Léčba pacientů s ŽOK by se měla zaměřit na fibrinogen

Management život ohrožujícího krvácení (ŽOK) prochází v poslední době značnými úpravami. Mezi současné trendy patří na jedné straně využití cílené suplementace jednotlivých složek nutných pro uspokojivou koagulaci v čele s koncentrátem fibrinogenu, na straně druhé potom renesance podávání plné krve, které se postupně šíří z vojenské do civilní praxe. O problematice ŽOK se hovořilo také na lednovém setkání Colours of Sepsis v Ostravě. Tuto část programu podpořila společnost CSL Behring. „Cílená léčba ŽOK je pevně zakotvena v evropských guidelines, které jsou periodicky revalidovány týmem renomovaných expertů. Jejich platná čtvrtá verze pochází z roku 2016, na aktualizaci pracujeme letos,“ uvedl dr. Giuseppe Nardi z nemocnice AUSL Romagna Infermi v Rimini v Itálii.

Významné krvácení patří mezi nejčastější preventabilní příčiny úmrtí. Jeho léčba se opírá o masivní transfuzní protokoly, které zpravidla vznikaly pro krvácení v důsledku traumatu a postupně byly extrapolovány i na hemoragie z jiných příčin. „Základem léčby ŽOK bylo dlouhodobě podávání erymasy a čerstvě zmražené krevní plazmy (FFP), v evropském prostoru zpravidla v poměru 2 : 1. Okamžitá dostupnost FFP je však omezená nutností jejího dodání z krevní banky a rozmražením, pacientovi může být zpravidla podána až po desítkách minut, což je v tomto klinickém kontextu kritická bariéra. Tento nedostatek lze kompenzovat podáváním fibrinového koncentrátu. Fibrinogen totiž představuje složku koagulační kaskády, která se vyčerpává jako první. V Itálii byl koncentrát fibrinogenu široce zařazen do klinické praxe v roce 2010 potom, co jsme v rámci významných traumacenter vytvořili společný protokol pro prevenci a léčbu traumatem indukované koagulopatie (TIC). Ten se kromě časného podání fibrinogenu opírá především o monitoring koagulace a případné intervence na základě viskoelastických metod a prevenci hemodiluce na základě akceptace nižších hodnot krevního tlaku oproti předchozí klinické praxi,“ řekl dr. Nardi.

Také letošní aktualizace evropských doporučení pro management ŽOK bude podle dr. Nardiho nadále akcentovat restrikci koloidů, významné omezení až vynechání krystaloidů a permisivní hypotenzi, pro něž panovala významná shoda zapojených expertů. „Určitá kontroverze však stále přetrvává v určení optimálního poměru erymasy a krevní plazmy a právě v konceptu nahrazení krevní plazmy koncentrátem fibrinogenu. Doporučení tak budou nadále připouštět výběr z obou strategií na základě lokálních podmínek a zkušeností. Pro použití koncentrátu fibrinogenu hovoří fakt, že časná TIC je způsobená zejména ireverzibilní degradací fibrinogenu v závislosti na hypoperfuzi, poškození tkání a metabolické acidóze. Zároveň postupně dochází ke zvýšené fibrinolýze a poškození funkce trombocytů i přes případné zachování jejich dostatečné koncentrace. Plazma sice fibrinogen obsahuje, k dostatečnému navýšení jeho koncentrace ale musí být použito větší množství jednotek, a pacient je tak vystaven objemové zátěži s další dilucí srážecích faktorů a krevních destiček,“ zamyslel se dr. Nardi a pokračoval: „V našem italském protokolu, který evropská doporučení kopíruje, využíváme u krvácejících pacientů časně tromboelastometrické metody a rutinně podáváme k inhibici fibrinolýzy kyselinu tranexamovou. V případě, že nejsme hemoragii schopni ihned kontrolovat a pacient vykazuje znaky těžké hypoperfuze (STK pod 100 mm Hg, Hb pod 90 g/l, laktát přes 5 mmol/l, INR přes 1,5 nebo BE pod –6), zahajujeme masivní transfuzní protokol s okamžitým podáním univerzální erymasy a 2 g koncentrátu fibrinogenu. Pokud krvácení přetrvává, pokračujeme podáváním plazmy a erytrocytů v poměru 1 : 1,5 a dále postupujeme ideálně individualizovaně dle výsledků tromboelastometrických vyšetření, pakliže nejsou k dispozici, tak dle standardizovaného algoritmu s využitím konvenčních laboratorních vyšetření.“

Implementaci italského protokolu zhodnotila klinická stude, která byla uveřejněna v časopise Critical Care v roce 2015 a jejímž je dr. Nardi hlavním autorem: „Práce hodnotila zejména vliv časné podpory koagulace na spotřebu transfuzních přípravků, cenu terapie a mortalitu nemocných. Zařazeni byli pacienti s Injury Severity Score nad 15, kteří obdrželi alespoň tři jednotky erymasy. Prospektivně sledovaná kohorta, léčená v roce 2013 pomocí nového protokolu, byla porovnána s retrospektivními daty od obdobných pacientů z roku 2011. V té době byla nemocným časně podávána plazma s erymasou v poměru 1 : 2 a vyšším a protokol s využitím koncentrátu fibrinogenu ještě nebyl zaveden. Ukázalo se, že po zavedení protokolu došlo ke 40procentní redukci spotřeby erymasy, 65procentní redukci spotřeby FFP a 52procentní redukci spotřeby trombocytů. Pacienti v roce 2013 obdrželi v průměru 6,51 jednotky erymasy ve srovnání s 8,14 jednotky v roce 2011. Ve studii byl rovněž pozorován statisticky nesignifikantní trend redukce 28denní mortality z 20 na 13,5 procenta. Zároveň došlo k významné finanční úspoře o asi 20 procent.“

Masivní krvácení – selhání krve jako orgánového systému

O konceptu podávání plné krve hovořil v Ostravě plk. MUDr. Miloš Bohoněk, Ph.D., z Ústřední vojenské nemocnice v Praze: „Historie krevních transfuzí začala s podáváním plné krve okamžitě po odběru dárci. Postupně došlo k možnosti jejího skladování a rozložení na jednotlivé komponenty s různou délkou exspirace a odlišnými klinickými indikacemi k použití v rámci konceptu účelné hemoterapie. V kontextu ŽOK ale plná krev v posledních letech zažívá rehabilitaci a zejména ve vojenské medicíně se vrací k jeho časnému managementu. U pacientů s masivním krvácením totiž došlo za poslední roky k posunu pohledu na podání transfuzí z pouhé substituce krevního objemu a chybějících buněk na nutnost prevence a terapie TIC. Patofyziologie TIC vychází z bludného kruhu acidózy, hypotermie a koagulopatie, které se navzájem potencují. Soubor postupů, který tento vysoce dynamický patologický stav respektuje, se nazývá hemostatická resuscitace a k masivnímu krvácení přistupuje jako k selhání krve jakožto orgánového systému,“ vysvětlil a pokračoval: „Efektivní resuscitace by měla začít co nejdříve. Dřívější pojem zlaté hodiny se nyní opouští, neboť se ukazuje, že TIC se rozvíjí v návaznosti na tkáňové poškození již velmi časně od traumatu. Ideální intervence tak nastává do 15 minut, a cílená terapie je tak ideálně zahájena už v přednemocničním prostředí. V tomto smyslu je v ČR již rozšířené podání kyseliny tranexamové zdravotnickou záchrannou službou, některé kraje testují i přednemocniční podání fibrinového koncentrátu. Podání plné krve potom vychází z vojenské praxe, kde je za bojové mise možné dárci krev odebrat a okamžitě podat příjemci. Podávání plné krve upřednostňují zejména data, která sbírá a analyzuje militární skupina THOR (Trauma Hemostasis and Oxygenation Research Network). Z hlediska civilní medicíny myšlenka vychází z toho, že pakliže podle některých protokolů podáváme erytrocyty, trombocyty a FFP v poměru 1 : 1 : 1, jedná se vlastně o plnou krev a proces separace tak vystaví pacienta pouze většímu množství různých dárců se všemi imunologickými komplikacemi z toho vycházejícími. V plné krvi zároveň dochází k podání významně nižšího množství citrátu a ve srovnání s jednotlivými složkami dochází k nižší objemové zátěži pacienta. Ideální plná krev pro management ŽOK je skupiny 0neg, pochází od dárců s nízkým titrem protilátek, je deleukotizovaná, ale obsahuje nepoškozené trombocyty.“

Prosazuje se individualizovaná léčba krvácení

Nad budoucností transfuzní terapie se zamyslel doc. MUDr. Jan Bláha, Ph.D., z 1. LF UK a VFN v Praze: „Spotřeba krevních přípravků obecně meziročně roste a se stoupajícím věkem pacientů se zvyšují také nároky na zdravotní systémy. ŽOK je samozřejmě extrémní situace, při níž není finanční úspora prioritou, dostupnost univerzálních transfuzních přípravků je však omezená. Kromě toho je podání každé další jednotky zatíženo poměrně významnými infekčními, tromboembolickými a především imunologickými riziky. Ukazuje se například, že transfuzní přípravky od žen‑dárkyň, které byly již v minulosti těhotné, obsahuje významné množství protilátek a její podání zvyšuje mortalitu příjemců oproti podání krve od dárců, kteří těhotní nikdy nebyli. Redukce transfuzních jednotek pomocí cílené koagulační léčby by tak měla být velmi žádoucí,“ řekl a pokračoval: „Ideální poměr podávání jednotlivých krevních komponent v managementu ŽOK je stále předmětem klinické kontroverze. Většina studií nabízí souhrnné výsledky za prvních několik hodin ošetření, v praxi ale podáváme přípravky prostě tak, jak je máme v reálném čase k dispozici. Pacient tak zpravidla dostane nejprve erymasu, po rozmražení plazmu FFP, trombocyty jsou zpravidla dostupné až s určitou latencí. V tomto smyslu lze s výhodou použít již zmíněnou plnou krev, případně plnou krev v kombinaci s cíleně volenými krevními deriváty včetně koncentrátu fibrinogenu. Tento postup je však v současné praxi spíše hypotetický, plná krev běžně dostupná v českém prostředí není. Zbývá také dořešit logistické problémy spojené s jejím podáváním, krev musí být relativně čerstvá, na druhou stranu podání krve velmi brzy po odběru dárci může být zatíženo vyšší koncentrací mikropartikulí typu cytokinů, a vyvolávat tak silnější transfuzní reakce.“

Docent Bláha se zamyslel také nad principem masivních transfuzních protokolů: „Příchod masivních transfuzních protokolů do klinické praxe přinesl významné snížení mortality ŽOK. Jejich negativem ale je, že pacient může dostat i přípravky, které spíše nepotřebuje. S výhodou se tak v dnešním evropském prostoru prosazuje individualizovaná léčba, která z masivních transfuzních protokolů vychází, terapie je však upravována na míru konkrétnímu pacientovi. Ideální je se v tomto kontextu opřít o vyšetření viskoelastickými metodami v čele s TEG a ROTEM s cílenou suplementací přípravků, jako je koncentrát fibrinogenu, protrombinový komplex nebo faktor XIII. Výhodou koncentrátu fibrinogenu je, že ho lze skladovat v podstatě při jakékoli běžné teplotě, a je tak okamžitě dostupný po rozředění.“ Léčbu pacientů s ŽOK a TIC pomocí koncentrátů koagulačních faktorů porovnávala s podáváním FFP otevřená klinická studie RETIC autorů z Innsbrucku, která vyšla v časopise Lancet Haematology v roce 2017. Ta zařadila krvácející dospělé pacienty s Injury Severity Score vyšším než 15, kteří vykazovali známky plazmatické koagulopatie identifikované pomocí vyšetření ROTEM. Celkem 100 nemocných bylo randomizováno buď k léčbě FFP v dávce 15 ml/kg, nebo koncentrátem koagulačních faktorů s preferencí koncentrátu fibrinogenu v dávce 50 mg/kg. Studie musela být předčasně ukončena pro vysokou proporci pacientů z větve s FFP, kteří vyžadovali rescue terapii, ve srovnání s větví s koncentráty (52 vs. 4 %) a pro zvýšenou potřebu masivních transfuzí ve větvi s FFP (30 vs. 12 %). Pacienti léčení pomocí koncentrátů vykázali rovněž nižší trend rozvoje multiorgánového selhání.

Fibrinogen je prvním faktorem, který během masivního krvácení dosahuje kritické koncentrace. Důvodem je kromě konsumpce i jeho degradace v hypotermickém a acidotickém prostředí a fibrinolýza. „Léčba pacientů s ŽOK by se tak měla na fibrinogen zaměřit s tím, že jako první by měla být rutinně podaná kyselina tranexamová jako inhibitor fibrinolýzy a následně by měl být dodržen nízký práh přímo pro suplementaci fibrinogenu. Ukazuje se totiž, že pokud je koncentrace fibrinogenu nízká, mají všechny ostatní intervence jenom velmi omezený efekt. Úvodní koncentrace fibrinogenu u nemocných s polytraumatem se ukázala jako nezávislý prediktivní faktor mortality například v práci australských a novozélandských autorů, která vyšla v časopise Injury v roce 2017. Nemocní s koncentrací fibrinogenu v rozmezí 1–1,5 g/l v ní vykazovali mortalitu kolem 25 procent, ve srovnání s 12,5 procenta při koncentraci v rozmezí 1,6–2,0 g/l a 6,2 procenta při koncentraci v rozmezí 2,1–4,0 g/l. Fibrinogen lze sice teoreticky hradit pomocí FFP, v praxi je ale FFP zatížena významným objemem a její podání plazmatický fibrinogen dále ředí. Podle doporučení Evropské anesteziologické společnosti pro management těžkého perioperačního krvácení z roku 2016 tak není se silou C transfuze FFP sama o sobě ke korekci hypofibrinogenémie dostatečná,“ uvedl doc. Bláha a dodal: „Moderním trendem ve výzkumu patofyziologie ŽOK a TIC je potom role glykokalyxu, tedy tenké glykosaminoglykanové vrstvy, která fyziologicky pokrývá endotel krevních cév a má pravděpodobně v problematice koagulace významnou funkci. Ukazuje se totiž, že kyselina tranexamová, koncentráty koagulačních faktorů a FFP tuto vrstvu velmi pravděpodobně obnovují, naopak například podání albuminu nemá na glykokalyx žádný vliv.“

Zdroj: MT