Linagliptin prokázal kardiovaskulární a renální bezpečnost

Navíc na rozdíl od některých jiných léků ze skupiny gliptinů není linagliptin spojen s nárůstem hospitalizace pro srdeční selhání, a to i přesto, že se studie účastnili pacienti s vysokým rizikem tohoto onemocnění.

Diabetes mellitus je sám o sobě rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční. Vzhledem k tomu, že kardiovaskulární onemocnění jsou nejzávažnější komplikací a nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s diabetem 2. typu, stává se kardiovaskulární bezpečnost velmi důležitým aspektem léčby diabetu.

Každých šest vteřin na světě zemře člověk na komplikace spojené s diabetem, většinou jde o kardiovaskulární (KV) příhodu. Celosvětově zemře nejvíce nemocných s diabetem 2. typu právě v důsledku kardiovaskulárního onemocnění. Obrovskou zátěž znamenají také mikrovaskulární komplikace diabetu, především nefropatie. I ty značně snižují kvalitu života nemocných, přinášejí ztrátu jejich práceschopnosti a zkracují délku jejich života. Až 20 procent diabetiků zemře v důsledku renálního selhání.

Jak uvedl v úvodu prezentace výsledků studie CARMELINA (CArdiovascular safety & Renal Microvascular outcomE with LINAgliptin in type 2 Diabetes Mellitus at high cardiovascular risk) prof. Julio Rosenstock z University of Texas v Dallasu (USA), pacienti s diabetem 2. typu mají dvakrát až třikrát zvýšené kardiovaskulární riziko, a to je ještě dokonce dvojnásobné u diabetiků s onemocněním ledvin. Přitom právě tato nejrizikovější skupina nemocných nebyla vesměs do většiny dosavadních velkých klinických studií zařazována.

Diabetici 2. typu, kteří se studie CARMELINA účastnili, měli zvýšené kardiovaskulární riziko a tři čtvrtiny z nich pak chronické onemocnění ledvin. Celých 80 procent participantů mělo albuminurii (41,5 % mikroalbuminurie, 38,5 % makroalbuminurie). Čtvrtina pacientů měla v anamnéze srdeční selhání, téměř 60 procent ischemickou chorobu srdeční, přes 90 procent hypertenzi a 10 procent fibrilaci síní. Celá třetina randomizovaných účastníků studie trpěla zároveň kardiovaskulárním i renálním onemocněním. Průměrný věk účastníků studie byl 66 let, průměrná vstupní hodnota glykovaného hemoglobinu 80 mmol/mol a průměrná délka trvání diabetu dosáhla 15 let.

Studie CARMELINA si ohledně linagliptinu kladla tři zásadní otázky:

• Je bezpečný z kardiovaskulárního hlediska u pacientů s diabetem 2. typu s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem?

• Může‑li být podáván v kterémkoli stadiu renálního onemocnění, jaký má efekt na funkci ledvin u pacientů s diabetem 2. typu, obzvláště trpí‑ ‑li chronickým onemocněním ledvin?

• Má vliv na srdeční selhání u pacientů s diabetem 2. typu s chronickým onemocněním ledvin, kteří jsou ve velmi vysokém riziku srdečního selhání?

O CVOT

Klinické studie zaměřené na kardiovaskulární parametry (cardiovascular outcome trials, CVOT) posuzují kardiovaskulární bezpečnost nových léků, kde již primární cílové ukazatele popisují kardiovaskulární parametry. Jejich hlavním cílem je doložit bezpečnost léku.

Všechny čtyři velké CVOT s DPP‑4 inhibitory (gliptiny), tedy studie SAVOR‑TIMI, EXAMINE, TECOS a CARMELINA, přinesly srovnatelné výsledky v oblasti MACE (major adverse cardiovascular events). Studie CARMELINA má však mezi nimi výjimečné postavení už proto, že se zaměřila na velmi rizikovou a obtížně léčitelnou část diabetické populace.

Studie CARMELINA je jedna ze dvou CVOT studií s inhibitorem DPP‑4 linagliptinem. Očekávaná studie CAROLINA má být první CVOT studií s inhibitory DPP‑4 srovnávající běžně užívané léky ve druhé linii léčby – linagliptin a derivát sulfonylurey glimepirid. Toto hodnocení zahrnuje dospělé s relativně časným nástupem diabetu 2. typu a zvýšeným KV rizikem nebo jinými komplikacemi, u nichž nebylo dosaženo optimální kontroly glykémie, přičemž většina z nich netrpí kardiovaskulárním nebo renálním onemocněním. Výsledky této studie se očekávají již brzy a věří se, že poznatky jak ze studie CARMELINA, tak ze studie CAROLINA poskytnou potřebná klinická data o dlouhodobém bezpečnostním profilu linagliptinu u velmi široké skupiny dospělých s diabetem 2. typu. Tato šíře záběru zmíněných studií odpovídá rozmanitosti populace diabetiků, se kterou se klinici denně setkávají.

Zásadní přínos studie CARMELINA

Dlouhodobá mezinárodní randomizovaná studie CARMELINA se uskutečnila za účasti 6 979 dospělých s diabetem 2. typu z 27 zemí v 605 centrech. Studie byla zahájena v červenci 2013 a ukončena v lednu 2018, medián sledování byl 2,2 roku. Toto hodnocení se zaměřilo na kardiovaskulární a renální bezpečnost u dospělých s diabetem 2. typu s vysokým rizikem srdečních a/nebo renálních onemocnění při léčbě linagliptinem (Trajenta) versus placebem přidanými ke standardní léčbě. Ve studii došlo ke kardiovaskulární příhodě u 12,4 procenta (434) pacientů ze skupiny léčené linagliptinem v porovnání s 12,1 procenta (420) pacientů na placebu, což potvrzuje dlouhodobý kardiovaskulární bezpečnostní profil tohoto léku u diabetiků 2. typu. Linagliptin také prokázal obdobný dlouhodobý bezpečnostní profil v porovnání s placebem u renálního onemocnění. Ke snížení renálních funkcí došlo u 9,4 procenta (327) pacientů léčených linagliptinem oproti 8,8 procenta (306) pacientů na placebu. Studie splnila své primární cíle, které měly ukázat stejnou kardiovaskulární bezpečnost léku, je‑li přidán ke standardní léčbě, ve srovnání s placebem. Obdobně byla potvrzena bezpečnost i v případě renálních onemocnění.

„Onemocnění srdce je nejzávažnější komplikací a nejčastější příčinou úmrtí pacientů s diabetem 2. typu. Studie CARMELINA přináší další nové důležité údaje pro pacienty s diabetem 2. typu a velmi vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací a/nebo pokročilým onemocněním ledvin. Jde o populaci, která nebyla dostatečně reprezentována v dosavadních CVOT, ale kterou vidíme nejčastěji v naší každodenní klinické praxi. Studie prokázala, že linagliptin může být u této rizikové populace použit bez obav, prokázala kardiovaskulární bezpečnost pro aterosklerotické KV příhody a neutrální efekt na hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání a renálním dopadům, a to i přes to, že šlo o vysoce rizikovou populaci. Nezapomeňme, že celých 21 procent pacientů mělo srdeční selhání,“ shrnul zveřejnění výsledků studie prof. Bernard Zinman z University of Toronto, Kanada.

Jak připomněl, tuto studii zaměřenou na nezvykle rizikové pacienty dokončilo 98,7 procenta nemocných. Všechny čtyři studie zaměřené na inhibitory DPP‑4 ukázaly bezpečnost z hlediska ovlivnění MACE. Studie CARMELINA však navíc přináší důkaz klinické bezpečnosti dlouhodobé léčby v hodnocení renálních funkcí a srdečního selhání. Sekundární cílový ukazatel totiž pouze u této studie směřoval na všechna stadia renálních onemocnění.

Podíl probandů se sníženou funkcí ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73m²) přesahoval 62 procent, zatímco např. ve studii TECOS tvořil pouze 9,3 procenta. „Tento faktor je velmi důležitý, protože právě nízká eGFR a mikroalbuminurie jsou u diabetu 2. typu významným prediktorem kardiovaskulární mortality i úmrtí ze všech příčin. Čím nižší je eGFR, tím vyšší je hospitalizace, tím více KV příhod a úmrtí ze všech příčin,“ zdůraznil prof. Rosenstock. Jak shrnul, za šest a půl roku trvání prospektivní studie u pacientů s diabetem rostla křivka rizika srdečního selhání u pacientů ve všech kategoriích s eGFR poškozením. Riziko srdečního selhání signifikantně vzrostlo i u mírného postižení funkcí ledvin.

Sumarizace nežádoucích účinků (NÚ) ukázala konzistentní výsledky s již známým bezpečnostním profilem linagliptinu. Celkové NÚ, vážné NÚ a NÚ vedoucí k přerušení léčby byly srovnatelné jak u skupiny s linagliptinem, tak u placeba a nebyly pozorovány ani žádné nové bezpečnostní signály. Studie také ukázala numericky (nikoli statisticky významně) nižší míru hospitalizace pro srdeční selhání při užívání linagliptinu než u placeba. Počet případů zhoubných onemocnění byl obdobný napříč všemi skupinami studie. Nedošlo ani ke zvýšení rizika hypoglykémie, a to ani u pacientů, u nichž se hypoglykémie nejvíce očekávala (např. kvůli snížené glomerulární filtraci).

Kardiovaskulární příhody vs. diabetes

Podle prof. Darrena McGuire, UT Southwestern Medical Center, Texas, USA, je velmi důležité, že zjištěné výsledky neukázaly žádný rozdíl v riziku závažných kardiovaskulárních příhod mezi skupinou užívající linagliptin oproti placebu, obdobně tomu bylo u rizika KV úmrtí, nefatální mozkové příhody a nefatálního infarktu myokardu. Jak shrnul, kardiovaskulární výsledky léčby linagliptinem ukazují, že nedošlo ke zvýšení rizika pro 3P‑MACE – HR 1,02 (95% CI 0,89–1,17), léčba nijak neovlivnila riziko úmrtí ze všech příčin – HR 0,98 (95% CI 0,84–1,13) a nezvýšila riziko hospitalizace pro srdeční selhání – HR 0,90 (95% CI 0,74–1,08).

Zatímco u některých jiných CVOT byl zaznamenán nárůst hospitalizace pro srdeční selhání, u této studie bylo hospitalizováno šest procent (209) pacientů se srdečním selháním ze skupiny na linagliptinu oproti 6,5 procenta (226) ze skupiny léčené placebem. Tyto výsledky jsou obzvláště významné s ohledem na populaci pacientů, kteří se zúčastnili studie CARMELINA, včetně těch v největším ohrožení rozvoje srdečního selhání. „Jako jediná ze CVOT s gliptiny studie CARMELINA nezachytila vůbec žádné signály nárůstu rizika srdečního selhání,“ potvrdil prof. Bernard Zinman.

Celkově se řečníci shodli, že studie CARMELINA přinesla důležité poznatky o populaci, jíž dosud ve studiích nebyl poskytnut prostor, a zaplňuje tak dosavadní mezeru v datech. Celých 37 procent pacientů, kteří se studie účastnili, mělo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², což jsou hodnoty, s nimiž dosud žádné klinické hodnocení nepracovalo.

Linagliptin tak může být předepsán diabetikům 2. typu bez ohledu na věk, délku onemocnění, etnickou příslušnost, BMI či dosud použitou léčbu. Je bezpečný i pro diabetiky s vysokým kardiovaskulárním rizikem a s renálním onemocněním. Pro pacienty s diabetem 2. typu i pro jejich lékaře má navíc vedle tolik diskutované kardiovaskulární bezpečnosti výhodu v tom, že je možno jej podávat jednou denně, a to ve stejné dávce bez ohledu na funkci ledvin.

Zdroj: MT