Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pondělí 20. květen 2019 | Svátek má Zbyšek
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Biologická léčba v terapii lupénky – jak komorbidity ovlivňují léčebnou strategii

Biologická léčba v terapii lupénky – jak komorbidity ovlivňují léčebnou strategii

Medical Tribune 10/2019
13.05.2019 12:29
Zdroj: MT
Autor: red

Psoriáza je chronické autoimunitní onemocnění, postihující kolem tří procent populace. S rozvojem biologické léčby se výrazně rozšířilo spektrum léků, kterými lze tuto nemoc účinně léčit. Většina pacientů ale netrpí pouze lupénkou, postihuje je celá řada dalších komorbidit nebo, například vzhledem k pozitivní rodinné anamnéze, jsou ve vysokém riziku jejich rozvoje. Volba a zároveň i monitorace účinnosti terapie by proto měla být co nejlépe přizpůsobena i těmto individuálním potřebám pacientů. Toto téma se prolínalo programem letošního výročního zasedání American Academy of Dermatology (AAD) v New Orleans.



Pro léčbu psoriázy jsou schváleny tři základní skupiny biologických léčiv – léčba anti‑TNF (ve formě cirkulujících receptorů nebo monoklonálních protilátek), léčba anti‑IL‑17A a léčba anti‑IL‑12/23. Všechny tyto skupiny přímo cílí na cytokiny důležité v patogenezi psoriázy.

Pro lékaře zabývajícího se léčbou lupénky by v klinické praxi mělo být naprostým základem zhodnocení aktivity a rozsahu choroby a také její formy včetně nejčastějších mimokožních projevů (zvláště s ohledem na známky psoriatické artritidy – PsA). Svou roli hrají individuální charakteristiky nemocného – jiná je situace u mladé ženy s reprodukčními plány, jiná u staršího obézního pacienta s metabolickým syndromem. Klíčový pro stanovení léčebné strategie je dosavadní průběh terapie, včetně selhání některé z metod.

K hodnocení rozsahu postižení jsou u lupénky užívány různé hodnoticí systémy, např. PGA (physician global assessment – zhodnocení stavu ošetřujícím lékařem), BSA (body surface area – plocha tělesného povrchu; udává se v procentech, jedno procento zhruba odpovídá velikosti dlaně pacienta), PASI (psoriasis area and severity index – zaměřuje se na postižení těla podle jednotlivých lokalit – hlava/končetiny/trup; udává, jak vypadá kůže v těchto lokalitách – suchá/olupující se/indurovaná atd.) a další skórovací systémy zaměřující se na kvalitu života pacienta (HAQ). Pomocí těchto nástrojů se hodnotí i efekt léčby – jak objektivní, tak subjektivní. Jak ale na kongresu AAD uvedl dr. George Han z Mount Sinai Health System, většina lékařů nepracuje na studiích, skórování běžně nepoužívá a provede jen zběžné klinické vyšetření. „Já k tomu mám také tendenci inklinovat. Problém je ale hodnocení efektu léčby, a to i mezi dvěma pacienty. Není od věci všechny nemocné vstupně oskórovat v některém z užívaných systémů.“ To také dr. Han demonstroval na případu dvou svých pacientů, které na první pohled po příchodu do ambulance zařadil do kategorie závažná lupénka. Po objektivizaci pomocí PASI mezi nimi ale byl rozdíl asi 20 procent (PASI 16 vs. PASI 20), na zavedené léčbě u obou zhodnotil velmi dobrý výsledek. Pak se ale zaměřil na rozdíly mezi vstupní a konečnou hodnotou – PASI 1,8 (před léčbou 20 – zlepšení o 89 procent) vs. PASI 4,8 (před léčbou 16 – zlepšení o 71 procent). To znamená, že v hodnocení úspěšnosti léčby by druhý pacient nenaplnil ani kritéria PASI 75, tj. zlepšení příznaků o 75 procent, dnešní „zlatý standard“ úspěšné léčby.

Je tedy nenaplnění PASI 75 neúspěchem léčby, který by měl vést ke změně terapie? Při pohledu na klinické studie s etanerceptem z roku 2003 je zřejmé, že průměrný výsledek u vyšší dávky léku bylo 70% zlepšení v 24. týdnu (v souhrnu tedy nedosáhl na PASI 75). „Aktuálně máme v rukou mimořádně účinné nástroje – většina přípravků dosahuje PASI 75 u 80 procent účastníků studií, přesto pokud je náš pacient na léčbě spokojen a nemá projevy PsA, léčbu bych neměnil,“ dodává dr. Han. Pro nová biologika mluví jasně i aktuální čísla, ve studiích CLEAR, VOYAGE a AMAGINE dosáhlo kritérií PASI 75 po 12 týdnech vysoké procento pacientů, namátkou sekukinumab a guselkumab u 90 procent pacientů, ixekizumab u 88 procent a brodalumab u 86 procent pacientů. Všechny tyto látky jsou navíc vhodné i pro léčbu specifických forem lupénky – jako je psoriáza kštice, postižení palmoplantární včetně pustulózního a postižení nehtů (výhodou je překryv indikace léčby PsA vzhledem ke koincidenci). „Problémem ale zůstává udržitelnost choroby na terapii, u části pacientů je nutná změna terapie vždy po několika letech, kdy postupně dochází ke zhoršování projevů choroby. Pak budete rádi, že máte další léky v zásobě,“ pokračuje dr. Han a dodává: „U nových přípravků to vídáme méně často, z pětiletého sledování pacientů na sekukinumabu máme tato čísla – PASI 75 dosahovalo po pěti letech 88,5 procenta nemocných, PASI 90 66,4 procenta nemocných. Tato čísla jsou prakticky stejná jako v týdnu 24 od zahájení terapie.“



Kloubní psoriatická postižení

Určitou nevýhodou všech výše zmíněných hodnoticích systému je, že nezahrnují kloubní postižení. Pro tento účel jsou obvykle užívány revmatologické skórovací systémy pro pacienty s revmatoidní artritidou. Ty ale plně nezachycují všechny projevy PsA, proto platí, že každý dermatolog by na PsA měl myslet a cíleně pátrat po jejích projevech. O tom na kongresu AAD hovořila dr. Kristina Callisová Duffinová z University of Utah. Zdůraznila, že mezi prvními kloubními symptomy PsA a stanovením této diagnózy uplyne průměrná doba 12 měsíců. Čím později je léčba zahájena, tím je větší pravděpodobnost erozivního, nenávratného postižení kloubů. „Diagnóza psoriatické artritidy je diagnózou klinickou. Kolem 30 procent našich pacientů trpí některou z forem PsA. Patří sem postižení distálních interfalangeálních forem, symetrická artritida, asymetrická oligoartritida, daktilitida, entezitida a postižení osových kloubů. Nejsou výjimkou ani pacienti, kteří jsou ve sledování u revmatologa, ale protože nemají erozivní formu choroby, a tedy nedochází k rentgenologicky objektivizovatelným změnám, máme dle kazuistik doložené i desetileté prodlení mezi symptomy a diagnózou,“ říká dr. Callisová Duffinová a dodává: „Pacient, který má projevy PsA, potřebuje jiný léčebný přístup. Máme zde dva problémy, které chceme řešit komplexně. Cílem je tedy zasáhnout všechny projevy onemocnění, vyhnout se polyfarmacii, pokud to lze, a hlavně zabránit destrukci kloubů.“

„Asi u 40 až 60 procent pacientů s psoriatickou artritidou se rozvine erozivní artropatie s následkem invalidizace, chronické bolestivosti a omezení pohybu v daných kloubech. Toto nezvratné poškození může následovat velmi rychle po objevení se prvních kloubních příznaků. Strukturálním změnám obvykle předcházejí zatuhlé oteklé klouby. Naprosto zásadní je tedy včasná diagnóza a správně nasazená terapie,“ řekl k tématu PsA prof. Jeffrey Weinberg, rovněž z Mount Sinai Health System v New Yorku. Screening PsA patří do nepodkročitelné péče lékaře starajícího se o pacienty s lupénkou. Poměrně jednoduše lze pacienta oscreenovat sadou pěti otázek, tzv. PEST score, které upozorňuje na projevy PsA – bolest, ztuhlost, otok, párkovité prsty a osové postižení. Dále je možné zdarma stáhnout aplikaci GRAPPA, která kromě zmíněného PEST score umožňuje rychlé zjištění PASI a HAQ.

„Diagnóza PsA by měla vést k zahájení biologické léčby, pokud tato léčba není kontraindikována,“ řekla dr. Callisová Duffinová. „Ráda bych ještě upozornila na postižení osového skeletu, i po jeho projevech bychom měli pátrat cíleně. Biologik schválených pro léčbu PsA je celá řada, těch vhodných i pro léčbu postižení osového skeletu je již méně. Z anti‑TNF jmenujme etanercept, adalimumab, infliximab a nejnovější certolizumab, zástupci anti‑IL‑17A sekukinumab a ixekizumab. Podle posledních studií je ustekinumab (anti‑IL‑12/23) v léčbě osového postižení neúčinný a dále se nedoporučuje.“ Dále dr. Callisová Duffinová shrnuje doporučení odborných společností: „Základem léčby u psoriatické artritidy je v první linii u dosud neléčených pacientů inhibitor TNF. Kdy bychom měli zvažovat jinou variantu? U pacienta preferujícího perorální léčbu je vhodné nabídnout metotrexát. U výrazných kožních projevů onemocnění může být výhodná nebiologická nebo anti‑IL‑17A terapie. V druhé linii, tj. po selhání inhibitorů TNF, se doporučuje pokračovat s jiným inhibitorem TNF nebo zvážit anti‑IL‑17A léčbu.“ Svá data opírá o výsledek srovnávací studie anti‑IL‑17A a anti‑TNF přípravků, kdy zlepšení ACR 50 dosáhlo po 24 týdnech 100 procent účastníků, pacienti na anti‑IL‑17A léčbě měli ale lepší outcome, co se týče kožních projevů.

Co je tedy cílem léčby? Remise nebo inaktivní choroba – tj. taková, která splňuje kritéria VLDA (very low disease activity), což je sedm kritérií kombinujících revmatologický a dermatologický výsledek se subjektivním pohledem pacienta (bolest, HAQ, oteklé a ztuhlé klouby, PASI/BSA atd.). „Proč nás ale zajímá naplnění VLDA? Protože je vhodná změna nebo posílení terapie, pokud je kloubní postižení pod kontrolou, ale přetrvává postižení kůže a vice versa. Bohužel i při dobré kontrole aktivity nemoci dochází k pomalé radiologické progresi kloubního postižení,“ shrnula dr. Callisová Duffinová.



Kdy volit jinou než biologickou terapii

Stále existuje skupina nemocných, kde je vhodné se biologické léčbě vyhnout, připomněl dr. Russell Cohen (South Nassan), který jinak sám sebe označuje za velkého příznivce biologické léčby. Prověřené léky jako hydroxyureu, metotrexát a cyklosporin známe dlouho, máme na ně spoustu studií a řada pacientů je na nich spokojených. Platí například i to, že děti a těhotné jsou ideálními kandidáty fototerapie – ta je bezpečná, vhodná pro domácí užití, dosahuje poměrně často PASI 75 a má minimum nežádoucích účinků.

Kdy tedy cíleně volit jinou než biologickou terapii? Lupénka téměř dvojnásobně zvyšuje riziko výskytu některých zhoubných nádorů (lymfomy, karcinomy kůže vyjma melanom, karcinom plic), takže pacient s nádorovým onemocněním a psoriázou není bohužel raritní. U nemocných, kteří jsou v aktivní onkologické léčbě nebo méně než pět let od ukončení terapie, je nutné nasazení biologické léčby velmi dobře zvažovat. Velmi často je upřednostňován soriatane ze skupiny retinoidů. Nutno říct, že dnes již onkologové plošně nevysazují jednou započatou biologickou léčbu ani při aktivně probíhající onkologické terapii. Zlaté pravidlo ohledně biologické léčby podle dr. Cohena zní: „Akutní infekce nepočká, lupénka počká. I na biologickou léčbu.“ Proto není vhodné biologickou léčbu zahajovat při akutně probíhajícím infektu, naopak u chronických infekcí více než léčba biologická vadí cyklosporin. Pak je tu samozřejmě otázka těhotenství. Dr. Kenneth Gordon (Dermatology-Froedtert Cancer Center) ukázal praktický přístup k volbě léku na kazuistice mladé ženy s úspěšně léčenou lupénkou v minulosti. Ta se bez konzultace s dermatologem rozhodla vysadit anti‑TNF léčbu pro plánované těhotenství. „Pacientka tedy přichází při vzplanutí choroby, kterou od vysazení inhibitoru TNF léčila pouze fototerapií. Obecně v těhotenství příliš zhoršení nevídáme, asi u 50 procent pacientek v graviditě dojde ke zlepšení průběhu choroby, u 40 procent nedochází k výkyvu a pouze deset procent se výrazně zhorší. Jaké tedy této nemocné můžeme nabídnout varianty? Může to být cyklosporin, o kterém je poměrně hodně dat ze studií, jelikož je podáván jako imunosuprese pacientkám po transplantaci ledvin, dále je možné uvažovat o anti‑TNF terapii. Ta je v široké míře užívána u mladých pacientek s Crohnovou chorobou, kde se ani při těhotenství nevysazuje a kde ve srovnávacích studiích nedochází k vyššímu počtu komplikací nebo snížení skóre Apgarové u novorozenců. Momentálně se zdá být nejvýhodnějším certolizumab, který prakticky neprochází placentou, v pupečníkové krvi bylo detekováno jen jeho stopové množství. Není tedy důvod pacientkám plánujícím těhotenství léčbu měnit na nebiologickou, ke zvážení je přechod na certolizumab pro jeho výhodný bezpečnostní profil.“ Pokud dojde k akutnímu zhoršení v těhotenství, je výhodné využít cyklosporin s rychlým nástupem účinku, stejně tak tomu nakonec bylo u naší pacientky. Doktorka Abby Van Voorheesová (Eastern Virginia Medical School) dodává, že biologika určená k léčba lupénky jsou dle FDA ve skupině B, co se týče teratogenity, takže ve skutečnosti jsou mnohem bezpečnější, než si obecně myslíme. „Proto i já přesvědčuji svoje pacientky, aby léčbu neměnily. Zatím máme relativně málo informací ohledně biologické léčby u dětí, ale jsou již přípravky schválené od šesti let věku, jako je etanercept.“

Podle dr. Cohena je důležité myslet i ekonomicky, ve srovnání s konvenční terapií je ta biologická mnohonásobně dražší. „Je tedy nutné u pacienta, u kterého je onemocnění pod kontrolou na standardní terapii, započínat biologickou léčbu? Není. Stejně tak při neúspěších biologické terapie není špatně sáhnout po některém z nebiologických přípravků. Důležitá je i domluva s pacientem, někomu vyhovuje pravidelné denní podávání léku, někdo bude preferovat nepravidelné injekční podání, které se bude opakovat v řádu měsíců. A nesmíme zapomínat na komorbidity, které mohou být při volbě léku limitující, či naopak ovlivněním komorbidit můžeme výrazně ovlivnit i lupénku samotnou,“ uvedl dr. Cohen s tím, že léčba komorbidit u psoriatiků činí asi třetinu všech nákladů spojených s těmito pacienty, v USA se jedná řádově o 5 000 dolarů na hlavu.



Ovlivnění komorbidit

Za patofyziologickou podstatu lupénky je pokládána široká imunitní dysregulace, která reaguje na metabolické pochody v těle. Vždyť i jeden z hlavních cílů léčby – TNF je primárně reaktantem akutní fáze a působkem makrofágů. Proto celkový stav organismu velmi dobře koreluje s projevy lupénky. Ovlivněním komorbidit můžeme pozitivně ovlivnit lupénku a vice versa. Nejčastější komorbidity jsou zvýšená kardiovaskulární mortalita, obezita jako součást metabolického syndromu, psoriatická artritida, koincidence s autoimunitními chorobami, nádory, nealkoholová steatóza, psychiatrické choroby, CHOPN a spánková apnoe, osteoporóza komplikovaná patologickými frakturami, deficit vitaminu D, chronické renální selhání, migrény a onemocnění dásní.

„Asi úplně nejčastěji vídáme v ordinacích pacienty obézní, zlepšení kožního onemocnění je jednou z dalších motivací k redukci hmotnosti,“ říká dr. Weinberg a dokládá to na několika studiích. Metaanalýza 16 studií z USA provedených v letech 1980–2012 zcela jasně potvrdila koincidenci lupénky, navíc jako první poukázala na závažnost onemocnění, v řadách těžkých psoriatiků byl výrazně větší podíl morbidně obézních jedinců. To potvrzuje i studie z Norska, kde 14 let sledovali přes 27 000 pacientů – prakticky přímou úměrou se zvyšovalo riziko lupénky od BMI 26, nejmarkantněji u věkové skupiny 30–50 let (middle age onset), zde dosahoval rozdíl v incidenci u obézních až 70 procent. Kouření zvyšovalo riziko lupénky dvojnásobně. Na veliké studii 87 000 zdravotních sester (striktně ženy), které byly sledovány 14 let, a to stran BMI, alkoholu, kouření a tělesné aktivity, se zjistilo, že u těch, které měly v průměru alespoň 105 minut fyzické aktivity týdně, byla incidence lupénky o 30 procent nižší.

Vztah hmotnosti a tíže onemocnění není prokázán jen u kožní lupénky, ale i u artritidy. Ve Velké Británii proběhla velká studie u 90 000 psoriatiků, týkala se provázanosti hmotnosti a PsA. Pokud u nemocných během deseti let stouplo BMI z 25 na 30, riziko PsA stouplo o 13 procent, naopak u těch, kteří zhubli z BMI 30 na 25, kleslo riziko o 13 procent, při redukci z BMI 36 na 23 dokonce o 30 procent. Zčásti je to dobře vysvětleno vyššími koncentracemi leptinu, hormonu tukové tkáně, který upreguluje prozánětlivé cytokiny včetně TNFα. Kombinace psoriáza – těžká obezita – nealkoholická steatóza jater se samozřejmě nabízí jako další. Incidence nealkoholické steatózy je strmě v nárůstu, a vzhledem k patofyziologické posloupnosti zánět‑> jizvení ‑> fibróza ‑> cirhóza se v roce 2020 pravděpodobně cirhóza NASH dostane na první místo indikací k transplantaci jater. Diagnóza není snadná, velmi často k ní dojdeme per exclusionem, jistotu poskytuje jen jaterní biopsie, vysokou senzitivitu poskytuje sonografické vyšetření, je tedy dobrým screeningovým nástrojem. NASH má spoustu rizikových faktorů, jmenujme obezitu, metabolický syndrom, inzulinovou rezistenci a chronický zánět (např. psoriáza). Prospektivní kohortová studie u osob nad 55 let věku zjistila 70% navýšení rizika pro rozvoj NASH u nemocných s lupénkou, navíc čím závažnější forma psoriázy, tím větší bylo jaterní poškození. Optimistické sdělení z této studie je, že léčba etanerceptem po 24 týdnech vedla ke snížení hodnot jaterních testů, inzulinu nalačno, poklesu inzulinové rezistence, poklesu CRP a k prokazatelné redukci jaterní fibrózy!

Dobře kompenzovaná psoriáza sama o sobě není faktorem zvyšujícím riziko srdečního onemocnění, důležitá je úroveň zánětu, protože právě aktivní chronické zánětlivé onemocnění zvyšuje riziko akutní srdeční příhody čtyřnásobně. Dobrá kompenzace lupénky vede k poklesu HDL cholesterolu, stabilizaci aterosklerotických plátů a zlepšení endoteliální funkce cév.



Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky