Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Úterý 20. srpen 2019 | Svátek má Bernard
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Inhibitory CDK 4/6 jsou nadějí pro miliony žen s karcinomem prsu

Inhibitory CDK 4/6 jsou nadějí pro miliony žen s karcinomem prsu

Medical Tribune 12/2019
03.06.2019 10:01
Zdroj: MT
Autor: lon

Metastatický karcinom prsu stále představuje nevyléčitelné onemocnění. Cílem terapie je tedy významné prodloužení života za zachování jeho dobré kvality. To nyní nabízí nová léková skupina inhibitorů CDK 4/6. Její význam je o to větší, že se uplatňuje u žen s hormonálně pozitivním, HER2 negativním nádorem, které tvoří většinu populace pacientek s karcinomem prsu. O tom, jak u těchto léků nadějná data z klinických studií transformovat do běžné klinické praxe, se hovořilo na nedávném kongresu ESMO v Berlíně, který byl věnován právě nádorům prsu. Tato problematika byla i hlavním tématem sympozia společnosti Pfizer.



Pro největší skupinu pacientek s metastatickým karcinomem prsu nyní začíná být k dispozici nová léková skupina – inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDK). Jde o léky, které do značné míry překonávají problém rezistence na dosavadní terapii. Takový posun je o to důležitější, že přináší další léčebnou možnost milionům žen. „Nástup inhibitorů CDK 4/6 znamená zlom v paradigmatu léčby hormonálně pozitivního, HER2 negativního karcinomu prsu,“ řekl na ESMO Breast Cancer Conference 2019 doktor Sunil Verma (Tom Baker Cancer Center v Kanadě) v přednášce, která dominovala satelitnímu sympoziu společnosti Pfizer. Tento lékař, který se přímo podílí na klíčových studiích s inhibitory CDK 4/6, ve svém sdělení popsal současné postavení těchto léků a také nastínil možný vývoj takovéto léčebné strategie v budoucnosti. Připomněl, že ještě donedávna léčba nemocných s hormonálně pozitivním, HER2 negativním karcinomem prsu spočívala téměř výhradně na hormonální terapii. „To, že je rozvoj karcinomu prsu do značné míry podmíněn hormonálně, se vědělo už v devatenáctém století. Už do roku 1896 se datují první endokrinologické intervence u tohoto onemocnění, nejprve šlo o odstranění vaječníků, ve dvacátých letech se pak provádělo ozáření ovarií. Ve čtyřicátých letech se poprvé objevuje farmakologická léčba, nejprve prostřednictvím androgenů a posléze estrogenů,“ popsal dr. Verma. Až po mnoha desítkách let následovaly dnes užívané modality – selektivní modulátory estrogenních receptorů (taxany), inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan) a selektivní downregulátory estrogenních receptorů (fulvestrant). „Až s určitým odstupem jsme i u tohoto nádoru vstoupili do éry cílené terapie. Nejprve jsme dostali první přesvědčivá data o potenciálu inhibitoru mTOR everolimu. Poslední významný posun pak představují právě inhibitory CDK 4/6. Jejich nástup se podle mě může počítat od zasedání ESMO 2014, kde byly zveřejněny výsledky studie PALOMA 2 s palbociklibem. Za posledních pět let jsme se tak významně posunuli od endokrinní terapie ke kombinaci endokrinní terapie s inhibitorem mTOR nebo inhibitorem CDK 4/6,“ uvedl dr. Verma. Pak už se blíže věnoval právě inhibici CDK 4/6.

Cyklin-depedentní kinázy (CDK) jsou klíčové pozitivní regulátory buněčného cyklu a transkripce RNA. Bylo jich identifikováno přes dvacet a každá kontroluje specifický úsek buněčného cyklu. V současné době na sebe největší pozornost poutají CDK 4 a 6, které řídí přechod z fáze G1 do fáze S tím, že po vazbě s cyklinem D1 tvoří komplex, a tak zahajují fosforylaci retinoblastomového proteinu. To se uplatňuje za fyziologických podmínek. U některých nádorů, např. karcinomu prsu, však alterace těchto struktur (typicky jejich amplifikace) vede k aberantní aktivizaci signální dráhy retinoblastomového komplexu a nekontrolovanému růstu buňky. Inhibice CDK 4/6 je proto nástrojem, jak kontrolu nádorové proliferace obnovit. Preklinická data popsala synergický účinek inhibice CDK 4/6 s antiestrogeny, což podporuje využití tohoto konceptu v kombinaci s hormonální terapií.

Tato léková skupina má nyní tři zástupce. Prvním z nich je palbociklib (PD‑0332991), kterému americký regulační úřad FDA přiznal status průlomové terapie již v roce 2013, což urychlilo jeho vstup na trh. Dalším přípravkem je ribociklib (LEE011) a posledním takovým lékem je abemaciklib (LY2835219). Jak dr. Verma upozornil, tyto tři molekuly se liší plazmatickým poločasem, dávkovacím režimem a především afinitou k jednotlivým subtypům CDK. Zmíněné rozdíly ústí mimo jiné v odlišné profily toxicity jednotlivých léků.

Pak již Sunil Verma zmínil hlavní klinická hodnocení, které upravují současné postavení inhibitorů CDK 4/6 – jde o série studií PALOMA s palbociklibem, MONALEESA s ribociklibem a MONARCH s abemaciklibem.



Efekt na PFS, jaký jsme dosud nevídali

Celkem proběhlo pět studií třetí fáze s inhibitory CDK 4/6 v první linii (PALOMA 2, MONARCH 3 a MONALEESA 2, 3 a 7). Výsledky těchto studií jsou podle dr. Verma mimořádně konzistentní, i když šlo o poněkud rozdílné populace a různou doprovodnou endokrinní léčbu – s poměrem rizik pro přežití bez progrese onemocnění od 0,5 do 0,6. „Celkové prodloužení přežití bez progrese onemocnění kolem třinácti měsíců je něco, co jsme u metastatického karcinomu prsu dosud nevídali. Je to něco, co jsme si jen těžko představovali,“ řekl dr. Verma.

Podobná vyrovnanost výsledků je patrná i při použití inhibitorů CDK 4/6 v druhé linii – zde se hodnota HR pro PFS pohybuje od 0,50 (studie PALOMA 3) přes 0,55 ve studii MONARCH 2 do 0,57 ve studii MONALEESA 3. „V této klinické situaci je již zlepšení PFS díky inhibici CDK 4/6 pochopitelně menší, ale opět mimořádně konzistentní, kolem sedmi měsíců,“ uvedl Sunil Verma.



Prodloužení PFS se transformuje do prodloužení celkového přežití

K dispozici jsou již i validní data o tom, že inhibitory CDK 4/6 prodlužují to, co nemocné zajímá nejvíce, tedy celkové přežití. Medián celkového přežití byl ve studii PALOMA 3 celkem 35 měsíců při léčbě palbociklibem proti 28 měsícům na placebu (HR = 0,81). „Z těchto dat, která byla prezentována loni na kongresu ESMO v Mnichově, vidíme, že prodloužení celkového přežití je v tomto případě rovné prodloužení PFS,“ zdůraznil dr. Verma.

V rámci studie PALOMA 3 bylo sebráno obrovské množství informací, které jsou postupně vyhodnocovány. To platí i pro hledaní odpovědi na otázku, u kterých nemocných má léčba palbociklibem největší přínos. Stratifikace souboru nemocných byla provedena i podle senzitivity na předchozí endokrinní terapii. U senzitivních pacientek byl benefit z přidání palbociklibu deset měsíců – takto léčené ženy přežívaly v průměru 40 měsíců, v kontrolní skupině to bylo 30 měsíců (HR = 0,72). U relativně malé skupiny nemocných bez dokumentované senzitivity na hormonální léčbu palbociklib naopak ke zlepšení přežití nepřispěl (HR = 1,14). „Možná jde o způsob, jak v budoucnosti budeme tuto léčbu individualizovat. Nevíme zatím, zda podobný signál bude i u ostatních inhibitorů CDK 4/6, a nevíme, zda takový rozdíl bude i v první linii léčby,“ uvedl S. Verma.

Co si tedy lze podle dr. Verma ze všech těchto výsledků odnést? „Benefit z prodloužení PFS se při podávání palbociklibu udržel a transformoval se do prodloužení celkového přežití. Inhibitory CDK 4/6 určitě potencují endokrinní senzitivitu, ale asi se nedá říci, že překonávají primární rezistenci na endokrinní terapii. Více se dozvíme z probíhajících adjuvantních studií. Při podávání inhibitorů CDK 4/6 v první linii bude pravděpodobně z těchto léků největší benefit, ale také to přinese největší náklady,“ shrnul Sunil Verma.

Metastatické nádory prsu představují velmi heterogenní onemocnění, mohou být vysoce agresivní i relativně indolentní. „U těch velmi agresivních je léčbou volby v první linii chemoterapie, u nádorů na opačné straně spektra je možné zvážit endokrinní monoterapii. Prostor pro kombinaci inhibitorů CDK 4/6 s endokrinní terapií je u většiny pacientek mezi těmito dvě póly.“ Podobná situace je podle dr. Vermy i v druhé linii – i zde existují nemocné, u nichž je nejlépe omezit se na hormonální terapii – typicky může jít o pacientky, které mají pouze asymptomatické kostní metastázy a je u nich plně vyjádřená hormonální senzitivita. „U pacientek, kde bylo PFS na poslední hormonální terapii kratší než rok, je dnes léčbou volby fulvestrant a inhibitor CDK 4/6.

Pokud je nemocná již předléčená inhibitorem CDK 4/6, lze zvážit kombinaci hormonální terapie a inhibitoru mTOR, i když zde nemáme data z prospektivní studie. Jen u velmi rychle progredujících pacientek s viscerálním postižením je namístě chemoterapie.“ Pokud se v účinnosti jednotlivé inhibitory CDK 4/6 jeví jako srovnatelné, pro bezpečnost to platit nemusí. „Jejich profil toxicity je různý. Rezidentům vždy říkám, že je nutné se pokaždé podívat, kolik nemocných danou léčbu ukončí z důvodu nežádoucích účinků. U palbociklibu a ribociklibu je tento podíl do deseti procent, u abemaciklibu je přibližně dvojnásobný.“ Nejčastějším nežádoucím účinkem u palbociklibu a ribociklibu je neutropenie, u abemaciklibu průjem. Detailnější pohled poskytuje finální analýza bezpečnostních dat studie PALOMA 3, kterou S. Verma publikoval v roce 2016 v časopise Oncologist. Z této práce mimo jiné vyplývá, že u pacientů, u nichž byla kvůli neutropenii redukována dávka palbociklibu, nedošlo ke zhoršení PFS. „Celkově se dá říci, že nežádoucí účinky spojené s léčbou palbociklibem jsou předvídatelné a obvykle dobře zvládnutelné,“ shrnul Sunil Verma.




Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky