky (stav po CMP, hypertenze + hypertrofie levé komory srdeční, hypertenze u diabetu 2. typu + nefropatie), blokátory kalciových kanálů (BKK) s diuretiky (dobrá antihypertenzní účinnost i schopnost snížit výskyt kardiovaskulárních příhod) a v neposlední řadě kombinace inhibitorů ACE s BKK (s nejširším použitím při vysokém kardiovaskulárním riziku – manifestní ateroskleróza, nefropatie, diabetes mellitus 2. typu). Na to, jaký je vliv duální inhibice sympatiku a RAAS zejména na sekundární prevenci, se ve své přednášce zaměřil prof. MUDr. Otto Mayer, CSc., II. interní klinika LF UK a FN Plzeň, podle něhož má i dnes kombinace betablokátorů (BB) s inhibitory ACE přinejmenším v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS) stále své nezastupitelné místo.

Právě betablokátory byly považovány za jeden z nejvýznamnějších objevů klinické farmakoterapie 20. století, kdy prokázaly nejen svou účinnost v léčbě hypertenze, ale šlo o vůbec první lékovou skupinu s prokázaným mortalitním benefitem v sekundární prevenci ICHS. V ČR byly BB k dispozici velmi brzy, a to i díky u nás vyvinutému „národnímu“ betablokátoru trimepranolu.

Sláva a pád betablokátorů

Po éře betablokátorů však následoval jejich znatelný pád, a to zejména ve chvíli, kdy po roce 2007 přestaly být považovány za antihypertenzivum první volby. V povědomí odborné veřejnosti tak dochází ke změně paradigmatu, kdy se z léku původně pokládaného za základ farmakoterapie kardiovaskulárních (KV) chorob stává téměř ze dne na den „strašák“ s vyzdvihovanými nepříznivými charakteristikami. Ty jsou ale mnohdy vnímány značně nepřiměřeně. Jak však prof. Mayer připomněl, v ČR i v dalších evropských zemích jsou navzdory tomu BB stále v oblibě a v indikaci sekundární prevence ICHS užívány u asi 80 procent pacientů.

K argumentům v současnosti užívaným proti dlouhodobé preskripci BB v sekundární prevenci patří:

• Stáří důkazů, a tedy jejich neaktuálnost v kontextu současného pacienta, jistě zásadně odlišného z hlediska managementu v akutním stadiu infarktu myokardu (IM) i dlouhodobě užívané medikace, a tedy i méně rizikového, než tomu bylo v době, kdy důkazy o přínosnosti BB vznikaly. Jakkoli je tento argument v zásadě oprávněný, je třeba si uvědomit, že oproti osmdesátým létům minulého století se zároveň zásadně zvýšil věk první manifestace IM a také se zvýšením přežívání stoupá paradoxně i počet dlouhodobých komplikací IM (zejména chronické srdeční selhání). Nelze tedy říci, že by absolutní množství vysokorizikových pacientů po IM bylo zásadně nižší, než by tomu bylo v dřívějších epochách. Asi také nelze realisticky očekávat, že by byly provedeny nové intervenční studie s BB v sekundární prevenci (a musíme tedy vyjít s daty, která máme k dispozici).

• V argumentaci se občas využívá negativních výsledků studie COMMIT (nejnovější z tzv. megatrialů s BB u pacientů po IM). Ta však nemá nic společného s dlouhodobou léčbou v sekundární prevenci a byla zaměřena výhradně na krátkodobý efekt BB podaného ve zcela akutním stadiu BB (ještě před reperfuzí).

• Dalším obvyklým argumentem je, že data z novějších registrů údajně přínos BB nepotvrzují (často se zmiňuje např. registr FAST‑MI). Tento argument však při bližším srovnání rovněž neobstojí, neboť data z registrů jsou značně rozporuplná, a podstatná je tedy volba registru (tj. lze najít i velmi rozsáhlé registry, které benefit BB jednoznačně potvrzují).

• Diskutuje se také, nakolik budou z léčby BB profitovat i diabetici s chronickou ICHS, zejména v kontextu často zmiňovaného tzv. diabetogenního efektu BB. Ve skutečnosti právě diabetici vykazují kvůli svému obecně vyššímu kardiovaskulárnímu riziku paradoxně daleko vyšší relativní profit z BB než nediabetici po IM. Zmíněný negativní efekt BB na glukózový metabolismus je také doménou zejména málo selektivních BB a zástupci s vysokou afinitou k β1-receptorům již v tomto směru vycházejí v podstatě neutrálně.

• Neobstojí ani tvrzení, že používání BB dnes již nepodporují odborná doporučení, v řadě těch recentních je lze naopak nalézt:

Pokud tedy shrneme nynější pozici betablokátorů v sekundární prevenci, v současné době jsou obecně doporučovány jako dlouhodobá léčba chronické stabilní ICHS ve smyslu prevence rekurentní ischémie, reinfarktu a zlepšení přežívání. Celoživotně se mají podávat zejména v případě spolupřítomnosti chronického srdečního selhání či u signifikantních poruch srdečního rytmu. Lze je vnímat i jako prostředek k udržení optimální tepové frekvence v sekundární prevenci (tj. asi 60–70/min, v každém případě méně než 80/min). Ačkoli je sporný jejich přínos u relativně nízkorizikových pacientů po úspěšné revaskularizaci, žádná studie neprokázala, že by u nich byly vysloveně škodlivé. Jednoznačně se naopak nedoporučuje jejich podávání pouze v akutním stadiu IM u pacientů s vysokým rizikem rozvoje kardiovaskulárního šoku.

Má smysl kombinovat BB s inhibitorem RAAS?

Podle prof. Mayera tato kombinace z hlediska patofyziologie určitě smysl dává a duální inhibice znamená přínos. Také inhibitory ACE jsou v Evropě v sekundární prevenci populární. Jejich skutečná preskripce po IM/koronární revaskularizaci přesahuje 73 procent a jejich postavení podporuje řada rozsáhlých studií (tentokrát značně novějších, než tomu bylo v případě BB, tj. studie EUROPA, HOPE, PEACE, QUIET…). „Jak ukazují klinická hodnocení, každá z těchto dvou lékových skupin je spojena s asi padesátiprocentní redukcí rizika rekurentní kardiovaskulární příhody a efekt kombinace obou skupin (tj. jakési duální neurohumorální inhibice) nám přidává přinejmenším dalších 20 procent redukce relativního rizika. Tato data tedy jasně hovoří i pro používání fixních kombinací BB a inhibitorů RAAS, které jsou již dnes k dispozici,“ uzavřel svoji přednášku prof. Mayer.

Problém adherence v léčbě hypertenze

MUDr. Eva Kociánová z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc vystoupila s další prezentací, kde se lékaři věnovali rozdílům v adherenci k jednotlivým betablokátorům u pacientů s arteriální hypertenzí. Adherence k farmakoterapii chronických onemocnění se tradičně při testování pohybovala kolem 50 procent, což platí i pro hypertenzi. Míra adherence je mimo jiné závislá i na volbě třídy antihypertenziva. Dlouhodobě se udává, že právě BB vykazují horší adherenci než ostatní lékové skupiny.

„Pravda je taková, že většina stále připomínaných dat pochází ještě z doby méně selektivních betablokátorů, a proto nás zajímalo, jak tomu bude v současné době, protože bez BB se v léčbě hypertenze určitě neobejdeme. Jen pro připomenutí, současné doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti z roku 2018 doporučují používání BB v kterémkoli stupni titrace antihypertenzní léčby, je‑li k tomu specifický důvod, a doporučení České společnosti v hypertenzi podporuje v určitých situacích používání BB, např. u hypertenze se známkami zvýšené sympatické aktivity či např. u anginy pectoris, stavu po IM, u chronického srdečního selhání či u tachyarytmie,“ zdůraznila MUDr. Kociánová s tím, že v léčbě hypertenze tudíž BB určitě mají stálé místo, jsou velmi efektivní v účinnosti a KV protektivitě (s výjimkou nižší protekce CMP oproti ostatním antihypertenzivům).

Lékaři olomoucké fakultní nemocnice se ve svém pozorování soustředili zejména na rozdíl v adherenci mezi jednotlivými BB s cílem stanovit míru non‑adherence mezi jednotlivými typy BB u pacientů s arteriální hypertenzí. Vycházeli z hypotézy, že míra selektivity k β1-receptorům je často užívaným argumentem pro volbu konkrétního BB ve vztahu k lepší toleranci pacientem s tím, že selektivnější BB by měly vést k nižšímu výskytu nežádoucích účinků, potažmo tedy k lepší adherenci. Vzhledem k tomu, že mezi jednotlivými betablokátory jsou rozdíly, např. v biologickém poločasu, zajímal lékaře poměr mezi β1- a β2-selektivitou, který je u některých léků výrazný, ačkoli jsou všechny řazeny do β1 selektivní skupiny.

V rámci výzkumu bylo sesbíráno celkem 421 sérových koncentrací BB u pacientů vyšetřovaných ambulantně v Centru pro hypertenzi FNOL (celkem 261 pacientů, kteří podepsali informovaný souhlas). Stanovována byla adherence k nejčastějším čtyřem betablokátorům, tedy betaxololu, bisoprololu, metoprololu a nebivololu. Za adherentního byl považován pacient, který měl detekovatelnou koncentraci BB v séru, za non‑adherentního pacient s nedetekovatelnou koncentrací. V populaci lehce převažovali muži, průměrný věk 57 let, průměrná tepová frekvence 72,4/min, STK 149,1 mm Hg, DTK 86,7 mm Hg, průměrně bylo provedeno 1,77 měření s minimálním odstupem tří měsíců.

„Překvapilo nás, že adherence je mnohem vyšší, než popisují starší literární zdroje. Naše data ukazují celkem 75 procent adherentních a 25 procent non‑adherentních pacientů, pokud bereme v úvahu první měření. Vezmeme‑li v úvahu všechna měření, výsledky byly podobné – 77 procent adherence a 23 procent non‑adherence,“ uvedla MUDr. Kociánová.

Data ukazují i logické, předem očekávané rozdíly mezi skupinou adherentních a non‑adherentních pacientů. Nepřekvapilo tedy, že statisticky významně vyšší tepovou frekvenci, stejně jako výrazně vyšší systolický i diastolický krevní tlak měli právě non‑adherentní pacienti. Ze zjištěných dat ale nebylo možno prokázat míru korelace non‑adherence s počtem užívaných antihypertenziv, i když byl viditelný trend ukazující vyšší počet antihypertenziv u non‑adherentních pacientů oproti adherentním, kteří jich měli méně.

Rozdíly mezi jednotlivými BB

I pro zhodnocení rozdílů mezi jednotlivými BB byly výsledky rozděleny na dvě statistické analýzy, kdy do první bylo zahrnuto pouze první měření u každého pacienta, do druhé analýzy pak všechna provedená měření. Obě analýzy ukázaly rozdíly mezi jednotlivými BB, u některých statisticky významné (viz graf).

Podle autorů studie byla pozorována překvapivě velmi nízká míra non‑adherence k betaxololu a naopak velmi vysoká k nebivololu, což bylo zřejmé v obou způsobech statistického zpracování. Jak vyplynulo ze závěrečné diskuse, příčinou vysoké non‑adherence k nebivololu může být i jeho nižší účinnost na pokles tepové frekvence a nevyjádřený rebound fenomén.

Tým lékařů navázal i na minulou práci, kde prokazovali hraniční tepovou frekvenci, u níž by bylo možno říci, že tito pacienti budou pravděpodobně non‑adherentní k podávání BB. V práci bylo prokázáno, že takovouto hodnotou by mohlo být 75 tepů za minutu. I v současném velkém souboru je hraniční hodnota podobná – v tomto případě 72 tepů za minutu. „To neznamená, že bychom pacientovi s tepem 73/min mohli říci, že nebere betablokátory, ale tento údaj by nám mohl pomoci definovat pacienta, který by např. mohl podstoupit sérové měření antihypertenziv nebo na něhož bychom se měli více soustředit,“ vysvětlila MUDr. Kociánová.

Jak MUDr. Kociánová shrnula, práce lékařského týmu v olomoucké fakultní nemocnici ukázala, že non‑adherence k léčbě moderními betablokátory je podstatně nižší, než se dosud udávalo.

Zdroj: MT