Základní objevy v imunologii rychle obohacují klinickou medicínu

SOUHRN

Studium imunity jako podstatné součásti obranného i poškozujícího zánětu je jedním z nosných témat v biomedicíně. Na příkladu Nobelových cen udělených za fyziologii a lékařství lze doložit rychlý přenos zásadních objevů do medicíny. Výsledkem je lepší pochopení normálních i patofyziologických aktivit spojených s obranným i poškozujícím zánětem. Jsou nacházeny biomarkery s vysokou specifitou a senzitivitou využitelné pro diferenciálně diagnostické úvahy. Hluboké poznání mechanismů obranného i poškozujícího zánětu vede k podstatnému zlepšení možností, jak léčebně ovlivnit časté a závažné nemoci, např. související s imunopatologickými procesy nebo s nádorovým bujením.

Klíčová slova: imunobiologie, objevy, Nobelova cena, patogeneze, léčba

SUMMARY

The investigations of immunity as the substantial component of both protective and harm inflammation are contributing to the basic framework of the biomedicine as a whole. The rapid transfer of these breakthrough discoveries into the clinical medicine is evidenced by the list of the Nobel prices given in the field of Physiology and Medicine. The results of this transfer is better understanding of both physiological and pathophysiological activities linked to the inflammatory response. Biomarkers with high sensitivity and specificity are usable in the differential diagnostic procedures. Deep knowledge of both protective and harm inflammatory response enhances substantialy the chance to treat frequent and severe disorders linked to immunopathology and malignant transformation.

Key words: immunobiology, discovery, Nobel price, pathogenesis, treatment

ÚVOD

Podle mého soudu žádný biomedicínský obor neprodělal během zhruba třiceti až čtyřiceti let tak zásadní změny, jaké jsme mohli zaznamenat v oblasti imunologie a v aplikacích imunologických poznatků v klinice. Sám mohu dosvědčit, že za jeden profesní život se doslova přepsala mapa této oblasti. Když jsem začátkem osmdesátých let začínal ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové pracovat na oddělení, které mělo v náplni práce také imunologická vyšetření, absence klinické imunologie nijak neovlivňovala práci klinických lékařů. Zcela okrajově využívali poznatky imunologie, např. přítomnost specifických protilátek k nepřímému průkazu infekčních agens. To vše se proměnilo. Nyní není žádná medicínské specializace, která by se neopírala o znalost funkcí imunitní soustavy, jež je podstatnou součástí obranného a poškozujícího zánětu. Ve světě i u nás byla ustavena specializovaná pracoviště klinické imunologie a alergologie.

Změnu můžeme shrnout ve třech základních rovinách. Tou první je, že jsme doložili v experimentu i v klinickém výzkumu, že zánětlivá reakce je podstatou mnoha onemocnění, u kterých se podíl těchto mechanismů neočekával. Příkladů bychom mohli dát řadu. Vybírám pouze aterosklerózu, která už není rozpoznávána jako nemoc primárně způsobená dysregulací lipidového metabolismu. Přibližně od devadesátých let je na ni nahlíženo jako na onemocnění s podstatným zapojením poškozujícího zánětu. Podobně jsme museli změnit svůj názor i na neurodegenerativní onemocnění, např. na Alzheimerovu chorobu. I ta má podklad v poškozujícím zánětu. Vedle často překvapivého poznání, že v patofyziologii mnohých onemocnění je zapojen zánět, máme v současné době i rozsáhlé možnosti stanovit biomarkery s vazbou na imunitu, které představují zásadní přínos v diferenciální diagnostice mnohých onemocnění. Z řady příkladů lze vybrat např. stanovení autoprotilátek proti tkáňové transglutamináze. Toto vyšetření lze provést ve vzorku periferní krve a s takřka 100% specifitou a senzitivitou identifikuje pacienty s intolerancí lepku. Co je však nejpodstatnější, lékaři mnohých specializací mají možnost využít léčivé prostředky, které rozmanitými způsoby ovlivňují zánětlivou reakci. Jedná se především o léčiva tlumící poškozující zánět u nemocných s imunopatologickými chorobami. Máme však možnost relativně účinně potencovat obranný zánět u pacientů trpících imunodeficiencemi. Zcela nedávno se konečně podařilo prolomit bludný kruh u nemocných s nádorovými onemocněními. Pochopení, že nádorové bujení si „podmaní“ zánětlivou reakci a využívá ji ve svůj prospěch, vedlo ke konstrukci biologik, která nádorem indukované utlumení obranného zánětu zvrátí a zánětlivá reakce u takto léčeného člověka vede k potlačení růstu nádoru.

Mimořádný posun, jehož jsme v uplynulých zhruba 30–40 letech v imunologii svědky, je jistě výsledkem nesmírného pokroku v chápání fungování živých systémů na úrovni genové, molekulární a buněčné. Souvisí bezpochyby i s překotným vývojem výpočetní techniky a technologií, které umožňují velmi intenzivně bádat v oblasti živé přírody. Mnohé z těchto aktivit jsou nepochybně hnány kupředu snahou nalézt léčiva, která lze poté výhodně komercializovat. Pro imunologii je specifické, že začátkem osmdesátých let 20. století vznikla zásadní potřeba akcentovat péči o nemocné s poruchami imunity. V roce 1981 totiž byly podány první informace o nově objeveném infekčním onemocnění způsobeném později popsaným virem lidského imunodeficitu typu 1 (human immunodeficiency virus type 1, HIV‑1), které je příčinou vzniku a rozvoje AIDS. Najednou zde byl v nejrozvinutějších zemích světa, v USA a v západní Evropě, velký počet nemocných, jejichž smrtící nemoc zřetelně souvisela s poruchou imunity. Do základní i klinické imunologie byly v důsledku této skutečnosti převedeny obrovské finanční i lidské zdroje, které zajistily doslova průlomové objevy, jež pozitivně ovlivnily a ovlivňují celou biomedicínu.¹

KOŘENY VE VROZENÉ IMUNITĚ

Pokusíme se opřít se o výběr oblastí vědy o živé přírodě, za něž byly v uplynulém desetiletí uděleny Nobelovy ceny za fyziologii a lékařství, které jsou relevantní k imunologii. Tak, podle mého soudu nejlépe, doložíme, čeho jsme nyní svědky v klinické imunologii. Možná překvapí, že tento přehled začíná od vrozené imunity a že se v této souvislosti musíme vrátit až do devadesátých let minulého století. Domníváme se, že bylo pouze málo vizionářů, kteří byli schopni docenit práci profesorky Christiane Nüsslein‑Volhard, oceněné Nobelovou cenou za fyziologii a lékařství v roce 1995. Její celoživotní zaměření se orientovalo na výzkum ontogeneze živých systémů. Jedním z modelových organismů, který využívala, byla octomilka Drosophila melanogaster. Profesorka Nüsslein‑Volhard prokázala, že dorzoventrální vývoj drozofily určují mimo jiné molekuly jí označené jako molekuly Toll. Mutované molekuly Toll vedly k narušení dorzoventrálního vývoje a výsledkem byly deformované hrudní články octomilek. Pozorní badatelé si všimli, že takto poznamenané drozofily vykazují také výjimečnou vnímavost k infekcím, především fungálními patogeny, např. aspergily. Dlouholetý výzkum řady týmů vedl nakonec k jasnému důkazu, že receptory Toll jsou u drozofil odpovědné také za obranu vůči patogenům. Doložil to experimentálně Jules A. Hoffmann. Od drozofily je dlouhá cesta k savcům a k člověku. Přesto se paralelně podařilo prokázat Bruce A. Beutlerovi na myším modelu, že u myší jsou přítomny strukturně prakticky totožné molekuly nalezené u drozofil jako receptory Toll. Z tohoto důvodu byly nazvány Toll‑like receptors (TLR, receptory podobné genu Toll). U myši a následně u lidí bylo prokázáno, že TLR jsou vyjádřeny jak na membránách, tak v cytoplazmě nejenom buněk vrozené imunity, ale prakticky na všech buněčných elementech těla. Bylo prokázáno, že tyto molekuly identifikují signály mikrobiální invaze – tzv. vzory PAMP (Pathogen associated molecular patterns, patogenem asociované molekulární vzory) a jsou schopny identifikovat i vzory vnitřního poškození označované jako vzory DAMP (Damage associated molecular patterns, s nebezpečím/ poškozením asociované molekulární vzory). V současné době je zřejmé, že skupina senzorů nebezpečí/poškození označovaná jako receptory PRR (Pattern recognition receptors, receptory pro rozpoznání vzorů) zahrnuje asi 100 plně definovaných molekul zařazovaných strukturně do několika rodin. Vazba ligandů na receptory TLR vede i u člověka k aktivaci nitrobuněčných signálních drah, které v přesně popsaných krocích, opět až na výjimky shodně s primitivní drozofilou, podněcují aktivaci transkripčního faktoru NFκB. Ten po translokaci do jádra buňky stimuluje přepis několika set genů, které kódují molekuly s obecně prozánětlivými účinky a molekuly podílející se obecně na buněčné aktivaci a na vzniku zánětlivé odpovědi. Je úžasné, jak konkrétně jsme evolučně provázáni s přírodou a jak hluboké kořeny vrchol evoluce Homo sapiens sapiens má.

Po několik desítek roků tvrdohlavě a proti všeobecnému názoru prosazoval profesor Ralph M. Steinman, že nejdůležitějšími buňkami zpracovávajícími a prezentujícími antigeny T lymfocytům jsou dendritické buňky. Jeho osobní umanutost vedla nakonec k obecnému přijetí tohoto konceptu a v současné době je funkčně i morfologicky velmi heterogenní množina tzv. dendritických buněk jednou z nejlépe prozkoumaných součástí imunity. Dendritické buňky jsou na začátku všech reakcí, které vedou k rozvoji obranného či poškozujícího zánětu. Zcela oprávněně byli profesoři Jules A. Hoffmann, Bruce Beutler a Ralph Steinman oceněni v roce 2011 Nobelovou cenou. Uznání těchto výsledků vedlo k lepšímu pochopení patofyziologie mnohých nemocí. Rychlá aplikace v klinické medicíně se stala základem pro definování biomarkerů s vysokou specifitou a senzitivitou použitelných v diferenciálně diagnostických úvahách lékařů. Stala se však především podkladem pro vývoj řady svou povahou odlišných léčivých přípravků, které doslova změnily osud mnohých nemocných, především těch, kteří trpí imunopatologickými nebo nádorovými onemocněními.²

ZA VŠÍM HLEDEJ KMENOVOU BUŇKU

Zřejmě nejdříve byl doložen koncept existence pluripotentních kmenových buněk v hematopoetické tkáni, tj. v buněčném substrátu imunity. Identifikace kmenových buněk krvetvorby je možná i v rutinních klinických podmínkách stanovením membránového znaku CD34 průtokovou cytometrií. Kmenové buňky krvetvorby jsou získávány z nemocných trpících hematoonkologickými onemocněními a jsou využívány pro autologní transplantace, které již představují standardní součást komplexní péče o tyto nemocné. Kmenové buňky jsou postupně nalézány ve všech tkáních člověka. Potenciál kmenových buněk pro rozmanité klinické aplikace je obrovský. Z oprávněných důvodů jsou však experimenty v této oblasti přísně regulovány a např. práce se zárodečnými kmenovými buňkami člověka je prakticky nemožná. Proto lze považovat za zásadní objevy, že diferencované zralé buňky lze zpětně reprogramovat až do úrovně pluripotentních kmenových buněk. Za objev tohoto jevu, s velkým potenciálem využití v klinické praxi, byla v roce 2012 udělena Nobelova cena J. Gurdonovi a Š. Jamanakovi.³

KOLIK ZPŮSOBŮ BUNĚČNÉ SMRTI JEŠTĚ BUDEME MUSET POZNAT?

V roce 2016 získal Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství profesor Yoshinori Ohsumi. Důvodem k udělení této nejvyšší vědecké pocty byl jeho přínos k poznání mechanismů tzv. autofagie. Autofagii lze velmi stručně definovat jako evolučně starobylý buněčný proces, ve kterém buňka vystavená nepříznivým podmínkám zahájí degradaci některých svých kompartmentů s cílem přežít tyto nepříznivé podmínky. Evolučně odvozena od této funkce je úloha autofagie v degradaci a recyklaci narušených struktur buňky, opět s cílem zajistit přežití buňky. Autofagie je však využívána i k obranným účelům. V mnohastupňovém přísně řízeném procesu autofagie je mikroorganismus, který unikl do cytoplazmy buňky, obklopen dokonce dvěma vrstvami cytoplazmatické membrány za vzniku autofagozomu. Ten je následně cíleně transportován v buňce tak, aby mohlo dojít k jeho splynutí s lysozomy. Obsah lysozomů, který se uvolní do tzv. autofagozomu, mikroorganismy rozkládá a tak je eliminuje. K identifikaci patogenů, ale i vlastních narušených nitrobuněčných struktur, které mají být autofagicky odstraněny, využívá buňka senzorové molekuly charakteru PRR. Je popsáno několik variací na základní autofagické téma. Dobrým příkladem je tzv. mitofagie, kdy mitochondrie, které jsou poškozeny a stávají se pro buňku rizikovými, jsou obklopeny autofagickým aparátem a následně degradovány. Tímto způsobem je buňka s poškozenými mitochondriemi zachráněna. Pro organismus méně výhodnou cestou, rovněž indukovanou poruchami mitochondrií, je indukce vnitřní cesty apoptózy a smrt buňky.

Již bylo řečeno, že procesy autofagie se mohou na první pohled zdát velmi vzdálené klinické medicíně. Není tomu tak. V patogenetických procesech imunopatologických nemocí a také nádorového bujení jsou procesy autofagie jasně zapojeny. Nejlepším příkladem je v současnosti např. Crohnova nemoc. U ní se hledaly genetické predispozice. Jako nejsilnější genetická predispozice byly prokázány polymorfismy SNP (single nucleotide polymorphisms, jednonukleotidové polymorfismy) v molekulách Atg16L a IRGM, které se podílejí na iniciaci vzniku autofagoforu. Zjednodušeně lze říci, že neschopnost nemocných s Crohnovou nemocí sekvestrovat a následně eliminovat bakterie, které proniknou ze střevního lumen do epitelových buněk, vede k narušení bariérových funkcí střevní sliznice a k rozvoji poškozujícího zánětu. Je nepochybné, že budou brzy k dispozici i konkrétní údaje, jak znalost autofagie využít např. pro zkvalitnění léčby nemocných trpících nádorovými chorobami a některými typy imunopatologií.⁴

NÁDOR SI PODMAŇUJE ZÁNĚT VE SVŮJ PROSPĚCH

V oblasti nádorové biologie stále vycházíme ze základního konceptu, že příčinou nádorového bujení je akumulace genových poruch v buňce, jejímž výsledkem je ztráta regulací buněčného cyklu a nekontrolovaná proliferace nádorově změněné buňky. Nádorově změněné buňky v čase evolují a získávají další pro nemocného negativní vlastnosti, mezi které můžeme zahrnout schopnost nádorových buněk vymanit se z dané lokalizace a metastazovat do jiných tělních oddílů. Klasická léčba nádorových onemocnění rovněž vychází z konceptů starých již zhruba 60–70 let. Tyto léčebné koncepty cílící na rychle se množící buňky, jejichž proliferace je tlumena cytostatiky nebo zářením, jsou samozřejmě nespecifické a poškozují všechny proliferující buňky těla s dobře známými vedlejšími dopady na pacienta. Dlouhodobě jsou hledány přístupy, které by byly v léčbě nádorů účinnější a jejichž aplikace by neměla tak závažné nežádoucí dopady. Právě imunitní systém byl identifikován jako jedna z možností, jak cílit na nádorové buňky, již Paulem Ehrlichem, který obdržel v roce 1908 Nobelovu cenu spolu s Iljou Mečnikovem. Paul Ehrlich v té době mluvil o „zázračné střele“ – protilátkách, jež by identifikovaly specificky nádorové buňky a ničily je. Tento koncept byl po několika desítkách let doveden až do klinických aplikací. Jsou k dispozici monoklonální protilátky, které je možné aplikovat pacientům trpícím vybranými typy nádorů. Dobrým příkladem jsou protilátky reagující s membránovými molekulami B lymfocytů, které představují buněčný substrát B‑NHL (B‑cell non Hodgkin‘s lymphomas, nehodkinské lymfomy z B lymfocytů) nebo CLL (chronic lymphocytic leukemia, chronická lymfocytární leukemie). Při výzkumu zaměřeném na solidní nádory bylo postupně dokládáno, že přirozený vývoj nádorového klonu vede k úniku nádoru imunitnímu dozoru. Obrazně řečeno, imunitní systém je stále jeden krok za vývojem nádoru a nemůže nádorové elementy účinně identifikovat a eliminovat. Navíc jsme postupně získali informace, že nádor si vytváří pro své vlastní potřeby unikátní mikroprostředí (niché), které zahrnuje i „podmanění si“ původně obranného zánětu ve svůj prospěch. Příkladem je novotvorba cév, která je nezbytná pro růst nádorové masy. Angiogenní faktory tvořené složkami zánětu jsou využity pro vaskularizaci solidních nádorů. Biologická léčba představovaná monoklonálními protilátkami neutralizujícími angiogenní faktory je součástí standardních režimů užívaných v terapii některých nádorů.

Již zmíněný profesor Steinman docenil úlohu dendritických buněk v indukci obranného zánětu. Byly a jsou prováděny rozsáhlé experimenty na zvířecích modelech, ale také řada klinických pokusů ověřujících možnost stimulovat in vitro dendritické buňky pacienta trpícího nádorovým onemocněním k proliferaci a plné diferenciaci. Takto aktivované dendritické buňky jsou vystaveny nádorovým antigenům, které zpracují a předkládají je T lymfocytárnímu systému. Očekávaným výsledkem by měly být tzv. dendritické vakcíny, připravované individuálně nebo pro určité typy nádorů, které by měly aktivovat obranné složky zánětu a vést k potlačení, či dokonce k eliminaci nádorového bujení. Koncept tohoto postupu je správný a dobře doložený. Celá příprava je však mimořádně náročná a dosud získané výsledky nenaplňují původní představy.

Další cestou, jak zvrátit zneužití obranného zánětu nádorem a vrátit mu jeho obranný potenciál, je manipulace s kostimulačními a koinhibičními interakcemi, k nimž dochází mezi dendritickými buňkami a T lymfocyty v procesu předkládání antigenu. Nádorové mikroprostředí stimuluje zmíněné koinhibiční interakce zprostředkované např. molekulami CTLA4 a CD28 a pravděpodobně ještě silněji interakcí mezi molekulami PD (CD279) a PDL (CD274). Na hlubokém poznání těchto interakcí se podíleli profesoři J. P. Allison a Tasuku Honjo, kteří obdrželi letošní Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství. Doložili, že blokáda koinhibičních interakcí biologikem, např. monoklonální protilátkou označovanou jako nivolumab, vede k obnově obranného zánětu, který je schopen zadržet proliferaci nádorových buněk, či dokonce nádorové buňky ničit. Rozsáhlé klinické pokusy doložily, že na tuto formu terapie odpovídají ve velké míře i dosud léčebně neovlivnitelné formy nádorů, např. maligní melanom.⁵

POŠKOZUJÍCÍ ZÁNĚT A IMUNOPATOLOGICKÉ NEMOCI

Zřejmě největší prospěch ze stále podrobnějšího poznání fungování obranného i poškozujícího zánětu mají nemocní trpící imunopatologickými chorobami. Jedná se o onemocnění, jež postihují lidi v produktivním věku a mají často závažný dopad na zdravotní stav pacienta. Důsledkem může být invalidita. Ženy, které chtějí mít děti, jsou s ohledem na těhotenství obvykle rizikové. Výčet imunopatologických nemocí je rozsáhlý, stejně jako je rozsáhlý seznam léčebných možností využívaných různými odbornostmi.⁶

Imunopatologická onemocnění, jejichž příkladem může být roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, psoriáza, Crohnova nemoc, byla ještě před dvěma desetiletími doslova osudová. Příslušní lékaři měli malé možnosti, jak účinně léčebně ovlivnit poškozující zánět, a byli obvykle pouze svědky pomalého zhoršování zdravotního stavu takto nemocných. To už není pravda. Velmi stručně vybíráme, že např. u psoriázy, revmatoidní artritidy a Crohnovy nemoci jsou již obrovské klinické zkušenosti s biologiky, která neutralizují pluripotentní prozánětlivý cytokin tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), tvořený v abnormální míře v rámci poškozujícího zánětu u těchto nemocných. V obranném i poškozujícím zánětu má klíčovou úlohu signální osa cytokinu IL‑12/IL‑23. Tyto cytokiny jsou unikátní svou dimerickou strukturou, ve které je podjednotka p40 sdílena. Cytokin IL‑23 je nezbytný pro úplnou aktivaci a funkční vyjádření subsetu Th17 T lymfocytů. Blokádou podjednotky p40 ustekinumabem je účinně tlumen poškozující zánět u nemocných s psoriázou a Crohnovou nemocí. Zcela recentně byly ještě lepší klinické výsledky získány s protilátkou gusekulumabem, která inhibuje unikátní podjednotku IL‑23 p19. Rovněž biologika neutralizující IL‑17 nebo blokující receptor pro IL‑17 jsou v léčbě těchto imunopatologických nemocí klinicky účinná.⁷

Nově jsou zaváděny malé molekuly, které blokují nitrobuněčné signální dráhy, např. kinázy nebo fosfodiesterázu 4 (apremilast). Výsledkem je účinné a relativně selektivní potlačení poškozujícího zánětu. Samostatnou kapitolu představuje roztroušená skleróza mozkomíšní. Tam je k dispozici přibližně 11 nových léků cílících na poškozující zánět. Jsou mezi nimi rekombinantní interferony beta, molekuly, které blokují usměrněný pohyb imunocytů (fingolimod), molekuly stimulující transkripční faktor Nrf2 k přepisu několika set genů s obecně protizánětlivými a antioxidačními účinky (fumaráty) nebo blokující vstup T lymfocytů do mozku přes hematoencefalickou bariéru blokádou adhezních integrinů (natalizumab). Nově překvapivě bylo prokázáno, že eliminace B lymfocytů prostřednictvím biologika okrelizumabu cílícího na molekulu CD20 zralých B lymfocytů je klinicky účinná dokonce i u nejnebezpečnější primárně progresivní formy roztroušené sklerózy. Alergický zánět zahrnutý v patogenezi nejtěžších forem astmatu, urtikarie, lze terapeuticky ovlivnit biologikem neutralizujícím protilátky IgE (omalizumab). Nově je ještě efektivněji alergický zánět léčebně ovlivněn biologikem neutralizujícím IL‑5 – mepolizumabem.⁸

TÍM TO NEKONČÍ…

Zatím jsme poukázali především na patofyziologické mechanismy, které jsou již součástí konkrétních onemocnění, a na možnosti, jak tato onemocnění léčebně ovlivnit. Cílem lékařství je však nemocem předcházet. V oblasti infekčních onemocnění zaznamenáváme určitý dílčí pokrok v konstrukci vakcín, které budou chránit alespoň část očkovaných osob před nejnebezpečnějšími parazitárními infekcemi, např. malárií. Připomínáme, že parazitární infekce, v našich krajích prakticky bezvýznamné, jsou pro celé lidstvo nejvýznamnější příčinou morbidity a mortality. Snad se podaří konstruovat vakcíny, které přinesou skutečně efektivní ochranu vůči M. tuberculosis. Bohužel, jedna z nejzávažnějších hrozeb lidstva, infekce virem HIV‑1, není zatím preventabilní. Nemáme totiž přes mimořádné úsilí k dispozici účinné vakcíny a ve střednědobém horizontu se v této oblasti neočekává významný pokrok.

Zažíváme vzrušující období, kdy dochází ke změně dosavadního paradigmatu medicíny, které můžeme zjednodušeně vyjádřit jako „mrtvý mikrob rovná se dobrý mikrob“. Tento přístup je nepochybně překonán. V posledních přibližně pěti letech jsme svědky obrovského nárůstu objemu informací o pozitivním vlivu mikrobiálních společenstev, která osidlují různé naše tělní kompartmenty. Nejvíce informací je známo o střevní a kožní mikrobiotě. „Zdravá“ mikrobiota se u každého jedince vytváří v postupných přísně regulovaných krocích, které jsou ovlivnitelné vnějšími podmínkami života, především stravou. Nezastupitelnou pozitivní úlohu v tom sehrává kojení mateřským mlékem. U dětí a dospělých by mělo složení stravy odpovídat přirozenému nastavení člověka. Ve stravě by měly převažovat rostlinné složky bohaté na nerozpustnou i rozpustnou tzv. prebiotickou vlákninu. Měly by zahrnovat zkvašené mléčné výrobky, zkvašenou zeleninu s obsahem zdraví prospěšných mikroorganismů označovaných jako probiotické. K dispozici jsou naopak nepřeberná experimentální i klinická data o tom, že tzv. západní strava s převahou masa, tuků a rafinovaných cukrů vede k obezitě, ke vzniku metabolického syndromu, charakterizovaného rozvojem poškozujícího zánětu. Tato strava navíc zásadně negativně ovlivňuje především střevní mikrobiotu a zesiluje tendenci k rozvoji prozánětlivých aktivit se všemi negativními dopady na zdraví.⁹

ZÁVĚR

Velmi povzbudivý základ pro pochopení toho, že naše životní podmínky, tj. strava, snížená expozice nejrůznějším xenobiotikům, polutantům, tabákovému kouři apod., ovlivňují tzv. epigenetické mechanismy. Epigenetické mechanismy byly před lety objeveny v modelových biologických systémech a až donedávna nebyl jejich význam pro zdraví člověka a pro medicínu doceněn. Nyní je jasné, že epigenetické mechanismy, které definujeme jako procesy ovládající přepis konkrétních genů, jež jsme zdědili, nás zásadním způsobem individuálně formují a jsou přenášeny transgeneračně. Obrazně řečeno, pokud máme tu smůlu a zdědili jsme „špatné“ geny, můžeme jejich přepis utlumit, žijeme‑li ve zdravém životním prostředí. Bohužel, platí i opačné. Tento koncept a předchozí ukazuje, že politické proklamace o tom, že jsme každý odpovědný sám za sebe a za své děti, mají reálný biologický podklad a že o mnohých věcech můžeme dokonce rozhodnout sami. V jiných věcech se musíme spolehnout na společenské mechanismy, které nás mají ochránit, např. před negativním vlivem xenobiotik. Že tomu tak vždy není, ukazuje nedávný příklad manipulovaných vznětových motorů. Doufejme, že takových pro zdraví člověka velmi nežádoucích situací budeme v budoucnosti uchráněni.¹⁰

LITERATURA

1. Krejsek J, Andrýs C, Krčmová I. Imunologie člověka. Hradec Králové: Garamon, 2016; 496 s.

2. Amarante‑Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, et al. Pattern recognition receptors and the host cell death molecular machinery. Front Immunol 2018;9:2379.

3. Naik S, Larsen SB, Cowley CJ, et al. Two to tango: dialog between immunity and stem cells in health and disease. Cell 2018;175:908–920.

4. Bialik S, Dasari SK, Kimchi A. Autophagy‑dependent cell death – where, how and why a cell eats itself to death. J Cell Sci 2018;131:jcs215152.

5. Grywalska E, Pasiarski M, Gozdz S, et al. Immune‑checkpoint inhibitors for combating T‑cell dysfunction in cancer. OncoTargets Ther 2018;11:6505–6524.

6. Marshall JS, Warrington R, Watson W, et al. An introduction to imunology and immunopathology. Allergy Asthma Clin Immunol 2018;14(Suppl. 2):49.

7. Kuwabara T, Ishikawa F, Kondo, M, et al. The role of IL‑17 and related cytokines in inflammatory autoimmune diseases. Med Inflam 2017, article ID 3908061.

8. Pincelli C, Schafer PH, French LE, et al. Mechanisms underlying the clinical effects of apremilast for psoriasis. J Drugs Dermatol 2018;17:835–840.

9. Tremlett H, Bauer KC, Appel‑Cresswell S, et al. The gut microbiome in human neurological disease: a review. Ann Neurol 2017;81:369–382.

10. Seznam nositelů Nobelových cen za fyziologii a lékařství. https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_Nobel_laureates_in_ Physiology_or_Medicine

Zdroj: MT