Emicizumab – nová naděje pro pacienty s hemofilií typu A

Hemofilie výrazně zasahuje do kvality života lidí trpících tímto onemocněním. Při využití možností moderní profylaktické léčby však přibližně 30 procent pacientů může dosáhnout nulového krvácení. Tento cíl byl ale dosud nedosažitelný pro nemocné s inhibitorem, tedy pro ty pacienty, kteří vytvářejí protilátky proti substitučně podávanému koagulačnímu faktoru. To by se mohlo brzy změnit. Data ze studie HAVEN 2 s emicizumabem ukazují, že bez krvácivých epizod může být i tato mimořádně vulnerabilní a obtížně léčitelná populace nemocných.

Hemofilie A je onemocnění s gonozomálně recesivní dědičností, projevující se poruchou srážlivosti krve. Příčinou je nedostatek koagulačního faktoru VIII nebo snížení jeho funkční aktivity pod 40 procent (u těžké formy pod jedno procento), incidence se pohybuje kolem 1/10 000 chlapců. Vážnou komplikací léčby hemofilie A je rozvoj inhibitoru – tedy stavu, kdy nemocný vytváří aloprotilátky proti substituční léčbě faktorem VIII. V takovém případě je obtížné (a mnohdy nemožné) pomocí substituce dosáhnout koncentrace faktoru, která by byla dostatečná ke kontrole krvácení. Nemocný je pak vystaven výrazně většímu riziku život ohrožujících krvácení nebo opakovaných krvácivých epizod, které mohou vést k dlouhodobému poškození kloubů. Pokud se inhibitor rozvine, je jednou z možností využití indukčníČšte imunotoleranční léčby vysokými dávkami substitučního faktoru; tento postup je asi u pětiny nemocných neúčinný. V této indikaci se dále uplatňují tzv. bypassové přípravky, které funkčně obcházejí faktor VIII. Obě léčebné modality představují velkou zátěž pro nemocného a jeho rodinu kvůli nutnosti intravenózní aplikace několikrát týdně. Druhou stranou této problematiky je vysoká nákladovost léčby řešící krvácivé komplikace u hemofiliků s rozvinutými inhibitory. Stejně je tomu u plánovaných chirurgických zákroků. Náklady na relativně jednoduchou ortopedickou operaci se u těchto nemocných mohou počítat v milionech korun. Z epidemiologických dat vyplývá, že inhibitor se vytvoří u necelé třetiny pacientů se závažnou hemofilií A. Ti pak mají o 70 procent vyšší riziko úmrtí ve srovnání s pacienty bez inhibitoru. Nyní se však podle všeho pro tuto skupinu nemocných na hranici terapeutických možností otevírá nová naděje. Takový optimismus se může opřít o data z klinických studií s emicizumabem (Hemlibra). Tento přípravek pro nemocné s hemofilií A s inhibitory představuje první nový lék za posledních více než 20 let.

Emicizumab je humanizovaná bispecifická monoklonální protilátka, která na sebe váže faktor IXa a faktor X. Tato jeho vazba umožňuje terapeutické přemostění chybějícího faktoru VIIIa. Molekula nemá žádný strukturní vztah k faktoru VIII, ani není jeho sekvenčním homologem, a tak nevyvolává vznik ani nepřispívá ke vzniku jeho přímých inhibitorů. Má biologický poločas 30 dní a podává se subkutánně. Právě relativně dlouhý poločas účinku, komfortní podávání a necitlivost k inhibitorům jsou zásadní přednosti této protilátky oproti doposud podávané léčbě. Klinický výzkum teprve prokáže, jestli z terapie emicizumabem budou profitovat všichni pacienti s hemofilií A, pro nemocné s inhibitory ale znamená nástup tohoto léku revoluční zlom. Potvrdila to i nová data, prezentovaná na kongresu Americké hematologické společnosti (ASH), který na začátku prosince proběhl v San Diegu.

Šlo především o primární analýzu studie třetí fáze HAVEN 2. Ta představuje největší studii, která kdy byla provedena u dětských pacientů s hemofilií A s inhibitorem. Byla v ní hodnocena bezpečnost profylaktické léčby emicizumabem u pacientů mladších dvanácti let. Ti byli rozděleni do tří skupin.

Rameno A zahrnulo pilotních 65 pacientů, kteří dostávali po úvodní indukční dávce 3 mg/kg jednou týdně emicizumab od 5. týdne v dávce 1,5 mg/kg jednou týdně. Jejich výsledky byli průběžně hodnoceny pro případnou úpravu dávky v ostatních skupinách. V rameni B deset pacientů dostávalo profylakticky emicizumab po indukci v dávce 3 mg/kg jednou za dva týdny, v rameni C byl deseti pacientům lék aplikován v dávce 6 mg/kg jednou za čtyři týdny (rovněž po indukční fázi).

Redukce výskytu krvácení o 99 procent

Závěry studie HAVEN 2 ukázaly, že napříště už by měly být cíle léčby pacientů s inhibitorem mnohem ambicióznější než dnes (viz tabulku). U kohorty 65 nemocných s dávkováním jednou týdně jsou již k dispozici výsledky z ročního sledování. U více než tří čtvrtin těchto pacientů (77 procent) byl zaznamenán nulový výskyt krvácení vyžadujícího léčbu. Žádné z takto léčených dětí neprodělalo více než tři léčená krvácení.

U osmnácti nemocných, kteří byli předléčeni bypassovými přípravky, bylo provedeno prospektivní porovnání průběhu léčby před nasazením emicizumabu a po něm. Vyplynulo z něj, že jednou týdně podaný emicizumab redukuje výskyt krvácení vyžadujících léčbu o 99 procent.

Na ASH pak byly prezentovány i výsledky popisující průběh léčby při méně častém dávkování – jednou za dva nebo jednou za čtyři týdny. Hlavním poznatkem zde je, že i takové léčebné schéma vedlo k velmi dobré kontrole krvácení.

Z deseti dětí, které dostávaly profylaxi emicizumabem jednou za dva týdny, se léčbu vyžadující krvácení vyskytlo u jednoho. U deseti pacientů byl emicizumab podáván jednou za čtyři týdny, krvácení vyžadující léčbu se vyskytlo u čtyř z nich. Žádné z dětí léčených těmito dvěma dávkovacími schématy neprodělalo více než tři léčená krvácení.

Z farmakokinetického sledování průběhu léčby bylo patrné, že koncentrace léků v plazmě těsně před plánovanou aplikací další dávky (trough level) byla stále vyrovnaná, a to i při méně frekventním dávkování.

Léčba emicizumabem je podle všeho nejen účinná, ale i bezpečná. Bezpečnostní profil léku v tomto případě odpovídal závěrům již dříve zveřejněných průběžných analýz.

Nejčastějším nežádoucím příznakem, který se vyskytl u třetiny dětí, byla nazofaryngitida. U třiceti procent pacientů se vyskytla reakce v místě vpichu. Pyrexie byla dokumentována u necelé čtvrtiny nemocných. Nebyla zaznamenána trombotická mikroangiopatie nebo trombotická příhoda.

„Tato aktualizovaná data ukazují, že většina dětí s hemofilií A s inhibitorem léčených emicizumabem má nulový výskyt krvácení napříč třemi dávkovacími režimy, což upevňuje postavení emicizumabu jako léku, který poskytuje efektivní, trvalou a bezpečnou kontrolu krvácení,“ řekl jeden z hlavních investigátorů studie HAVEN 2 prof. Guy Young (Children’s Hospital Los Angeles, University of Southern California Keck School of Medicine, USA), který závěry studie na ASH prezentoval. Upozornil mimo jiné na to, že na začátku sledování krvácelo do cílových kloubů 39 procent pacientů, díky léčbě emicizumabem takto posléze nekrvácel žádný.

Účinnost emicizumabu v různých dávkách tak po schválení nabídne dětem a jejich rodičům určitou flexibilitu při výběru léčebného schématu, které bude odpovídat jejich individuálním potřebám.

Prof. Guy také upozornil na enormní zátěž, kterou dosud dostupná standardní léčba hemofilie A s inhibitorem pro děti znamená. Ta je dána i tím, že většina těchto pediatrických pacientů se neobejde bez dlouhodobě zavedeného centrálního žilního vstupu, bez něj je tato terapie velmi bolestivá, protože je nutné stále znovu a znovu hledat vhodnou periferní žílu. „Z 43 dětí, které do studie HAVEN 2 vstoupily s centrálním žilním katetrem, se jej polovina během studie zbavila,“ řekl prof. Guy.

U čtyř pacientů ve studii HAVEN 2 byl pozitivní test na protilátky proti emicizumabu. U dvou šlo o protilátky s neutralizačním potenciálem, což vedlo ke snížení koncentrace emicizumabu v plazmě. U jednoho z těchto nemocných nedošlo ke krvácení, u druhého pacienta přítomnost protilátek vyústila v nižší účinnost léčby, a emicizumab byl proto vysazen.

Na přítomnost těchto protilátek proti léku (ADA – anti‑drug antibodies) se na kongresu ASH zaměřila další orální prezentace. Ta pracovala s daty z klinických studií HAVEN 1 až 4. Celkem bylo mezi 398 účastníky tohoto rozsáhlého programu klinického hodnocení (nemocní s hemofilií A s inhibitorem i bez něj) identifikováno 14 pacientů s protilátkami proti emicizumabu (3,5 procenta). U poloviny šlo o ojedinělý tranzientní výskyt, kdy při dalším odběru vzorku již protilátky detekovány nebyly. Jen u tří pacientů měly ADA neutralizační potenciál – negativně ovlivňovaly farmakokinetiku léku; jen jeden nemocný musel kvůli ADA léčbu ukončit kvůli ztrátě účinnosti (šlo o již zmíněného pediatrického pacienta ve studii HAVEN 2). Přítomnost protilátek neměla vliv na bezpečnostní profil léku. Relativně nízký výskyt protilátek a minimální klinický dopad této komplikace tak podle autorů této práce vede k závěru, že přítomnost ADA nemusí být při léčně emicizumabem rutinně sledována.

V kontextu závěrů studie HAVEN 2 jsou zajímavá data z reálné klinické praxe zpracovaná v rámci prospektivní neintervenční studie NIS, která byla rovněž zveřejněna na letošním kongresu ASH. Ta ukazují, že u osob s hemofilií A s inhibitorem je výskyt krvácení podhodnocen, což se týká hlavně krvácení, které si nevyžádalo léčbu.

Tento soubor zahrnoval 103 dospělých a 24 dětí, všichni léčeni standardními metodami. Při pečlivé dokumentaci každé krvácivé epizody bylo mezi dětskými pacienty zaznamenáno 378 krvácení, z toho 156 neléčených a 222 léčených.

Na základě dat z programu klinického hodnocení HAVEN Evropská komise schválila emicizumab pro rutinní profylaxi krvácivých epizod u osob s hemofilií A s inhibitory faktoru VIII. Lék může být používán ve všech věkových skupinách. V USA je látka od října 2018 schválena pro léčbu hemofilie A bez ohledu na přítomnost inhibitoru.

Zdroj: MT