Ocrelizumab boduje v dlouhodobých extenzích i klinické praxi

Od loňského listopadu je v ČR u pacientů s remitentní‑relabující formou roztroušené sklerózy (RS) hrazen ocrelizumab jako eskalační lék po středně těžkém relapsu na terapii první linie. V průběhu letošního roku by se jeho indikace mohli dočkat i nemocní s primárně progresivní formou RS. O tom, jak si tento přípravek stojí v dlouhodobých datech z klinických hodnocení a co říkají zkušenosti z tuzemské praxe, se mohli dozvědět účastníci sympozia společnosti Roche, jež bylo součástí odborného programu VI. konference Neurologie pro praxi 2019 v Plzni.

Úvodem setkání MUDr. Marek Peterka z Neurologické kliniky LF UK a FN Plzeň připomněl, že ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která je zacílena proti antigenu CD20, jenž je hojně exprimován na povrchu určitého vývojového stupně B lymfocytů. „Po navázání léku dochází specificky k navození imunitních dějů, jako jsou cytotoxická reakce závislá na komplementu či na protilátce, fagocytóza závislá na protilátce nebo apoptóza, které vedou k depleci B buněk,“ upřesnil. Dále se pak detailněji věnoval zejména dlouhodobým výsledkům účinnosti a bezpečnosti ocrelizumabu, a to z registračních studií OPERA I a II u pacientů s remitentní‑relabující formou RS (RR RS) a rovněž ze studie ORATORIO u nemocných s primárně progresivní RS (PP RS).

Výrazně méně relapsů, lézí i disability…

Do klinických hodnocení fáze III OPERA I a II bylo zařazeno více než 1 600 jedinců ve věku 18–55 let s minimálně dvěma klinickými relapsy v posledních dvou letech nebo jedním relapsem v posledním roce a EDSS 0–5,5. Randomizováni byli k podávání ocrelizumabu v dávce 600 mg intravenózně každých 24 týdnů, přičemž první dávka byla rozdělena do dvou (300 mg 1. den a 300 mg 15. den), nebo interferonu beta‑1a (IFNβ‑1a) v dávce 44 μg subkutánně 3× týdně, jenž je považován za přípravek velmi účinný v první linii terapie RR RS. „Dvojitě zaslepená fáze trvala 96 týdnů a všichni, kteří ji dokončili, mohli přestoupit do otevřené extenze s ocrelizumabem. Aktuálně máme tedy k dispozici již pětiletá data s tímto přípravkem, která byla představena ne ECTRIMS 2018,“ konstatoval MUDr. Peterka.

Z hlediska primárního cíle – roční míry relapsů (ARR) – vedl ocrelizumab v porovnání s IFNβ‑1a k statisticky signifikantní redukci tohoto parametru, konkrétně o 46 procent ve studii OPERA I a o 47 procent v OPERA II (p < 0,001 pro obě srovnání). „Zcela zásadní je, že v otevřené fázi došlo u nemocných switchovaných po dvou letech z komparátoru na ocrelizumab k následnému poklesu počtu relapsů ve 3., 4. i 5. roce sledování. Jejich četnost zůstává setrvale nízká a obdobná jako u jedinců, kteří byli nepřetržitě léčeni ocrelizumabem,“ zdůraznil přednášející.

Dalším důležitým sledovaným parametrem byla potvrzená progrese postižení (CDP), jež byla definována jako zvýšení hodnoty stupnice EDSS o nejméně jeden bod. I v tomto ohledu přinesla léčba ocrelizumabem velmi dobré výsledky a dovedla redukovat podíl pacientů s CDP v 96. týdnu shodně o 40 procent v obou studiích. Výborný efekt byl prokázán i v otevřené extenzi, kdy u nemocných převedených z IFNβ‑1a už dál nedochází k progresi disability a obě křivky CDP jsou de facto rovnoběžné. „V současnosti nás pochopitelně velmi zajímá, zda lék příznivě působí i na aktivitu choroby na MR. Ukázalo se, že podávání ocrelizumabu vedlo ke zcela zásadnímu poklesu počtu T1 Gd+ lézí nejen v základní části studií, kdy to bylo o zhruba 95 procent, ale rovněž v jejich fázi prodloužené,“ komentoval MUDr. Peterka s tím, že obdobné statisticky signifikantní údaje byly evidovány i pro T2 hyperintenzivní léze.

… násobně více pacientů s NEPAD…

Podrobněji se pak zabýval kompozitním konceptem NEPAD – no evidence of progression or active disease –, který určuje remisi onemocnění a vychází z konceptu NEDA zaměřeného na klinickou a MR aktivitu, avšak navíc zahrnuje dva další ukazatele: měření rychlosti chůze pomocí testu T25FW (sleduje se, zda je pacient bez 12týdenní progrese o ≥ 20 %) a měření obratnosti horních končetin pomocí testu 9HTP (bez 12týdenní progrese o ≥ 20 %). „Z výsledků vyplynulo, že konceptu NEPAD dosáhlo téměř 40 procent pacientů léčených ocrelizumabem, což je takřka dvojnásobně více ve srovnání s IFNβ‑1a, kde to bylo 21,5 procenta,“ konstatoval MUDr. Peterka a dodal, že v případě konceptu NEDA byla data podobná (46,2 versus 26,6 %).

Studie OPERA I a II tudíž prokázaly vysokou účinnost ocrelizumabu v léčbě RR RS s ohledem na redukci relapsů, disability, lézí na MR i atrofie mozku, to vše při zachování dobrého bezpečnostního profilu, který byl ve shodě s IFNβ‑1a. Více než 96 procent pacientů, kteří dokončili primární fázi studie, vstoupilo do otevřené extenze, kde jich po třech letech nadále setrvává takřka 90 procent, což mj. poukazuje na fakt, že jsou s léčbou ocrelizumabem spokojeni.

… a to i v případě primárně progresivní RS

Randomizovaná studie fáze III ORATORIO, která sledovala efektivitu a bezpečnost ocrelizumabu podávaného v dávce 600 mg každých 24 týdnů ve srovnání s placebem, a to po dobu nejméně 120 týdnů, se pak zaměřila na jedince s PP RS. „Nemocní měli opět možnost pokračovat v otevřené extenzi, přičemž nás asi nejvíce zajímala bezpečnostní data a také fakt, zda bude i nadále přítomen efekt terapie v potlačení progrese disability,“ konstatoval MUDr. Peterka.

Studie zahrnula přes 700 pacientů s diagnózou PP RS podle McDonaldových kritérií z roku 2005, kterým bylo 18–55 let, měli EDSS 3–6,5, zvýšené koncentrace IgG nebo nejméně jeden oligoklonální pruh a byli bez anamnézy jiných forem RS či terapie „disease modifying drugs“ v době screeningu. Primárním cílem byl podíl osob s CDP, která byla definována jako zvýšení hodnoty stupnice EDSS alespoň o jeden bod ve 12. týdnu. „Potvrzeno bylo, že ocrelizumab vedl k výrazné redukci tohoto parametru, konkrétně o 24 procent oproti placebu. V otevřené fázi byly výsledky obdobné jako u nemocných s RR RS – tedy pokud byli pacienti převedeni na aktivní léčbu, jejich stav se stabilizoval,“ uvedl MUDr. Peterka s tím, že při léčbě ocrelizumabem došlo ke zmenšení objemu T2 ložisek, k redukci atrofie mozku a především k více než trojnásobnému zvýšení podílu pacientů bez známek progrese a aktivního onemocnění – tudíž těch, kteří dosáhli NEPAD (29,9 versus 9,4 %, p < 0,001). Pokud se týká toxicity, prokázán byl příznivý bezpečnostní profil ocrelizumabu, počet pacientů s nežádoucími účinky souvisejícími s terapií byl celkově podobný placebu. Více než 94 procent nemocných, kteří dokončili primární fázi studie, vstoupilo do otevřené extenze, kde nadále setrvává přes 90 procent z nich.

Vyšší výskyt karcinomu prsu se nepotvrdil

MUDr. Peterka se na závěr ještě krátce zastavil u souhrnných bezpečnostních dat ze všech studií s ocrelizumabem, která poukázala na skutečnost, že nejčastěji se objevovaly mírné až středně těžké reakce spojené s infuzí. „Víme o nich a naše pacienty na ně připravujeme jak po stránce psychologické, tak farmakoterapeutické,“ dodal s tím, že z infekčních komplikací byly obvykle evidovány záněty močových cest a horních cest dýchacích, závažné infekce včetně oportunních se vyskytly ve dvou případech a byly vyřešeny standardní léčbou. Dlouhodobě však nebyly pozorovány žádné nové typy těžkých nákaz.

„Primární klinická hodnocení naznačila určité signály směrem k možné vyšší četnosti karcinomu prsu u žen léčených ocrelizumabem. Analýza Hausera et al., prezentovaná na ECTRIMS 2018, ovšem prokázala, že v průběhu pětiletého sledování ve studiích se tyto trendy nepotvrdily, což dokladují i údaje z registrů, a že četnost nádorů prsu je stejná nebo mírně nižší a pohybuje se v rozmezí běžném pro pacientky s RS,“ zdůraznil MUDr. Peterka a dodal, že výskyt malignit obecně zůstává nezměněn.

Na co nezapomenout před podáním ocrelizumabu?

O praktické zkušenosti s ocrelizumabem se v další přednášce podělila MUDr. Marta Vachová z Neurologického oddělení Krajské zdravotní a. s. – Nemocnice Teplice o. z. Úvodem konstatovala, že podle úhrad stanovených SÚKL je ocrelizumab indikován jako eskalační lék u nemocných s RR RS, u nichž došlo ke středně těžkému relapsu na terapii první linie.

Jak dále upozornila, před zahájením terapie ocrelizumabem je nutné, aby měl nemocný normální krevní obraz plus diferenciál a biochemické parametry, přičemž stěžejní je znát odstup od předchozí léčby. V případě léků první linie – glatiramer acetátu a interferonu – lze v podávání ocrelizumabu pokračovat bezprostředně, stejně tak je tomu u dimethylfumarátu, po teriflunomidu se doporučuje odstup čtyři týdny od „wash‑out“ periody, po fingolimodu minimálně čtyři týdny a po natalizumabu šest až osm týdnů, navíc je třeba provést lumbální punkci k vyloučení latentní PML infekce. Nesmějí chybět ani MR snímky mozku provedené tři až šest měsíců před podáním ocrelizumabu. Bezpečnostní vyšetření by dále měla vyloučit hepatitidy, HIV a latentní tuberkulózu. Vhodné je rovněž stanovení koncentrace protilátek proti VZV a tetanu, koncentrace imunoglobulinů IgG a IgM, jež musí být normální (nad 4,6 g/l, resp. 0,37g/l), a imunofenotypizace T a B lymfocytů (CD4+ nad 300/μl). „Pokud se týká infekcí, publikovány byly práce, které poukazují na fakt, že po dobu léčby ocrelizumabem pacient není schopen relevantně reagovat na očkování, tudíž u něj nedochází k vytvoření dostatečné koncentrace protilátek,“ objasnila MUDr. Vachová s tím, že po očkování živou vakcínou lze tento přípravek nasadit s odstupem nejméně čtyři až šest týdnů.

V další části svého vystoupení se přednášející věnovala souboru 23 pacientů (16 žen, 7 mužů) s RS ve věku 20–59 let a s hodnotou skóre EDSS 1,5–6, kteří byli na Neurologickém oddělení Nemocnice Teplice léčeni ocrelizumabem – u osmi z nich s remitentní‑relabující formou došlo k selhání předchozí terapie, dvanáct bylo převedeno z léčby natalizumabem a tři jedinci měli primárně progresivní formu. „S ohledem na infuzní reakce, které jsou s léčbou spojeny, jsme kopírovali premedikaci z proběhlých klinických studií s ocrelizumabem. To znamená, že jsme nemocným podali 100 mg methylprednisolonu intravenózně po dobu 30 minut, dále 1 g paracetamolu a 10 mg cetirizinu perorálně,“ vysvětlila MUDr. Vachová a dodala, že infuzní reakce byly minimální a že rychlost jednotlivých infuzí se postupně zvyšovala. Pokud se týká nežádoucích účinků, zaznamenána byla pouze jedna infuzní reakce s exantémem, která se rozvinula během 24 hodin od podání ocrelizumabu a byla zaléčena antihistaminiky, přičemž obtíže odezněly do týdne. „Po převodu z natalizumabu došlo do dvou měsíců u dvou nemocných k relapsu. Svou roli patrně hraje fakt, že odstup mezi oběma léčbami je osm týdnů, a že ocrelizumab tudíž ještě nestihne plně zafungovat. Nemyslím si, že by to mělo mít jakýkoli jiný důvod,“ komentovala.

I kazuistiky potvrzují vysokou účinnost

Na závěr sympozia pak dokumentovala účinnost ocrelizumabu na dvou kazuistikách. V prvním klinickém případu se jednalo o jinak zdravou ženu narozenou v roce 1986, u které došlo v srpnu 2009 k atace optické neuritidy, jež byla zaléčena 3 g methylprednisolonu. Vyšetření MR prokázalo typický obraz demyelinizace s více než 15 lézemi a dvěma GD+ lézemi, jednoznačný byl i nález v mozkomíšním moku (9 oligoklonálních pásů bez korelátu). U pacientky byla stanovena diagnóza RS s hodnotou skóre EDSS 1,5 a po relapsu u ní byla v listopadu 2009 zahájena léčba IFNβ‑1a jednou týdně. Během této terapie však došlo po několika letech k dalším dvěma relapsům, proto byla nemocná převedena na terapii dimethyl fumarátem, kterou absolvovala od října 2016 až do října 2018 a při níž opět progredovala (EDSS 3,5). „Loni v září prodělala středně těžký relaps s významnou progresí na MR včetně GD+ lézí, což byl jednoznačný signál k eskalaci léčby. Nejprve jsme zvažovali podání natalizumabu, ale protože pacientka měla pozitivní protilátky proti JCV, požádali jsme revizního lékaře o schválení terapie ocrelizumabem,“ konstatovala MUDr. Vachová. Ještě před touto léčbou žena absolvovala všechna potřebná vyšetření k vyloučení infekcí, koncentrace imunoglobulinů i absolutní počty T a B lymfocytů měla v normě. První dávku ocrelizumabu dostala v listopadu 2018, kontrola letos v lednu ukázala, že je bez obtíží i nežádoucích účinků včetně infuzních reakcí, EDSS přetrvává na hodnotě 3,5.

Ve druhé kazuistice se MUDr. Vachová věnovala rovněž ženě narozené v roce 1986, která měla v anamnéze recidivující infekce močových cest a pyelonefritidu. První příznaky RS se u ní začaly objevovat v srpnu 2011, kdy si stěžovala na zhoršení zraku, pavoučkovité vidění, tuhnutí pravé dolní končetiny od kolene dolů a brnění levé horní končetiny (podány 3 g methylprednisolonu), později byla diagnostikována spastická paraparéza a pacientka byla léčena 5 g methylprednysolonu intravenózně. Vyšetření MR z listopadu 2011 detekovalo více než 20 lézí o velikosti do 6 mm v průměru, vedlejším nálezem byl chordom v oblasti sella turcica, indikována byla rovněž MR celé páteře, vyšetření likvoru (13 oligoklonálních pásů) a evokovaných potenciálů, které jednoznačně poukazovaly na onemocnění RS.

„Po dvou atakách byla nemocná v roce 2014 zařazena do studie s ocrelizumabem, během níž posléze otěhotněla a musela terapii ukončit, přičemž předloni v červnu se jí narodila dcera. Na jaře 2018 ovšem prodělala dva relapsy, které vedly k tomu, že jsme nasadili IFNβ‑ ‑1a, nikoli ocrelizumab, neboť se obávala infuzních reakcí,“ komentovala přednášející a doplnila, že v listopadu loňského roku u ženy došlo k těžkému relapsu, který musel být řešen 5 g methylprednisolonu, skóre EDSS se zhoršilo z 2,5 na 4,5. „Pacientka se tedy šťastně vrátila k ocrelizumabu, na kterém byla dříve dlouhou dobu stabilní. Zatím je bez komplikací a došlo i ke zlepšení disability,“ uvedla MUDr. Vachová.

Závěrem setkání zdůraznila, že ocrelizumab je lék dobře využitelný v klinické praxi, a to nejen díky vysoké efektivitě vedoucí k dlouhodobé stabilizaci RS, ale také díky jednoduchému algoritmu podávání (jednou za 6 měsíců), minimálnímu monitoringu (odběr krve 14 dnů před podáním) a příznivému bezpečnostnímu profilu.

Zdroj: MT