Ledviny v naději

Onemocnění ledvin je jednou z nejčastějších komplikací diabetu. Velkým problémem je, že diabetici s nemocnými ledvinami mají významně zvýšené riziko celkové i kardiovaskulární mortality a čelí i vysokému riziku rozvoje srdečního selhání se všemi důsledky, které tato závažná diagnóza má. Účinná je taková léčba, která postihuje patofyziologii onemocnění. Novou naději v tomto směru přinesly inhibitory SGLT‑2, které jako třída prokázaly kromě kardioprotektivity také účinky na ochranu funkce ledvin. Otevírají tak nové perspektivy velmi rizikovým nemocným.

Na složitou, ale velmi zajímavou a ve světle nových studií i navýsost aktuální problematiku kardiorenálních interakcí a nefroprotektivity inhibice receptorů SGLT‑2 se snažilo v Luhačovicích upozornit sympozium společnosti Mundipharma. Jinými slovy, dva diabetologové a nefrolog vysvětlili, čím strádají ledviny a srdce pacientů s diabetem, jak jejich onemocnění vzájemně souvisejí a jaké léčebné intervence dokáží zastavit nebo zpomalit progresi selhání těchto životně důležitých orgánů.

Multifaktoriální intervencí proti diabetickému onemocnění ledvin Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra experimentální medicíny IKEM Praha připomněl, že čtvrtina diabetiků má sníženou glomerulární filtraci (GF) pod 60 ml/min/1,73 m² již v době, kdy se poprvé objeví u diabetologa. U vysokého procenta pacientů se pak snížení GF kombinuje s albuminurií. Diabetické onemocnění ledvin má progredující charakter daný zhoršováním GF a zvyšováním albuminurie – jedná se o dva rozhodující faktory stavu funkce ledvin. Diabetici s diabetickým onemocněním ledvin mají významně zvýšenou mortalitu, a pokud je u nich přítomna jak snížená GF, tak zvýšená albuminurie, stoupá riziko mortality zdaleka nejvíce. Pacienti, kteří mají tyto komplikace v mladším věku, mají mnohem vyšší pravděpodobnost, že se dožijí renálního selhání, než starší nemocní, kteří spíše dříve podlehnou kardiovaskulárním (KV) komplikacím svých základních chorob. To, že ledviny nefungují, se významně projeví i na kompenzaci diabetu – kvůli absenci renální glukoneogeneze stoupá riziko hypoglykémie. Mění se také metabolizace antidiabetik a řadu z nich nelze podávat (např. lék první volby metformin je kontraindikován při GF pod 30 ml/min/1,73 m²). „Nefrologové historicky zkoušeli řadu léků, které by zpomalily progresi diabetické nefropatie, ale nebyli příliš úspěšní. Přelom nastal až s příchodem gliflozinů před několika lety,“ konstatoval prof. Haluzík a doplnil, že jejich použití je významné jednak z hlediska zpomalení progrese renálního onemocnění, jednak z hlediska snížení rizika KV komplikací.

Přítomnost diabetického onemocnění ledvin, které bývá bohužel často pozdě diagnostikováno, velmi významně zvyšuje riziko srdečního selhání (SS) a hospitalizace pro srdeční selhání. „Souvislostí mezi srdečním selháním a diabetickým onemocněním ledvin je celá řada. Je například prokázáno, že snížená glomerulární filtrace koreluje s výskytem myokardiální fibrózy, která následně zvyšuje riziko myokardiální dysfunkce a srdečního selhání. Roli hraje rovněž zvýšená aktivace sympatiku, prozánětlivý stav v organismu a další faktory,“ uvedl prof. Haluzík. Dodal, že zásadní je prevence diabetického onemocnění ledvin. Nestačí však kompenzace diabetu, je třeba také důsledně léčit hypertenzi, dyslipidémii a dbát na režimová opatření standardně u všech diabetiků. Již dánská studie STENO 2 (Gæde P et al., NEJM 2008) u diabetiků 2. typu s albuminurií ukázala, že multifaktoriální intervence téměř všech rizikových faktorů (ve studii se nezdařilo zamezit kouření) vedla ve srovnání se standardní léčbou v dlouhodobém horizontu (téměř osm let intervence a téměř šest let dalšího sledování) ke zlepšení všech sledovaných cílů (celkové a KV mortality, KV příhod, kombinovaného renálního cíle zahrnujícího také mortalitu z renálních příčin).

Studie s kanagliflozinem CANVAS (Neal B et al., NEJM 2017) primárně sledovala vliv léčby kanagliflozinem na KV morbiditu a mortalitu diabetiků. „Je třeba zdůraznit, že i u pacientů s významně zhoršenou renální funkcí, i u těch, u nichž je dle SPC gliflozin kontraindikován, vedla léčba kanagliflozinem k významnému zlepšení kardiovaskulárních výsledků. Studie CANVAS však pečlivě sledovala i vliv léčby na renální funkce nemocných. Díky ní, ale také samozřejmě díky EMPA‑REG OUTCOME a DECLARE víme, že nefroprotektivita gliflozinů je zcela nepochybná a lze ji považovat za efekt celé třídy,“ řekl prof. Haluzík. Studie CANVAS doložila významné zpomalení progrese renálního selhání na kanagliflozinu ve srovnání s placebem, signifikantní účinek na albuminurii (zlepšení o 27 % vs. placebo) a snížení kombinovaného renálního cíle (kombinace 40% snížení GF, potřeba hemodialýzy, smrt z renálních příčin). Čím déle studie probíhala, tím větší byl rozdíl mezi skupinou užívající placebo a skupinou léčenou kanagliflozinem nad rámec standardní antidiabetické léčby.

„Diabetické onemocnění ledvin je mimořádně častou a nebezpečnou komplikací diabetu, protože jeho přítomnost je spojena se zvýšeným rizikem hypoglykémie, kardiovaskulárních komplikací, srdečního selhání a mortality. Tomuto onemocnění ledvin lze předejít nebo jeho progresi zpomalit důslednou intervencí všech rizikových faktorů. Máme to štěstí, že nad rámec této komplexní intervence můžeme použít glifloziny, které významně zpomalují progresi selhání ledvin, a to i u pacientů s výrazným snížením renálních funkcí,“ zakončil svou přednášku prof. Haluzík.

Kardiorenální interakce: co na srdci, to na ledvině

Kardiorenální syndrom zahrnuje všechny stavy, při nichž dochází k interakci mezi funkcí ledvin a myokardem, a to z různých příčin. Jak už bylo uvedeno, v okamžiku, kdy se snižuje funkce ledvin, zvyšuje se riziko SS a KV komplikací. Při poklesu GF se lineárně zvyšuje mortalita nemocných. Etiologicky lze nalézt mnoho stavů, které mohou vést k levostrannému srdečnímu selhávání, z hlediska diabetologické problematiky je klíčová ICHS, hypertenze a tzv. diabetická kardiomyopatie, o jejíž existenci se podle prof. MUDr. Milana Kvapila, CSc., MBA, z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole stále vedou vědecké diskuse. Jisté je, že přibývá mužů a žen se SS, což je především důsledkem kvalitní lékařské péče a prodlužování délky lidského života. Prevalence chronického SS se odhaduje na zhruba 0,8–1 % ve věku do 60 let, v sedmé dekádě života na 2,3 procenta a ve věku nad 70 let již na více než devět procent (Roger VL, Circ Res 2013). SS je časté u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí, ještě častější u diabetiků a nejčastější pak u diabetiků léčených inzulinem. Podle dat z Národního diabetologického registru sice v roce 2017 nejvíce diabetiků umíralo na ICHS (23 %), ale na srdeční selhání to bylo nezanedbatelných 4,7 procenta.

„Nejzákladnější hemodynamický parametr je minutový objem, tedy objem krve, který srdce přečerpá v klidu za jednu minutu. Pokud se minutový objem z nějakého důvodu sníží, organismus na to reaguje aktivací sympatiku, retencí sodíku a periferní vazokonstrikcí, což má za následek redistribuci a natlakování oběhu. Srdeční selhání znamená, že se snižuje minutový objem neadekvátně potřebám organismu,“ vysvětlil prof. Kvapil a dodal, že léčba by měla vycházet z patofyziologie, aby byla účinná: „Dokážeme zasáhnout do mechanismů, které jsou aktivovány při srdečním selhání – fyziologicky tyto mechanismy zachraňují život při ztrátě krve a poranění: zablokujeme sympatikus, čímž snížíme riziko maligních arytmií, snížíme objem intravazální tekutiny a natria tím, že podáme diuretika, inhibujeme systém RAAS inhibitory ACE. To je standardní léčba, z níž kromě diuretik donedávna všechna zlepšovala přežívání pacientů.“

Kardiorenální interakce je systémově rozdělena do pěti typů (viz tabulku). Jak uvedl prof. Kvapil, typy 2 a 4 se mohou vyskytovat u pacientů s diabetem. Jak se tedy může srdce projevit na ledvinách a naopak? Dominantní roli hraje systémový zánět, ovšem ještě složitější vztahy panují u kardiorenálního syndromu typu 4. Stručně a zjednodušeně, snížený průtok ledvinami a zvýšený venózní tlak vedou různými cestami k aktivaci neurohumorálních drah, k poškození nefronu, následně glomerulu a k progresi úbytku renálních funkcí. Interakce mezi srdcem a ledvinami je mnohočetná a prokázaná. To nejdůležitější, co váže poruchu srdce a ledvin, je, jak už bylo řečeno, systémový zánět, ale také aktivace sympatiku, systém RAAS, snížený cirkulující objem a případně venózní kongesce.

„Obecně platí, že snížení glomerulární filtrace je ukazatelem závažnějšího stupně srdeční choroby. Za těchto podmínek nemůže zlepšení renální funkce samo o sobě zlepšit prognózu těchto pacientů. Je třeba komplexní intervence srdečního selhání včetně eliminačních metod. Pozor však, extrémní léčba diuretiky vede k rezistenci, k snížení frakční exkrece sodíku a v podstatě ke stavu, kdy pacient má anasarku a je těžce dušný. Nezapomeňme také, že naprostá většina antidiabetik zvýšením inzulinémie způsobuje, že dochází k retenci tekutin – inzulin má natrium retenční efekt. Pokud má pacient hyperglykémii a my dosáhneme snížením glykémie zástavy glykosurie, dojde u nemocného k retenci tekutin s následkem akutního srdečního selhání. Inhibitory SGLT‑2 jako jediné tyto retenční vlastnosti nemají, a proto se jeví jako účinné v sekundární prevenci srdečního selhání. Jako ještě mnohem důležitější se podle mého názoru ale jeví to, co by měla záhy potvrdit studie CREDENCE s kanagliflozinem – totiž že léčba glifloziny uchovává glomerulární filtraci,“ uzavřel prof. Kvapil.

Studie CREDENCE potvrzuje renoprotektivní účinky inhibice SGLT‑2, snížila se i KV mortalita

Na téma kardiorenálních interakcí navázal prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., FASN, FERA, z I. interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady v Praze a rozvinul problematiku z pohledu nefrologa: „Z našeho pohledu je u srdečního selhání základním patofyziologickým problémem snížení intraglomerulárního filtračního tlaku. Ledviny tak nejsou schopny vylučovat moč, dochází k retenci tekutin a následně se už tak limitované srdce dostává do fáze, kdy není schopno udržet efektivní objem. Celý proces lze nejlépe vysvětlit mechanisticky. Představme si glomerul a aferentní a eferentní cévu jako tekoucí potok. Vlivem diabetu je aferentní arteriola dilatovaná – otevřou se přehrady –, a tím pádem objem, který se dostává do glomerulu, je zvýšený. Dochází k hyperfiltraci, která vede ke zvýšení intraglomerulárního tlaku a přetížení glomerulu. Následkem celého stavu je albuminurie. Současně se kontrahuje eferentní arteriola, protože je aktivovaný RAAS. Vidíme tedy otevřený přívod a ucpaný odvod,“ vykreslil patofyziologii prof. Rychlík a navázal: „Glifloziny restartují tubuloglomerulární zpětnou vazbu. Vedou ke kontrakci aferentní arterioly – zavřou přehradu –, a tím pádem se odlehčí glomerulu. V případě, že podáváme současně inhibitory RAAS, dilatujeme eferentní arteriolu, čímž se restauruje původní patologický stav. Toto mechanistické pojetí pomáhá pochopit, proč je důležité tyto dvě skupiny léků podávat a kombinovat.“ Podle nefrologů je kardio‑ a renoprotektivních účinků gliflozinů celá řada. Na jedné straně je zřejmá linka natriuretická, na druhé pak linka metabolická, která má aspekty, o kterých se stále ještě spekuluje, včetně např. urikosurie a snížené produkce kyseliny močové, dalších mechanismů, jak inhibice SGLT‑2 zřejmě může fungovat.

Prof. Rychlík se ve svém sdělení o efektu inhibice SGLT‑2 ovšem ponořil až na buněčnou úroveň a okomentoval podrobnou recentní práci na toto téma (Sarafidis P et al., Nephrol Dial Transplant, 2019). Buněčný pohled na účinky inhibice SGLT‑2 zasahuje tři systémy – epitelové buňky proximálního tubulu, pankreatické alfa buňky a kardiomyocyty. „Už jsme si vysvětlili problematiku hemodynamickou. Když snížíme tlak v glomerulu, sníží se filtrace, sníží se také albuminurie a normalizuje se průtok krve ledvinou. Za druhé je třeba brát v potaz efekt glukotoxicity na buňky proximálního tubulu – když se sníží zátěž tubulárních buněk glukózou, dojde ke zlepšení energetického stavu buněk a sníží se zánětlivé markery. Konečně, efekt normalizace průtoku krve ledvinou zřejmě vede ke zvýšení produkce erytropoetinu. Když se zvýší koncentrace erytropoetinu, normalizuje se stav plazmy a hemoglobinu a současně s navozenou osmotickou diurézou dochází ke snížení plazmatického objemu a ke snížení krevního tlaku a kongesce. Vylepšuje se tak situace pro srdce,“ popsal prof. Rychlík. Pokud jde o pankreatické alfa buňky, zde je důležité, že SGLT‑2 fyziologicky provokuje sníženou sekreci glukagonu, a tím pádem stoupá dostupnost ketonů. Když se tento systém zablokuje, zlepší se energetická bilance a sníží potřeba kyslíku myocyty. Zlepší se tak podmínky pro práci srdeční buňky. A nakonec, přímý efekt inhibice SGLT‑2 na kardiomyocyty se týká blokády NHE‑1 (sodium‑hydrogen antiporteru 1). Tato blokáda má přímý kardioprotektivní efekt (blokuje se koncentrace sodíku v kardiomyocytech).

Glifloziny hrají v medicíně významnou roli od roku 2015, kdy byly publikovány výsledky mortalitní studie EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem. V současnosti jsou známy už i výsledky programu CANVAS s kanagliflozinem (Neal B et al., NEJM 2017) a DECLARE‑TIMI 58 s dapagliflozinem (2018). Podstudie, tedy EMPA Kidney, DECLARE a DAPA CKD, sledovaly podrobněji renoprotektivní účinky gliflozinů u pacientů s chronickým selháním ledvin různého stupně. „Jisté je, že se jedná o class‑effect postihující všechny parametry, které považujeme za prvky progrese renální choroby – tedy nově vzniklá albuminurie, nově vzniklá chronická renální choroba nebo její progrese a vstup pacienta do dialyzačního léčení,“ uvedl prof. Rychlík. Analýza výsledného stavu ledvin ve studiích EMPA‑REG a CANVAS poskytuje povzbudivá dlouhodobá data o renálních výsledcích pacientů s diabetem 2. typu (Muskiet MHA et al., Lancet Diab Endocrinol 2018). Studie CANVAS ukázala, že benefity renální byly stejně významné jako kardiovaskulární. Loňské výsledky subanalýzy pacientů s renální insuficiencí ukázaly, že podáním kanagliflozinu došlo sice k úvodnímu poklesu GF, ale následně k udržení této hodnoty a zastavení progrese. Stejná byla situace s albuminurií.

Studie CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) byla zahájena roku 2014 a původně byla plánována na déle než pět let. Její výsledky bohužel nebyly v době konání 55. diabetologických dnů ještě známy, protože byly představeny až o několik dnů později na ISN World Congress of Nephrology v Melbourne a simultánně publikovány v New England Journal of Medicine (Perkovic V et al.). Základní populace pacientů této studie odpovídala obrazu z klinické praxe: ne zcela dobrá kompenzace diabetu, významná část nemocných měla renální insuficienci, všichni významnou proteinurii a všichni užívali maximální tolerovanou dávku inhibitoru ACE nebo sartanu. Ve srovnání s pacienty ze studie CANVAS měli tito pacienti nejvyšší riziko progrese chronického onemocnění ledvin. Je známo, že studie CREDENCE byla předčasně zastavena před třičtvrtěrokem, protože bylo dosaženo primárních cílů.

Mají tedy ledviny diabetiků naději? Podle prof. Rychlíka ano, ale jen za určitých opatření, činěných aktuálně i do budoucna – klíčová je včasná diagnostika, časné uplatnění nespecifických režimových intervencí (dieta, pohyb, redukce hmotnosti, ukončení kouření), časné zavedení specifických intervencí u vybraných „uremia‑related“ rizikových faktorů, přesnější definice většiny cílových hodnot a intervencí u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a hledání nových způsobů léčby (inhibice SGLT‑2). Cílem terapie totiž má být snížení vysoké KV morbidity a mortality u pacientů s diabetem a onemocněním ledvin a zpomalení progrese selhání ledvin.

Zdroj: MT