Novinky v léčbě rezistentní hypertenze

SOUHRN

Hypertenze rezistentní na léčbu je podle současných evropských doporučení definována jako stav, kdy doporučená léčba nedokáže snížit hodnoty krevního tlaku (TK) v ordinaci lékaře na < 140/90 mm Hg a nedostatečná kontrola hypertenze je potvrzena ambulantní monitorací TK nebo měřením TK v domácích podmínkách. Odhadovaná prevalence u medikamentózně léčených hypertoniků je pravděpodobně nižší než 10 %. Doporučená medikamentózní léčba rezistentní hypertenze zahrnuje kombinaci tří antihypertenziv podávaných v optimálních nebo maximálně tolerovaných dávkách; součástí kombinace by mělo být diuretikum, dále obvykle nejčastěji inhibitor ACE/sartan + blokátor kalciových kanálů. Vždy je třeba vyloučit pseudorezistentní hypertenzi a sekundární příčiny hypertenze. Jako čtvrtý lék do kombinace se v současné době doporučuje spironolakton až do dávky 50 mg denně. Přednost má užívání fixních kombinací. V případě kontraindikace nebo intolerance spironolaktonu lze doporučit eplerenon; na základě výsledků studie PATHWAY‑2 i amilorid, event. bisoprolol nebo doxazosin. (Kap Kardiol 2019; 11: 17–20)

KLÍČOVÁ SLOVA

pseudorezistentní hypertenze, inhibitory ACE, blokátory receptorů AT1 pro angiotenzin II (sartany), sekundární hypertenze, 24hodinová ambulantní monitorace TK, měření TK v domácích podmínkách, spironolakton

Definice a prevalence rezistentní hypertenze

Nová evropská doporučení pro hypertenzi definují hypertenzi jako rezistentní na léčbu, pokud doporučená léčba nedokáže snížit hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku (TK) pod 140/90 mm Hg a nedostatečná kontrola hypertenze je potvrzena ambulantní monitorací TK nebo měřením TK v domácích podmínkách u pacientů s potvrzenou adherencí k léčbě.¹

Doporučená léčba zahrnuje vhodná režimová opatření a medikamentózní léčbu kombinací tří antihypertenziv, jejíž součástí by mělo být diuretikum a nejčastěji inhibitor ACE nebo sartan a blokátor kalciových kanálů, podávaných v optimálních nebo maximálně tolerovaných dávkách.

Uvádí se, že prevalence rezistentní hypertenze činí 5–30 % u pacientů léčených pro hypertenzi. Široké rozmezí prevalence je způsobeno nejednotnou definicí rezistentní hypertenze. Při použití výše uvedené definice a po vyloučení příčin pseudorezistentní hypertenze je pravděpodobné, že skutečná prevalence rezistentní hypertenze je u léčených hypertoniků nižší než 10 %.

Pacienti s rezistentní hypertenzí mají vyšší riziko rozvoje orgánového poškození způsobeného hypertenzí, chronického renálního onemocnění a předčasných kardiovaskulárních příhod.

Diagnostické postupy u rezistentní hypertenze

Vždy je třeba vyloučit pseudorezistentní hypertenzi^2,3   a sekundární příčiny hypertenze.⁴

Možné příčiny pseudorezistentní hypertenze uvádí   tab. 1.

Další možné příčiny rezistentní hypertenze zahrnují:

• špatnou životosprávu (např. obezita nebo velký nárůst hmotnosti, nadměrná konzumace alkoholu a vysoký příjem soli);

• užívání látek zvyšujících TK nebo zadržujících sodík (perorální antikonceptiva, androgeny, sympatomimetika, nesteroidní antiflogistika, cyklosporin, erytropoetin, některá onkologická léčba;

• některé bylinné přípravky (ephedra sinica – chvojník čínský, v čínské medicíně známý pod jménem ma huang), rekreační drogy (kokain a amfetamin, anabolika), event. nadměrný příjem lékořice;

• obstrukční spánkovou apnoi, obvykle – nikoli nezbytně – provázenou obezitou;

• sekundární hypertenzi;

• pokročilé orgánové poškození u hypertenze (zvl. chronické ledvinné onemocnění nebo ztráta elasticity velkých tepen).

Základní charakteristiky pacientů s rezistentní hypertenzí, příčiny sekundární hypertenze a faktory přispívající k rozvoji rezistentní hypertenze jsou uvedeny v   tab. 2.⁵

U pacientů s rezistentní hypertenzí by měl být proveden screening k vyloučení sekundární hypertenze, zaměřený zvláště na primární hyperaldosteronismus a stenózu renální tepny na podkladě aterosklerózy (zejména u starších osob nebo u nemocných se sníženými renálními funkcemi). Špatná adherence k léčbě by měla být brána v úvahu, ale její odhalení v běžné klinické praxi je poněkud obtížné. Slibné se v tomto směru zdá terapeutické monitorování koncentrací léčiv v krvi nebo v moči.

Nedostatečná kontrola hypertenze musí být potvrzena měřením TK mimo ordinaci lékaře, tj. 24hodinovou monitorací TK nebo měřením TK v domácích podmínkách.

Léčba rezistentní hypertenze

Účinná léčba rezistentní hypertenze zahrnuje změny životosprávy (zvláště snížení příjmu soli),⁶   přerušení užívání léčiv zvyšujících TK a postupné přidávání antihypertenziv k počáteční trojkombinaci (tab. 3).

Doporučeným řešením je náhrada všech léčiv fixní kombinací antihypertenziv s cílem zlepšení adherence. Základní léčebná strategie pro rezistentní hypertenzi je uvedena na   obr. 1. Základem léčby je již zmíněná trojkombinace (inhibitor ACE nebo sartan + blokátor kalciového kanálu + diuretikum), kterou je vhodné podat ve fixní kombinaci v jedné tabletě. V současné době existují fixní trojkombinace v různých dávkách jednotlivých účinných látek, což zachovává flexibilitu lékaři.

Nejúčinnější léčebnou strategií se zdá být přidání diuretické léčby s cílem snížit volumové přetížení společně s restrikcí soli, zvláště u pacientů s chronickým ledvinným onemocněním. Kontrolu TK lze zlepšit zvýšením dávky podávaného diuretika nebo záměnou za účinnější diuretikum podobné thiazidům (chlorthalidon nebo indapamid). Kličkové diuretikum je nutno podávat, pokud je vypočtená glomerulární filtrace (eGFR) < 0,5 ml/s/1,73 m².

Přibývají důkazy pro to, aby jako čtvrtý lék do kombinace byl zahrnut antagonista mineralokortikoidních receptorů (spironolakton až do dávky 50 mg denně), jak ukázala studie PATHWAY-2⁷ a další studie a jejich metaanalýzy.^8,9

Někteří pacienti netolerují spironolakton pro jeho antiandrogenní nežádoucí účinky projevující se citlivostí prsů nebo gynekomastií (cca v 6 %), impotencí u mužů a nepravidelnosti menstruačního cyklu u žen.

U osob s rezistentní hypertenzí je podávání spironolaktonu obvykle omezeno vypočtenou glomerulární filtrací (eGFR) ≥ 0,75 ml/s/1,73 m²   a plazmatickou koncentrací kalia < 4,5 mmol/l. Renální funkce je třeba vyšetřit znovu krátce po zahájení léčby spironolaktonem a dále monitorovat minimálně v ročních intervalech. V případě intolerance spironolaktonu lze zvážit eplerenon (50–100 mg). Studie PATHWAY‑2 prokázala,10 že amilorid v dávce 10–20 mg denně je stejně účinný jako spironolakton v dávce 25–50 mg denně (obr. 2).

Na základě výsledků studie PATHWAY‑2 lze v léčbě rezistentní hypertenze doporučit podávání bisoprololu (5–10 mg) nebo doxazosinu s modifikovaným, tj. prodlouženým uvolňováním (4–8 mg), pokud je spironolakton kontraindikován nebo není tolerován.

Látky s přímým vazodilatačním účinkem (např. hydralazin nebo minoxidil) se příliš nepoužívají, protože mohou navodit výraznou retenci tekutin a tachykardii.

Nefarmakologické intervenční postupy u rezistentní hypertenze

V posledních letech se v léčbě rezistentní hypertenze zkoušejí nefarmakologické intervenční postupy. Prvním z nich je stimulace karotických baroreceptorů pomocí implantovaného přístroje. Tato metoda dlouhodobě významně snižuje TK, její nevýhodou je invazivní charakter a řada komplikací spojených s vlastním operačním výkonem. Druhou metodou je denervace renálního sympatiku pomocí speciálního ablačního katétru. Zatím se jedná o výzkumnou metodu, kterou pro nedostatek přesvědčivých výsledků nelze doporučit v rutinní léčbě.

Kam odesílat pacienty s rezistentní hypertenzí

U pacientů s rezistentní hypertenzí je třeba zvážit jejich odeslání do specializovaného centra k dalšímu vyšetření. V České republice máme sedm center pro hypertenzi akreditovaných Evropskou společností pro hypertenzi (ESH Centres of Excellence)‚ jejich seznam je uveden na webových stránkách http://www.hypertension.cz/ a https://www.kapitoly‑online.cz/ kardiologie/centra‑pro‑hypertenzi.

Závěr

Závěrem je možné shrnout, že hlavní novinkou v léčbě rezistentní hypertenze je podávání spironolaktonu jako čtvrtého léku do kombinace. V případě kontraindikace nebo intolerance spironolaktonu lze doporučit eplerenon, na základě výsledků studie PATHWAY‑2 i amilorid, event. bisoprolol nebo doxazosin. Základem léčby je trojkombinace (nejčastěji inhibitor ACE nebo sartan + blokátor kalciového kanálu + diuretikum), nejlépe jako fixní kombinace v jedné tabletě. Vždy je třeba vyloučit pseudorezistentní hypertenzi a provést screeningová vyšetření k vyloučení primárního hyperaldosteronismu a stenózy renální tepny.

LITERATURA

1. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2018;36:1953–2041.

2. Gupta P, Patel P, Horne R, et al. How to screen for non‑adherence to antihypertensive therapy. Curr Hypertens Rep 2016;18:89.

3. Gupta P, Patel P, Štrauch B, et al. Biochemical screening for nonadherence is associated with blood pressure reduction and improvement in adherence. Hypertension 2017;70:1042–1048.

4. Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH. Secondary arterial hypertension: when, who, and how to screen? Eur Heart J 2014;35:1245–1254.

5. Williams B. Resistant hypertension: an unmet treatment need. Lancet 2009;374:1396–1398.

6. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009;54:475–481.

7. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al.; British Hypertension Society’s PATHWAY Studies Group. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug‑resistant hypertension (PATHWAY‑2): a randomised, double‑blind, crossover trial. Lancet 2015;386:2059–2068.

8. Liu L, Xu B, Ju Y. Addition of spironolactone in patients with resistant hypertension: A meta‑analysis of randomized controlled trials. Clin Exp Hypertens 2017;39:257–263.

9. Zhao D, Liu H, Dong P, Zhao J. A meta‑analysis of add‑on use of spironolactone in patients with resistant hypertension. Int J Cardiol 2017;233:113–117.

10. Williams B, MacDonald TM, Morant SV, et al.; British Hypertension Society Programme of Prevention Treatment of Hypertension with Algorithm based Therapy Study Group. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY‑2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:464–475.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Praha 4, e‑mail: renata.cifkova@ftn.cz

Zdroj: MT