Hyperurikemie – klíčový hráč u multisystémových onemocnění
Součástí letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC), který se konal 25.–29. srpna v Mnichově, bylo i sympozium věnované hyperurikemii a jejímu významu v řadě onemocnění. Odborníci z několika zemí představili nejnovější klinická data týkající se efektu hyperurikemie na kardiometabolická a renální onemocnění a zdůraznili význam adherence k léčbě snižující urikemii. Tuto část programu podpořila společnost Menarini.
Úvodního slova se ujal profesor Giuseppe Ambrosio z University of Perugia v Itálii. Upozornil, že hyperurikemie se může projevovat jako dna, symptomatické onemocnění označované též jako artritida bohatých, které často bývá důsledkem určitého životního stylu, nebo bezpříznakově, „pouze“ laboratorně zvýšenou sérovou koncentrací kyseliny močové. V současnosti je již známo, že asymptomatická hyperurikemie představuje rizikový faktor pro řadu multisystémových onemocnění. Hodnoty sérové koncentrace kyseliny močové jsou jedním z rutinních laboratorních testů doporučovaných u hypertenzních pacientů v evropských guidelines.
Prvním přednášejícím byl profesor Claudio Borghi z Boloňské univerzity v Itálii. Ve své prezentaci s názvem Hyperurikemie s depozity nebo bez depozit a její kardiometabolické důsledky nejprve přiblížil, že kyselina močová je konečným produktem metabolismu purinů. Metabolická cesta přes xantin a hypoxantin je katalyzována xantin oxidázou. Při tomto enzymatickém odbourávání vzniká zároveň řada reaktivních forem kyslíku (tzv. ROS, reactive oxygen species). Ty mají pro organismus mnoho negativních dopadů; nastávají změny exprese transkripčních faktorů s následným ovlivněním řady funkcí, dochází k poškození energetického metabolismu, ke kalcifikaci cév, k zánětu, ke snížení kontraktility myokardu, k poškození a smrti buněk. Všechny tyto procesy mají význam v dysfunkci endotelu, v procesu aterosklerózy, srdečního selhávání a při ischemicko‑reperfuzním poškození.
Orgánová poškození jsou dokladem toho, že kyselina močová, resp. hyperurikemie, představuje rizikový faktor řady onemocnění. Dobře zdokumentována je souvislost hyperurikemie a hypertenze. Metaanalýza 25 studií (Wang, Plos One 2014), která zahrnula přes 97 000 subjektů, potvrdila vyšší výskyt hypertenze, stejné výsledky přinesla i Brisighella Heart study (Cicero, J Hypertens 2014); s rostoucí hyperurikemií se zvyšoval počet nemocných s metabolickým syndromem, stoupal výskyt hypertenze a byla doložena i asociace s tloušťkou intimy‑medie. Jako velmi zásadní se jeví doložená souvislost kardiometabolických rizikových faktorů a sérové koncentrace kyseliny močové již u adolescentní populace (Lurbe, J Hypertens 2018). Prevalence metabolického syndromu v mladé populaci vzrůstá. Metaanalýza prospektivních kohortových studií potvrdila také vliv hyperurikemie na riziko vzniku diabetu mellitu 2. typu (Qin, Plos One 2013).
Profesor Borghi shrnul, že tato představená klinická hodnocení a analýzy dokládají spojitost hyperurikemie a kardiometabolického rizika. Jako velmi významná se jeví schopnost kyseliny močové přímo nebo nepřímo interferovat s inzulinovými receptory (Zhu, Biochem Biores Comm 2014) s následným ovlivněním jejich funkce a senzitivity. Další práce (Han, Hypertension 2018) rovněž dokládá časovou souvislost mezi hyperurikemií a inzulinovou rezistencí, která je obzvláště patrná u hypertenzní populace. Kardiometabolické rizikové faktory mají zcela jistě patofyziologický základ a pochopení souvislostí je důležité pro zhodnocení rizika i pro včasné farmakoterapeutické ovlivnění. Asymptomatická hyperurikemie je přítomna u šestkrát více pacientů než onemocnění dnou.
Také prospektivní populační analýza Rotterdamské studie (Bos, Stroke 2006) potvrdila souvislost mezi zvýšenou sérovou koncentrací kyseliny močové a výskytem koronárních onemocnění, infarktu myokardu a cévních mozkových příhod. Profesor Borghi zdůraznil, že relativní riziko výskytu těchto KV onemocnění se výrazně zvyšuje již od hodnoty urikemie 5,4 mg/dl, tedy nižší, než je ta, kterou v současnosti považujeme za hranici hyperurikemie (6−6,8 mg/dl dle pohlaví).
Laboratorní monitorování urikemie se stalo součástí preventivní strategie a zjišťování rizika u kardiovaskulárních onemocnění. V posledních několika letech je velká pozornost věnována mechanismům, tedy jakým způsobem hyperurikemie ovlivňuje patofyziologii onemocnění. Pomýšlí se na zapojení intestinálního mikrobiomu, jako pravděpodobné se jeví i intracelulární zvýšení hodnot kyseliny močové, které může mít za následek aktivaci dalších pochodů. Jako významný mechanismus se nicméně jeví oxidační stres a vznik ROS doprovázející enzymatické přeměny při vzniku kyseliny močové. Rozvíjí se endoteliální dysfunkce, aterosklerotické pochody, zánět, dochází k overexpresi receptorů AT1 a k oxidaci LDL částic. To vše přispívá k progresi kardiovaskulárního postižení.
Léčba hyperurikemie je v současné době založena na inhibici xantin oxidázy. Perorálně je podáván alopurinol nebo účinnější a selektivnější inhibitor xantin oxidázy febuxostat. Studie EXCEL (Wortmann, 2006) prokázala jeho superioritu oproti alopurinolu v parametrech účinnosti a v bezpečnostním profilu. Zajímavá je práce Nomury a kol. (Sci Rep 2014), která poukazuje na antiaterogenní působení febuxostatu a jeho potenciální využití v managementu kardiovaskulárních onemocnění spojených s hyperurikemií. Febuxostat zde v experimentech, bez ovlivnění sérových koncentrací cholesterolu, potlačil tvorbu plaků, snížil hodnoty arteriálních ROS a zmírnil endoteliální dysfunkci. Předmětem klinického hodnocení je i ovlivnění hypertenze při podávání febuxostatu u pacientů s hyperurikemií a hypertenzí (Gunawardhana, J Am Heart Assoc 2017).
Profesor Borghi závěrem svého vystoupení shrnul, že hyperurikemie je v populaci běžným jevem, její úloha v rozvoji kardiovaskulárních, metabolických a renálních onemocnění je již zdokumentována. Hyperurikemie představuje negativní prognostický faktor u pacientů s klinicky doloženým kardiovaskulárním onemocněním, míra rizika odpovídá sérovým koncentracím kyseliny močové. Léčba hyperurikemie pomocí inhibitorů xantin oxidázy může zlepšit kardiovaskulární prognózu. Je stále mnoho otázek, na které ještě chceme získat odpověď.
Další prezentaci, která byla nazvána Hyperurikemie s depozity nebo bez depozit a renální onemocnění, připravil profesor Jan T. Kielstein z interní kliniky nemocnice v německém Braunschweigu. Poukázal na podhodnocení spojitosti kardiovaskulárních a renálních onemocnění. Data z roku 2017 (www.usrds.org) ukazují, že prevalence časnějších stadií chronického onemocnění ledvin (CKD) dosahuje ve Spojených státech amerických zhruba 15 procent, což odpovídá asi 30 milionům dospělých pacientů, a miliony dalších mají zvýšené riziko. Chronické onemocnění ledvin je na devátém místě mezi příčinami smrti jak u mužů, tak u žen. Vyšší výskyt renálních onemocnění a pozornost, kterou je třeba jim věnovat, můžeme přičíst pokrokům ve zdravotnictví a nárůstu věku populace. Dvě třetiny pacientů starších 80 let mají glomerulární filtraci (GFR) nižší než 60 ml/min.
Diagnostikovat renální onemocnění je v ordinacích praktických lékařů často velmi obtížné. Nápomocným ukazatelem může být právě hodnota urikemie. Snížené renální funkce patří mezi faktory asociované s výskytem dny. Prevalence a korelace mezi dnou a CKD byla předmětem rozsáhlého klinického sledování GCKD (German Chronic Kidney Disease) study, které potvrdilo asociaci CKD a dny a upozornilo na suboptimální management dny u pacientů s CKD (Jing, Nephrol Dial Transplant 2015). U pacientů trpících hyperurikemií nebo dnou je namístě zkontrolovat možnou přítomnost renálního postižení, jehož mohou být tato onemocnění prvním projevem.
Kyselina močová působí na cévy jednak vazokonstrikčně aktivací renin‑angiotenzin‑aldosteronového systému a redukcí oxidu dusnatého, jednak svým vychytáváním do buněk hladké svaloviny cév, kde zvyšuje buněčnou proliferaci a způsobuje ztluštění stěny arteriol. Renální depozita kyseliny močové tak mohou mít vliv na řadu důležitých funkcí.
Hyperurikemie je asociována s onemocněním ledvin, bývá vnímána spíše jako určitý marker renální dysfunkce než jako rizikový faktor progrese. Profesor Kielstein přiblížil výsledky klinických hodnocení sledujících pacienty s CKD a vliv výše urikemie na progresi renálního onemocnění a na mortalitu. Bylo doloženo, že zvýšená sérová koncentrace kyseliny močové je asociována s rychlejším selháním ledvin i se zvýšením mortality ze všech příčin (Tsai, Nephrol Dial Transpl 2018). Také práce Kanga (JASN 2002) na myších modelech doložila, že kyselina močová není pouze zrcadlením onemocnění ledvin, ale skutečným mediátorem renálního onemocnění a má vliv na jeho progresi prostřednictvím mnoha mechanismů (zvýšená koncentrace reninu, exprese COX‑2, zvýšený krevní tlak, proteinurie, cévní postižení). Racionálně pak snižování hyperurikemie inhibitorem xantin oxidázy potvrdilo zpomalení progrese renálního selhání u pacientů s CKD (Goicoechea, 2010, Sircar, 2015).
Profesor Kielstein v závěru zdůraznil důležitost léčby snižující zvýšené koncentrace kyseliny močové a monitorování její účinnosti, resp. hodnot urikemie. Metaanalýza 16 studií zahrnující 1 211 nemocných s CKD ukázala pozitivní vliv na snížení relativního rizika výskytu selhání ledvin i kardiovaskulárních příhod (Su, Plos One 2017).
Poslední přednáška satelitního sympozia byla věnována adherenci k léčbě snižující hodnoty urikemie v klinické praxi. Profesor A. J. Manolis z kardiologického oddělení Nemocnice Asklepeion v Athénách připomněl, že strategie kardiovaskulární prevence je integrální, primární a sekundární, vedle snahy o edukaci týkající se zdravého životního stylu, screeningu, odhadu rizik je významnou součástí farmakoterapie. Rekurence příhod je v případě manifestního kardiovaskulárního onemocnění vysoká, obzvláště při absenci prevence. S ní vyvstává velmi důležitá otázka – adherence k léčbě.
Adherence k léčbě představuje rozsah toho, jak se pacientovo chování (užívání medikace, dodržování dietních opatření, úprava životního stylu aj.) shoduje s doporučením lékaře/odborného pracovníka. Je často kvantifikována prostřednictvím podílu dávek předepsané medikace užité za určité časové období. Populační studie ve Spojeném království sledující epidemiologii dny mezi lety 1997–2012 a se zaměřením i na management léčby ukázala zvyšující se prevalenci onemocnění a nízkou adherenci pacientů k léčbě snižující urikemii. Incidence a prevalence dny roste s věkem, zvyšuje se i množství komorbidit. Profesor Manolis představil četná klinická hodnocení a systematická review (Castellano, Global Heart 2013, De Vera, Arthritis Care Res 2014 aj.), která poukazují na nízkou adherenci k léčbě, zejména u pacientů s chronickými onemocněními (hypertenze, dyslipidemie, diabetes mellitus a další). Non‑adherence představuje vedle dopadu na vlastní zdraví ohromné finanční náklady, nedosažení terapeutických cílů a s tím spojené zvýšení počtu hospitalizací a úmrtí.
Na míru adherence má vliv předpokládaná závažnost onemocnění, jeho asymptomatičnost, případné komorbidity, náklady na léčbu, množství podávaných léků a složitost léčebného režimu, snášenlivost léčby, podpora rodiny i vztah mezi lékařem a pacientem. Vyhodnocení, že méně než polovina pacientů s dnou je adherentních k léčbě, poukazuje na velký význam diskuse a komunikace zdravotnického pracovníka s pacientem s cílem vysvětlení důležitosti terapie a zvýšení adherence.
Přetištěno z Medical Tribune 18/2018.
Zdroj: MT