Pembrolizumab jako nový standard v léčbě první linie u karcinomu hlavy a krku

Studii třetí fáze KEYNOTE‑048 se na výročním zasedání ESMO dostalo velké pozornosti – její závěry byly prezentovány v největším kongresovém sále a v té nejprestižnější časti programu. Byl k tomu dobrý důvod. Toto klinické hodnocení s inhibitorem PD‑1 pembrolizumabem má potenciál změnit péči o nemocné s rekurentním nebo metastazujícím karcinomem hlavy a krku (R/M HNSCC), tedy diagnózou, kde je potřeba nových terapeutických modalit mimořádně naléhavá. Konvenční systémová terapie první linie zde sestávala po dlouhá léta z režimů založených na platinových derivátech, přičemž různé modifikace těchto režimů nepřinesly žádný benefit v podobě prodloužení doby přežití. Určitý posun znamenala v roce 2008 studie EXTREME, kde přidání inhibitoru EGFR cetuximabu k chemoterapii vedlo k prodloužení přežití o zhruba tři měsíce. Režim s cetuximabem se tak stal standardní léčbou. Na tento režim odpovídá přibližně 35 procent pacientů a při této terapii lze očekávat medián celkového přežití kolem 10 měsíců. Další doklad o zlepšení výsledků léčby první linie R/M HNSCC přináší až nyní s odstupem deseti let studie KEYNOTE‑048.

S předběžnými závěry studie své kolegy na kongresu ESMO seznámila prof. Barbara Burtnessová z Yale Cancer Center v americkém New Haven. Na začátku prezentace připomněla, že moderní imunoterapie cílená na kontrolní body imunitní reakce (inhibitory PD‑1) již u této diagnózy prokázala svou aktivitu a inhibitory PD‑1 pembrolizumab a nivolumab jsou schváleny pro druhou linii léčby R/M HNSCC. „Když zvažujeme použití tohoto imunoterapeutického postupu, je třeba mít na paměti dva aspekty. První z nich je, že vyšší exprese PD‑L1 je zpravidla spojena s lepší léčebnou odpovědí. Za druhé pak víme, že chemoterapie je racionální partner do kombinace s imunoterapií, mimo jiné proto, že usnadňuje infiltraci lymfocytů do nádoru,“ řekla prof. Burtnessová a popsala cíl studie KEYNOTE‑048: „Chtěli jsme vědět, zda léčba pembrolizumabem, ať už v monoterapii, nebo v kombinaci s chemoterapií, je lepší než standardní léčba režimem EXTREME.“

Do klinického hodnocení se zapojilo 206 center z 37 zemí (z toho šest center bylo českých). Celkem bylo zařazeno 882 nemocných s R/M HNSCC, u nichž onemocnění nebylo léčitelné lokální terapií. Pacienti nebyli předléčeni chemoterapií či cílenou léčbou pro rekurentní nebo metastazující onemocnění.

Randomizace proběhla v poměru 1 : 1 : 1. V první skupině byli nemocní léčeni pembrolizumabem v monoterapii. V druhé skupině byl podáván pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií, konkrétně šlo o platinový derivát a 5‑fluorouracil. Třetí skupina, kontrolní, byla léčena standardní léčbou, tedy režimem EXTREME, sestávajícím z platinového derivátu, 5‑fluorouracilu a cetuximabu. Pacienti byli mimo jiné stratifikováni podle míry exprese PD‑L1. Při hodnocení PD‑L1 bylo použito tzv. kombinované pozitivní skóre – CPS. Při jeho výpočtu se hodnotí PD‑L1 pozitivita nejen u nádorových buněk, ale i tumor infiltrujících lymfocytů a makrofágů. V celém souboru mělo 85 procent pacientů CPS vyšší než jedna a přibližně 40 procent nemocných vykazovalo CPS vyšší než 20.

V první části svého sdělení se prof. Burtnessová věnovala porovnání monoterapie pembrolizumabem oproti režimu EXTREME u nemocných s PD‑L1 pozitivním nádorem. Nejdříve popsala výsledky analýzy u té části nemocných, jejichž nádory vykazovaly vysokou míru exprese – tedy CPS více než 20. Tito nemocní měli při léčbě pembrolizumabem medián celkového přežití 14,9 měsíce, zatímco při standardní léčbě 10,7 měsíce (HR = 0,61; p = 0,0007) (viz graf). „Benefit léčby pembrolizumabem byl dlouhodobý – po dvou letech přežívalo 38 procent nemocných v rameni s pembrolizumabem a 22 procent v kontrolní skupině,“ uvedla prof. Burtnessová. Benefit při léčbě pembrolizumabem byl prokázán i u pacientů s PD‑L1 CPS ≥ 1. „Rovněž u těchto nemocných byl medián celkového přežití delší v rameni s pembrolizumabem, a to 12,3 měsíce. U standardního režimu byl medián 10,3 měsíce (HR = 0,78; p = 0,0086). „I zde byl dokumentován dlouhodobý prospěch z léčby pembrolizumabem. Po dvou letech přežívalo 30,2 procenta pacientů v rameni s pembrolizumabem a 18,6 procenta pacientů v kontrolní skupině.“

Když nemocný na léčbu pembrolizumabem odpoví, tak zpravidla dlouhodobě

U pacientů s PD‑L1 pozitivními nádory bylo při léčbě pembrolizumabem zaznamenáno nižší procento léčebných odpovědí (ORR), pokud však nemocný na léčbu tímto inhibitorem PD‑1 odpověděl, tak dlouhodobě. Medián trvání odpovědi byl při léčbě pembrolizumabem 20,1 měsíce, u standardní terapie to bylo 4,5 měsíce.

Přežití bez progrese onemocnění bylo v obou skupinách srovnatelné. „Křivky PFS se však kolem sedmého měsíce léčby překřížily. U nemocných s CPS 20 a více tak po dvou letech nezaznamenalo progresi 15 procent nemocných na pembrolizumabu a pět procent pacientů s režimem EXTREME. Podobný jev byl zaznamenán i při hodnocení souboru s hodnotou CPS jedna a více,“ popsala prof. Burtnessová.

Monoterapie pembrolizumabem se ukázala nejen jako účinnější, ale také jako výrazně bezpečnější než standardní léčba režimem EXTREME. Nežádoucí účinky všech stupňů závažnosti byly méně časté ve skupině s pembrolizumabem (58,3 versus 96,9 procenta). Totéž platilo i pro závažné nežádoucí účinky (stupeň 3 až 5), ty se vyskytly u 17 procent pacientů léčených pembrolizumabem a u 69 procent nemocných z kontrolní skupiny. Z důvodu toxicity léčbu přerušilo 4,7 procenta pacientů na pembrolizumabu a 19,9 procenta nemocných na režimu EXTREME.

Léčba checkpoint inhibitory je spojena s dnes již dobře popsanými imunologickými nežádoucími účinky. V tomto případě šlo především o hypotyreózu (u 17 procent pacientů), která však jen výjimečně dosáhla vyššího stupně než 2, a pneumonitidu (u 6 procent).

„Studie KEYNOTE‑048 prokázala, že pacienti s PD‑L1 pozitivním nádorem žijí déle, pokud je jejich iniciální léčba založena na pembrolizumabu. Zároveň byl potvrzen lepší bezpečnostní profil pembrolizumabu ve srovnání s režimem EXTREME. Tato data podporují monoterapii pembrolizumabem jako nový standard první linie léčby R/M HNSCC s expresí PD‑L1,“ shrnula tuto analýzu prof. Burtnessová s tím, že data hodnotí celou populaci nemocných, tedy i ty s minimální nebo žádnou expresí PD‑L1. „Už dnes ale můžeme říci, že i při zahrnutí pacientů s CPS pod jedna není monoterapie pembrolizumabem horší než režim EXTREME z hlediska účinnosti, je ale výhodnější z hlediska bezpečnosti.“

Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií

Druhá část prezentace dat ze studie byla zaměřena na porovnání kombinace pembrolizumabu s chemoterapií oproti standardní léčbě režimem EXTREME. Celkové přežití bylo delší při léčbě zahrnující pembrolizumab než v kontrolní skupině – 13 měsíců oproti 10,7 měsíce (HR = 0,77; p = 0,0034). I zde prof. Burtnessová poukázala na fakt, že rozdíl v přežití přetrvával dlouhodobě: „Po dvou letech přežívá 29 procent pacientů na pembrolizumabu a 18,7 procenta nemocných v kontrolní skupině.“

V této analýze nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v PFS mezi oběma skupinami. Z dlouhodobého hlediska ale i zde byl trend ve prospěch léčby pembrolizumabem. „Po dvou letech přežívalo bez progrese 9,8 procenta pacientů s režimem zahrnujícím pembrolizumabem a 4,6 procenta nemocných s režimem EXTREME.“

Podíl léčebných odpovědí byl srovnatelný, ve skupině s pembrolizumebem však opět platilo, že odpovědi byly trvalejší (medián trvání 6,7 měsíce versus 4,3 měsíce).

Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií vykazoval toxicitu srovnatelnou se standardní léčbou. Nežádoucí účinky se vyskytly téměř u všech pacientů. Závažné nežádoucí účinky (stupně 3 až 5) byly dokumentovány u 70 procent nemocných v obou skupinách. Pětina nemocných pak z důvodu toxicity musela léčbu ukončit.

„Tato data ukazují na to, že kombinace pembrolizumabu s chemoterapií představuje novou léčebnou možnost v první linii unemocných s M/R HNSCC bez ohledu na expresi PD‑L1,“ řekla prof. Burtnessová a pokračovala: „To, jestli má být pembrolizumab podáván v monoterapii‚ nebo s chemoterapií, bude záležet právě na míře exprese PD‑L1. Probíhají analýzy, které by měly na tuto otázku odpovědět.“

Studii KEYNOTE‑048 na kongresu ESMO komentoval Tanguy Seiwert z University of Chicago: „Jde o první studii, která prokázala superioritu nové terapie vůči více než deset let staré standardní léčbě založené na platinovém derivátu a cetuximabu. Přínosem studie KEYNOTE‑048 je i to, že ukázala PD‑L1 CPS jako validní biomarker pro R/M HNSCC, který by měl být u těchto nemocných rutinně stanovován. CPS nás pravděpodobně bude vést při rozhodování mezi dvěma novými možnostmi – pembrolizumabem v monoterapii s lepším bezpečnostním profilem a pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií, který může být použit u širší populace pacientů. Další analýzy budou zapotřebí u nemocných s nízkou expresí PD‑L1 nebo bez exprese PD‑L1. U těchto nemocných lze předpokládat nižší benefit z léčby,“ řekl dr. Seiwert.

Zdroj: MT