Druhou linií léčba mCRC nekončí

Cílem managementu metastazujícího kolorektálního karcinomu je, aby pacient využil co nejvíce možností, které mu moderní terapie dává. U většiny nemocných je tedy nutné udržet kontinuitu péče přes tolik linií léčby, kolik je jen možné. To se týká i silně předléčených pacientů. I pro ně lze mnoho udělat, zvláště pokud jsou v dobrém výkonnostním stavu. Platí však, že spolu s časem nabývá na důležitosti udržení kvality života – ta je u pokročilého nádorového onemocnění prioritou, kterou zvolená léčba nesmí ohrozit. Hovořilo se o tom i na sympoziu společnosti Servier, jež bylo součástí letošního kongresu Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) v Mnichově.

Metastazující kolorektální karcinom (mCRC) se začíná stávat chronickým onemocněním. Při využití všech možností, které současná medicína ve vyspělých zemích nabízí, se dá očekávat přežití nemocného přesahující 30 měsíců. Za tímto posunem není jediný zlom, ale kontinuální vývoj složený z řady dílčích kroků. Jeden z nich představují i nové farmakoterapeutické modality po druhé linii léčby, které jsou již zmíněny v doporučených postupech ESMO (Van Cutsem et al. Ann Oncol 2016;27:1386; Yoshino et al. Ann Oncol 2018; 29(1):44–70) – jde o trifluridin/tipiracil a regorafenib. Na to, jak dále optimalizovat péči o významně předléčené nemocné s mCRC, se zaměřilo sympozium společnosti Servier, které proběhlo v rámci výročního zasedání ESMO v Mnichově.

Setkání zahájil prof. Dirk Arnold z Onkologického institutu CUF v portugalském Lisabonu. V úvodu svého sdělení se prostřednictvím hlasovacího zařízení auditoria zeptal, co nejvíce přispělo k prodloužení celkového přežití, ke kterému u mCRC v posledních dvou dekádách došlo.

Dvě třetiny přítomných vybraly možnost, že největší přínos mělo využívání celého kontinua péče a to, že nemocní podstupují více a více linií léčby. Tato odpověď dostala přednost před dalšími možnostmi, kterými byly soustředěný přístup k resekci jaterních metastáz a lepší léčba první linie včetně molekulární stratifikace.

První dvě linie léčby jsou dnes již relativně dané. V závislosti na mutační analýze RAS stojí především na inhibitorech EGFR u RAS wild‑type nádorů a na antiangiogenní léčbě u RAS mutovaných nádorů.

„Volba terapeutické modality v druhé linii je nejvíce ovlivněna předléčením – tedy tím, jakou léčbu nemocný dostal v první linii a jak ji toleroval,“ řekl Dirk Arnold s tím, že relativně ustálený algoritmus pro postup v prvních dvou liniích léčby mCRC může brzy doznat změny. V klinickém zkoušení je celá řada nových léků a validací procházejí také některé nadějné biomarkery, ať už jde o metylaci specifických genů, mikrosatelitní nestabilitu nebo imunologické vlastnosti nádoru.

Druhá linie – a co dál

Jakmile pacient vyčerpá první dvě linie léčby, volba dalšího postupu již tak jednoznačná není. Lze se pokusit ještě jednou použít léčbu, kterou již nemocný absolvoval – v takovém případě jde buď o rechallenge, nebo reintrodukci. Reintrodukce je znovunasazení léčby, u níž zatím nedošlo k progresi – její podávání bylo přerušeno například z důvodu toxicity nebo byla plánovaně podána jen po určitou dobu (typicky při adjuvanci). Naproti tomu u rechallenge se jedná o opětovné využití léčby, která zaznamenala efekt, ale došlo k rozvoji rezistence, u pacienta došlo k progresi onemocnění, a proto byla léčba ukončena. V posledních letech pak jsou i podle doporučení ESMO k dispozici pro třetí linii léčby dva léky – regorafenib a trifluridin/ tipiracil. V guidelines z roku 2016 se uvádí: „Perorální přípravek kombinující trifluridin a tipiracil hydrochlorid recentně prokázal, že je účinný u nemocných s refrakterním mCRC. Vede k signifikantnímu prodloužení celkového přežití, které je podobné jako u regorafenibu, avšak s menší toxicitou, a proto je potenciální novou možností.“

Podle guidelines ESMO z letošního roku (Yoshino et al. Ann Oncol 2018;29(1):44–70) jsou trifluridin/tipiracil a regorafenib doporučeny u pacientů, kteří jsou předléčeni fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a v případe wild‑type nádoru i inhibitorem EGFR.

Rozhodujme se na základě kvality života

V této souvislosti prof. Arnold zmínil přehled o možnostech léčby po druhé linii, který se svými kolegy letos publikoval v časopise Annals of Oncology. „Prostudovali jsme 938 prací, z toho jsme 68 zahrnuli do kvalitativní analýzy. Je zřejmé, že regorafenib a trifluridin/ tipiracil prokázaly přínos z hlediska prodloužení celkového přežití u nemocných léčených cílenou terapií nebo chemoterapií. Mezi těmito dvěma léky není významný rozdíl z hlediska účinnosti a lze se mezi nimi rozhodovat na základě preferencí pacienta a kvality jeho života. U nemocných s RAS wild‑type nádorem, kteří ještě nebyli léčeni monoklonálními protilátkami proti EGFR, jsou indikovány cetuximab nebo panitumumab. Pro rechallenge v třetí linii léčby nemáme oporu v datech z klinických studií a ani guidelines ESMO a NCCN tento postup nedoporučují. O rechallenge se můžeme pokusit po třetí linii, a to u nemocných, kteří jsou v dobrém celkovém stavu a chtějí v léčbě pokračovat,“ shrnul závěry analýzy prof. Arnold.

Jedna linie léčby otevírá prostor pro druhou

I tady platí, že úspěch jedné linie léčby vytváří prostor pro linii další. V této souvislosti je podle prof. Arnolda podstatné, že při léčbě trifluridin/tipiracilem dochází jen k pomalému zhoršování výkonnostního stavu. „Ze studie PRECONNECT (Falcone A et al., Ann Oncol. 2018;29(Suppl 5): abstr O‑013) vyplývá, že 84 procent pacientů má na konci léčby trifluridin/tipiracilem výkonnostní stav podle ECOG stále 0 nebo 1. To nám dává možnost dále pokračovat v aktivní léčbě.“ Na toto sdělení navázal prof. Julien Taieb z European Hospital George Pompidou v Paříži. Ten nejprve představil zjednodušené schéma léčby mCRC, které vychází z guidelines ESMO. V tomto algoritmu jsou již v třetí linii léčby regorafenib a trifluridin/tipiracil uvedeny jak preferovaná možnost terapie u všech nemocných.

Prof. Taieb představil na příkladu konkrétní nemocné, co vše je třeba po selhání terapie druhé linie zohlednit. Šlo o 71letou pacientku, u které byl diagnostikován RAS mutovaný karcinom céka a provedena hemikolektomie pravého tračníku. S časovým odstupem CT vyšetření ukázalo rozsáhlé metastatické postižení jater. „Tato pacientka má za sebou úspěšnou kariéru psycholožky. Přes vyšší věk a pokročilé onkologické onemocnění stále vede svou psychoterapeutickou praxi, je v dobrém celkovém stavu a chce co nejdéle zůstat aktivní,“ popsal prof. Taieb a pokračoval: „V této fázi se můžeme rozhodnout mezi trifluridin/tipiracilem a regorafenibem, někdo by možná uvažoval o rechallenge s využitím oxaliplatiny.“ I prof. Taieb uvedl, že regorafenib a trifluridin/ tipiracil lze považovat za srovnatelné, pokud jde o účinnost měřenou prodloužením celkového přežití. „Rozdíl je však v jejich bezpečnostním profilu,“ uvedl a upozornil přitom na data z reálné klinické praxe, která ukazují na vyšší míru adherence k trifluridin/tipiracilu než k regorafenibu. „Pravděpodobnost, že pacient setrvá na léčbě, je vyšší u trifluridin/ tipiracilu, i to svědčí o lepší toleranci této léčby.“ I prof. Taieb využil možnost hlasování a zeptal se, jak by u této pacientky na prahu třetí linie léčby účastníci sympozia pokračovali. Dvě třetiny přítomných se rozhodly pro trifluridin/ tipiracil, 12 procent by podalo regorafenib.

Informací pro optimalizaci postupu po druhé linii léčby mCRC stále přibývá. Na ESMO v Mnichově prof. Taieb prezentoval subanalýzu studie PRECONNECT zaměřenou na výsledek léčby trifluridin/tipiracilem v závislosti na tom, zda nemocný byl, nebo nebyl předléčen regorafenibem. Ze 462 nemocných ve studii (z nichž podstatnou část zařadila česká centra) měla za sebou léčbu regorafenibem přibližně třetina (36 procent). Toto předléčení výsledky léčby trifluridin/tipiracilem nijak zásadně neovlivnilo, ani pokud jde o bezpečnost, ani pokud se jedná o účinnost. Medián času do zhoršení výkonnostního stavu dle ECOG na 2 a více byl 8,5 měsíce u nemocných, kteří měli zkušenost s léčbou regorafenibem, a 8,7 měsíce u těch, kteří takto předléčeni nebyli.

Tak jako u jiných léků, i trifluridin/ tipiracil prochází programem klinického zkoušení, kde je hodnocen u jiných populací pacientů a také v kombinaci s jinými léky. V tomto kontextu prof. Taieb připomněl například studii APOLLON (Kuboki et al. ESMO GI 2018, abstrakt 3523), jejíž závěry byly publikovány na letošním kongresu ESMO na sympoziu věnovaném gastrointestinálním nádorům. V této práci byl trifluridin/tipiracil podáván 54 nemocným spolu s bevacizumabem. U dvaceti pacientů došlo k parciální odpovědi, u 24 ke stabilizaci onemocnění. Taková léčba vedla k PFS 5,8 měsíce a celkovému přežití 14,8 měsíce. „Tato kombinace může být do budoucna slibnou možností,“ komentoval prof. Taieb. Své sdělení zakončil tím, že trifluridin/tipiracil je účinná a dobře tolerovaná léčba ve třetí linii mCRC pro všechny podskupiny nemocných: „Naprostá většina nemocných tuto léčbu ukončuje v dobrém výkonnostním stavu, což otevírá možnosti pro další linie léčby. Pro použití rechallenge je v této klinické situaci výrazně menší opora v datech. Postup založený na rechallenge by u většiny nemocných měl být využit až po třetí linii.“

Zdroj: MT