Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 19. červenec 2019 | Svátek má Čeněk
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Čtvrtá univerzální definice infarktu myokardu a diagnostika infarktu myokardu 2018

Čtvrtá univerzální definice infarktu myokardu a diagnostika infarktu myokardu 2018

Kapitoly z kardiologie 1/2019
15.04.2019 10:06
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Tomáš Janota, CSc.

SOUHRN

Čtvrtá univerzální definice infarktu myokardu (IM) přináší řadu formulačních změn, několik nových kapitol, důraz je kladen na odlišení IM a poškození myokardu (myocardial injury). Nově je v určení etiologie myokardiálního poškození zdůrazněna role magnetické rezonance (MR) a při podezření na IM možnost využití výpočetní tomografie. Aktualizována byla problematika přítomnosti onemocnění věnčitých tepen jako okolnosti podstatné pro prognózu a léčbu u IM z nepoměru mezi dodávkou a spotřebou kyslíku. Pro rychlé potvrzení (rule‑in) či vyloučení (rule‑out) IM se doporučuje používání protokolů. Větší význam se přikládá hodnocení repolarizačních změn při nově vzniklé, frekvenčně nezávislé blokádě pravého Tawarova raménka a v přítomnosti elevace segmentu ST ve svodu aVR. Přibyla kapitola o syndromu takotsubo, MINOCA (Myocardial Infarction with Non‑Obstructive Cardiac Arteries), o IM a chronickém onemocnění ledvin a IM a fibrilaci síní. Je zřejmé, že význam některých známých termínů se mění a zavádějí se nové termíny, se kterými by především lékaři interních oborů měli být dobře seznámeni. (Kap Kardiol 2019; 11: 2–6)



KLÍČOVÁ SLOVA

infarkt myokardu, myokardiální poškození



Úvod

Z patologického, respektive patofyziologického pohledu je infarkt myokardu (IM) definován jako buněčná smrt v důsledku ischemie. První strukturální změny se objevují 10–15 minut po začátku ischemie. Pro pitevní průkaz nekrózy srdečních myocytů je ale potřeba delší čas. Klinickou definici IM vytvořila poprvé Světová zdravotnická organizace (WHO) v roce 1950. Opírala se vedle klinického obrazu především o elektrokardiografický (EKG) obraz. Novou definici vytvořily Evropská kardiologická společnost (ESC) a Americká kardiologická společnost (ACC) po zavedení relativně senzitivních biochemických markerů typu kreatinkinázy do rutinní praxe. Definici se zásadním využitím biochemických možností rozpracovala Global Myocardial Infarction Task Force v roce 2007. Při rozšíření vyšetřování srdečních troponinů I a T (cTnI a cTnT), senzitivnějších a specifičtějších biochemických markerů myokardiální nekrózy, vydává v roce 2012 ESC, ACC, American Heart Association (AHA) a World Heart Federation (WHF) tzv. třetí univerzální definici infarktu myokardu. Vedle biochemické diagnostiky nekrózy myokardu, klinického a EKG vyšetření byly pro potvrzení ischemické etiologie poškození myokardu doporučeny i zobrazovací metody, jako echokardiografie, selektivní koronarografie a další metody. Rostoucí pozornost začala být věnována odlišení nekrózy myokardu ischemické a neischemické etiologie. V roce 2018 byla vytvořena čtvrtá univerzální definice IM. Významným důvodem pro její vznik je prakticky rutinní používání vysoce senzitivního stanovování srdečních troponinů (hs‑cTn). Biochemická diagnostika je mnohem citlivější a rychlejší, ale odlišení ischemické etiologie zvýšení cTn a jiných příčin jejich zvýšení se stalo mnohem častějším a kvalifikovanějším úkolem.



Definice myokardiálního poškození, infarktu myokardu a jeho typů

Myokardiální poškození znamená zvýšení alespoň jedné hodnoty cTn nad diagnostickou hranici (upper reference limit, URL). V případě ischemické etiologie mluvíme o infarktu myokardu. Myokardiální poškození je považováno za akutní, je‑li přítomen vzestup a pokles, nebo pokles zvýšených hodnot cTn.

Akutní IM je definován průkazem myokardiálního poškození a projevy akutní myokardiální ischemie. Rozlišuje se pět typů IM.

IM typu 1 je důsledkem ruptury nebo eroze aterosklerotického plátu v koronární tepně s nasedající okluzivní či neokluzivní trombózou. K rozvoji IM může přispět i distální koronární embolizace nebo krvácení do plátu.

Myokardiální ischemie se může manifestovat jako:

  • typické ischemické obtíže (viz dále);

  • nové ischemické změny na EKG nebo vývoj patologických kmitů Q (viz dále);

  • nová ztráta viabilního myokardu podle některé zobrazovací metody nebo nové regionální poruchy kinetiky, jejichž charakter odpovídá ischemické etiologii (rozložení odpovídající cévnímu zásobení srdce);

  • nález koronárního trombu při angiografii nebo pitvě;

  • pitevní nález akutní aterotrombózy v tepně zásobující infarktovou oblast.


IM typu 2 vzniká při nepoměru mezi dodávkou a spotřebou kyslíku myokardem nezávisle na přítomnosti akutní aterotrombózy. Koronární ateroskleróza je přesto u pacientů s IM typu 2 častá. Koronarografie je ale potřebná jen při podezření na významný podíl postižení koronárního řečiště na vzniku IM. Nepoměr mezi dodávkou a potřebou kyslíku je spíše předpokládán na základě klinické situace (např. sepse, těžké hypotenze, anémie atd.), než prokazován. Prioritou v léčbě je ovlivnění všech možných vyvolávajících příčin, jako je anémie, hypotenze atd. Krátkodobá a dlouhodobá mortalita pacientů s IM typu 2 byla ve většině studií vyšší než u IM typu 1, zřejmě pro větší prevalenci komorbidit, které znamenají i predispozici ke vzniku tohoto typu IM.

O IM typu 3 mluvíme při úmrtí pacienta se symptomy odpovídajícími myokardiální ischemii a přítomnosti nových nebo předpokládaně nových ischemických změn na EKG, když hodnoty cTn ještě nebyly stanoveny nebo v časné fázi ještě nebyly zvýšeny.

IM související s koronární intervencí vznikající do 48 hodin od PCI je označován jako IM typu 4a. Samotné postprocedurální zvýšení hodnot cTn bez manifestace ischemie znamená ovšem jen myokardiální poškození. Za projev periprocedurálního IM se považuje minimálně pětinásobné zvýšení cTn, které predikuje vyšší četnost kardiovaskulárních příhod za 30 dnů i do jednoho roku. Při IM na podkladě in‑stent trombózy je stav označován jako IM typu 4b a při in‑stent restenóze jako IM typu 4c.

Jako IM typu 5 je označován IM v souvislosti se srdeční operací při vzestupu cTn na více než desetinásobek URL. Současně s biochemickými parametry musí být při všech IM souvisejících s revaskularizací přítomen alespoň jeden z projevů ischemie:

  • na EKG nové ischemické změny nebo nové patologické kmity Q;

  • nová ztráta viability části myokardu, jejíž lokalizace je kompatibilní s cévním zásobením;

  • angiografický nález omezení koronárního průtoku, např. koronární disekce nebo uzávěr velké epikardiální tepny nebo bypassu či okluze nebo trombóza postranní větve, poškození kolaterálního průtoku nebo distální embolizace.


U pacientů se zvýšenými hodnotami cTn před revaskularizačním výkonem, musí být vzestup cTn pro diagnózu periprocedurálního IM vyšší než pěti‑, respektive desetinásobek URL a maximální hodnota musí být současně minimálně o 20 % vyšší než výchozí hodnota.

Při vývoji nových patologických kmitů Q při IM typu 4a a 5 nemusejí stoupající hodnoty cTn dosahovat pěti‑, respektive desetinásobku URL. Posmrtný nález in‑stent trombu naplňuje také kritéria IM typu 4a nebo 4b. Poškození myokardu spojené s PCI nebo CABG může být důsledkem procedury, nebo může vzniknout později, např. při časné nebo pozdní trombóze ve stentu či stenóze aortokoronárního bypassu.

Při hodnocení periprocedurálního poškození pomocí magnetické rezonance (MR) s posouzením LGE (late gadolinium enhancement) je u 32 % pacientů po PCI a CABG patrné drobné nové poškození myokardu. Zvýšené hodnoty cTn po PCI má i 20–40 % nemocných se stabilní ICHS.

Termín reinfarkt se používá pro akutní IM, který se vyvine do 28 dní po původním IM. Diagnóza reinfarktu vyžaduje více než 20% vzestup hodnoty cTn ve druhém vzorku nabíraném za 3–6 hodin od prvního náběru nebo za 1–3 hodiny při použití hs‑cTn. Infarkt myokardu vzniklý déle než 28 dní po původním IM se označuje jako rekurentní IM.

Nerevaskularizační výkony na srdci, jako jsou transkatétrové chlopenní intervence nebo ablace arytmie, mohou způsobit vzestup hodnot cTn, ale jsou označovány jen za poškození myokardu.

Při nekardiálních operačních výkonech u vysoce rizikových osob se doporučuje vyšetření cTn před operací a po ní. Při absenci manifestace akutní ischemie myokardu je eventuální vzestup cTn hodnocen jako poškození myokardu.

Při těžším srdečním selhání je přítomno lehké, spíše setrvalé zvýšení hs‑cTn téměř vždy. Pro diagnózu poškození myokardu či IM asociovaného se srdečním selháním platí stejná doporučení pro laboratorní a klinický obraz jako u předcházejících situací. Vedle hodnocení klinického obrazu, biochemie a EKG je potřeba znalost renálních funkcí a někdy vyšetření perfuze myokardu, koronarografie či LGE‑MR.

Takotsubo syndrom je diagnostikován u 1–2 % pacientů s podezřením na STEMI. Vzestup troponinu je obvykle malý a krátkodobý (> 95 % nemocných) v rozporu s úvodní rozsáhlou poruchou kontraktility levé komory. Koronární tepny jsou angiograficky bez závažného postižení, nebo postižení neodpovídá rozsahu poruch kontraktility. Vyšetření MR v akutní fázi často ukáže edém myokardu, ale LGE není patrný. K obnově funkce levé komory dochází v rozsahu hodin až několika týdnů. Pro odlišení od akutního IM může pomoci také přítomnost prodloužení QTc > 500 ms v průběhu akutní fáze onemocnění.

Infarkt myokardu s neobstrukčním postižením koronárních cév (myocardial infarction with non‑obstructive coronary arteries, MINOCA) je označení pro stavy s klinickým a laboratorním obrazem IM, ale s angiografickým nálezem stenóz koronárního řečiště lehčích než 50 %. Prevalence MINOCA činí 6–8 %. Příčinami MINOCA, stejně jako IM typu 1, může být ruptura aterosklerotického plátu a koronární trombóza. Spasmus a spontánní disekce koronární tepny mohou být příčinami IM typu 2.

Při těžším onemocněním ledvin je velmi časté mírné chronické zvýšení cTn. Příčinami tohoto zvýšení mohou být objemové přetížení srdce, městnavé srdeční selhání a zřejmě i další, ne zcela objasněné mechanismy. Častější je zvýšení koncentrace hs‑TnT než zvýšení hs‑TnI. Pro diagnózu akutního IM – ať už v případě trvale zvýšené hodnoty cTn, nebo bez ní – musejí být patrny zřetelný vzestup a/nebo pokles koncentrace cTn a ischemické změny na EKG nebo průkaz nové ztráty viabilního myokardu. Diagnóza malého IM je často obtížná i se znalostí koronarografie.

U kriticky nemocných pacientů je zvýšení koncentrace troponinů velmi časté a je asociováno s horší prognózou bez ohledu na základní onemocnění. Vzestup koncentrace troponinů může být projevem IM typu 2 při současné koronární nemoci a zvýšených nárocích myokardu na zásobení kyslíkem. U těchto nemocných není samozřejmě vyloučen ani IM typu 1.



Klinické projevy infarktu myokardu

Mezi symptomy ischemie myokardu, a tedy i IM, patří pálivá, tlaková, tupá či neurčitá bolest na hrudníku s propagací do horních končetin, mandibuly, epigastria, nebo dušnost a únava jako ekvivalenty bolesti. Diskomfort na hrudi je široce lokalizován, nikoli bodový, není závislý na poloze ani pohybech. Nicméně tyto symptomy nejsou pro myokardiální ischemii specifické. Infarkt myokardu se může projevit např. jen palpitacemi nebo rovnou srdeční zástavou, nebo může proběhnout asymptomaticky.



Elektrokardiografická diagnostika infarktu myokardu

EKG by mělo být natočeno a interpretováno během 10 minut od prvního kontaktu zdravotníků s nemocným s podezřením na IM. Přednemocniční EKG umožňuje realizovat PCI léčbu STEMI během doporučených 120 minut od stanovení diagnózy. Projevem akutního uzávěru koronární tepny jsou většinou přetrvávající nové konvexní elevace úseku ST, zejména pokud jsou provázeny recipročními depresemi ST ve svodech z protilehlé části srdce. Reciproční změny mohou pomáhat odlišit STEMI od perikarditidy nebo časné repolarizace. Elevace ST a všechny další změny znázorněné v tab. 1 musejí být minimálně ve dvou sousedících svodech. Časnou změnou předcházející elevaci úseků ST mohou být vysoká hrotnatá T, patrná minimálně ve dvou sousedících svodech. Objevení vln Q svědčí pro myokardiální nekrózu, která vzniká během minut až hodin myokardiálního postižení (tab. 2). Vzácně mohou být vlny Q přechodné při akutní ischemii s úspěšnou reperfuzí. Vlny Q mohou být vzácněji také projevem myokardiální fibrózy bez přítomnosti koronární nemoci.



Akutní myokardiální ischemie je často provázena dynamickými změnami EKG, proto může být nezbytné jeho opakování, zejména je‑li úvodní EKG nediagnostické. U pacientů s perzistujícími nebo recidivujícími obtížemi je vhodné v úvodních 1–2 hodinách nahrávání EKG s fixní pozicí elektrod v 15–30minutových intervalech. Opakované nebo kontinuální nahrávání EKG může být přínosné k rozeznání reperfuze. Reperfuze je obvykle provázena výraznou a rychlou redukcí elevací úseků ST.

Změny úseků ST‑T ve více svodech jsou často projevem většího rozsahu myokardiální ischemie. Např. deprese ST ≥ 1 mm v šesti svodech, které mohou být provázeny elevacemi ST ve svodech aVR nebo V1, budí podezření na postižení více tepen nebo postižení kmene levé koronární tepny.

Změny ST‑T podobné ischemickým mohou být pozorovány i v dalších situacích, jako jsou perimyokarditida, hypertrofie levé komory, raménkové blokády, syndrom Brugadových, syndrom takotsubo, plicní embolie, intrakraniální procesy, elektrolytové abnormality, hypotermie a obraz časné repolarizace. Srdeční arytmie, intraventrikulární raménkové blokády, atrioventrikulární poruchy vedení a méně specifický nález nízké amplitudy prekordiálních vln R mohou být také projevem akutní myokardiální ischemie. Starší EKG je přínosné pro odlišení nových a chronických změn.

Zaznamenání zadních svodů v pátém mezižebří (V7v levé zadní axilární čáře, V8ve střední skapulární čáře a V9v levé paravertebrální čáře) je potřebné u pacientů s vysokým klinickým podezřením na akutní okluzi ramus circumflexus (nediagnostické EKG nebo deprese ST ≥ 0,5 mm ve svodech V1–V3, zejména pokud je terminální část vlny T pozitivní). Za významnou je ve svodech V7–V9považována elevace ST ≥ 0,5 mm (≥ 1 mm u mužů mladších než 40 let).

U pacientů se spodním IM a suspektním IM pravé komory (elevace ST ≥ 1 mm ve svodech aVR nebo V1) mají být časně zaznamenány svody z pravého prekordia V3R a V4R. Elevace ST ≥ 0,5 mm (≥ 1 mm u mužů mladších 30 let) mají podpůrný diagnostický význam. Změny ve svodech z pravého prekordia bývají přechodné. Nepřítomnost EKG změn ale nevylučuje IM pravé komory. V takové situaci mohou pomoci zobrazovací metody.



Biochemická diagnostika nekrózy myocytů a infarktu myokardu

Klinická diagnostika nekrózy myokardu je prakticky biochemická diagnostika. Opírá se o stanovení plazmatických koncentrací cTnI a cTnT. Srdeční troponiny jsou exprimovány výlučně v srdci. Velmi citlivé metody mohou za určitých okolností diagnostikovat zvýšené hodnoty cTnT i při postižení kosterních svalů. Jiné biomarkery, např. hmotnostní koncentrace izoenzymu kreatinkinázy MB (CK‑MB mass), jsou méně senzitivní a méně specifické. Jejich používání se nedoporučuje. Pro diagnózu akutního IM i myokardiálního poškození jiné než ischemické etiologie musí být zjištěn vzestup a/nebo pokles cTn alespoň s jednou hodnotou vyšší než 99. percentil vyšetření referenčního souboru zdravých osob (URL). Zvýšení hodnot cTn může být důsledkem řady primárně kardiálních i nekardiálních onemocnění a stavů (tab. 3), ale cTn je uvolňován až na výše zmíněnou výjimku z myokardu. Pro stanovení diagnózy akutního IM je zásadní detekce vzestupu a poklesu, nebo poklesu zvýšených hodnot cTn. Doba do dosažení nejvyšší hodnoty cTn je významně variabilní. Absolutnízměny cTn jsou závislé na testovací soupravě, ale jejich použití je pro diagnostiku vhodnější než hodnocení relativních změn. Hodnocení průběhu změn je důležité pro odlišení akutního a chronického vzestupu cTn. Pro testy hs‑cTn je požadována přesnost definovaná variačním koeficientem (CV) ≤ 10 %. U standardních testů je pro klinické použití akceptovatelný CV 10–20 %. Současná doporučení připouštějí použití jak hs‑cTn, tak konvenčních cTn testů i testů cTn „point of care“ (POC). Analytická senzitivita testů (limit of detection, LoD) se ale liší až desetinásobně. Mnoho konvenčních testů a testů POC nemůže detekovat malé změny hodnot, což vede k výrazným rozdílům v četnosti příhod založených jen na hodnocení cTn. Vysoce senzitivní testy (hs‑cTn) charakterizuje schopnost nalézt hodnoty vyšší než LoD u více než 50 % zdravých osob. Hodnoty cTn se doporučuje vyjadřovat v celých číslech v nanogramech na litr. Všechny typy laboratorních vyšetření včetně cTn jsou zatíženy nějakými analytickými problémy, v jejichž důsledku vznikají falešně pozitivní i negativní výsledky, ale pro cTn jsou vzácné (< 0,5 %).

Jako diagnostická hranice (URL) pro myokardiální poškození, a tedy i pro IM je stanoven 99. percentil vyšetření referenčnípopulace zdravých osob. Hodnoty z jednoho typu testu nemohou být srovnávány s výsledky z jiného typu testu. Klinici musejí znát hodnoty svého konkrétního typu testu. Hodnoty referenčních mezí lze nalézt na webových stránkách IFCC. U hs‑cTn testů je patrný vzestup hodnot 99. percentilu (URL) v souvislosti s komorbiditami a věkem vyšším než 60 let. V současnosti se však nedoporučuje používat diagnostické hranice podle věku. Ženy mají signifikantně nižší hodnoty cTn než muži. Proto se doporučuje používat hodnoty URL podle pohlaví. Není ale jednotný názor, zda je tento postup přínosný u všech testů hs‑cTn.

Vzorky krve při podezření na IM mají být odebrány okamžitě, jakmile je to možné, a znovu po 3–6 hodinách nebo po 1–3 hodinách při použití testů hs‑cTn. Odběry po šesti hodinách mohou být potřebné při recidivě ischemických epizod. Infarkt myokardu lze s vysokou negativní prediktivní hodnotou vyloučit na podkladě jediné velmi nízké hodnoty cTn. Tato strategie ale nemůže být použita v případě vyšetřování časnějšího než dvě hodiny od začátku obtíží. Pro rozlišení akutního poškození myokardu od chronického zvýšení cTn, jako například při renálním selhání, je nutné zaznamenání vzestupu a/nebo poklesu cTn. Vzestup cTn nad URL v nepřítomnosti ischemie má vést k hledání dalších onemocnění s možným poškozením myokardu (viz tab. 3).

Zobrazovací metody

Mezi zobrazovací metody, které jsou přínosné a doporučované v diagnostice akutního i staršího IM, patří echokardiografie, perfuzní scintigrafie myokardu (SPECT), magnetická rezonance (MR) a v některých situacích CT. Průkaz nové ztráty viabilního myokardu, respektive ložisková porucha kontraktility při absenci neischemických příčin výrazně podporuje diagnózu IM. Použití zobrazovacích metod může navíc pomoci diagnostikovat další příčiny postižení srdce (myokarditidu, syndrom takotsubo, koronární embolizaci se spontánní rekanalizací atd.). Nález regionální poruchy kinetiky myokardu nebo ztenčení stěny podporuje při nepřítomnosti neischemických příčin diagnózu prodělaného IM. Zobrazovací metody přispívají také ke stratifikaci rizika po IM.

Echokardiografie umožňuje téměř okamžité zobrazení regionálních abnormalit kontraktility myokardu, pokud je transmurálně postiženo více než 20 % svaloviny levé komory.

Aplikace echokontrastních látek může zlepšit vizualizaci hranic endokardu. Tkáňová dopplerovská echokardiografie, respektive strain imaging umožňují kvantifikaci regionálních poruch funkce. Vyšetření se zátěží dobutaminem umožňuje hodnocení viability. Limitem metody je potřeba dobré vyšetřitelnosti.

Radionuklidové metody SPECT pomocí 201TI chloridu,99mTc sestamibi tetrofosminu, PET za použití 18F 2‑fluorodeoxyglukózy a 82Rb umožňují přímé zobrazení viabilního myokardu. Podle studií je detekovatelná již ztráta 4 % myokardu, což odpovídá 5–10 g svaloviny.

Magnetická rezonance poskytuje přesné hodnocení myokardiální struktury a funkce. Paramagnetické kontrastní látky lze použít k posouzení myokardiální perfuze a pomocí LGE lze hodnotit přítomnost edému, zánětu nebo jizvy o minimálním objemu 1 g.

Výpočetní tomografie zobrazuje časně oblasti sníženého myokardiálního enhancementu a posléze hyperenhancement jako při použití LGE‑MR. Při jednom vyšetření lze zároveň vylučovat plicní embolii a disekci aorty.



Pracovní diagnóza typu infarktu myokardu

Pracovní diagnóza IM je stanovována pro rychlou volbu léčebné strategie. U pacientů s anginózními bolestmi nebo jinými ischemickými symptomy, kteří mají na EKG nově vzniklé elevace segmentu ST ve dvou a více sousedních svodech nebo nově vzniklou raménkovou blokádu, je stanovena diagnóza IM s elevacemi ST (STEMI) s indikací k co nejrychlejší snaze o revaskularizaci (PCI do 120 min, při nesplnitelnosti tohoto požadavku trombolytická léčba do 10 min). Bez elevací úseků ST je zvažován IM bez elevací ST (NSTEMI) nebo nestabilní angina pectoris. Odlišení lze učinit až dodatečně se znalostí biochemických vyšetření, ale v éře hs‑cTn je mnohem častější diagnóza NSTEMI než nestabilní anginy. Naléhavost dalšího diagnostického a léčebného postupu u těchto nemocných závisí na klinickém stavu. Při oběhové a rytmové nestabilitě je vhodná a přínosná rychlá katetrizační diagnostika a léčba stejně jako u STEMI.



LITERATURA

1. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J 2019;40:237–269.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Tomáš Janota, CSc., III. interní klinika VFN a 1. LF UK, U Nemocnice 2, Praha 2, 128 08, e‑mail: tomas.janota@vfn.cz



Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky