Optimalizace léčby pacientů se srdečním selháním

Proč je třeba optimalizovat terapii, jak v praxi postupovat a co dnes obnáší personalizovaná a precizní medicína v léčbě srdečního selhání (SS) – to vše bylo předmětem sympozia podpořeného společností Novartis, které se konalo 26. května v Athénách v rámci kongresu Evropské kardiologické společnosti o srdečním selhání.

Srdeční selhání je progresivní onemocnění, kde včasné nasazení správné léčby může předejít hospitalizaci a pomoci zpomalit progresi choroby. V USA a Evropě dochází ročně k více než milionu hospitalizací z důvodu srdečního selhání, polovina z těchto hospitalizovaných pacientů trpí srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF – heart failure with reduced ejection fraction). Doba hospitalizace a několika týdnů po propuštění přitom představuje pro tyto pacienty velmi rizikové období. Jak ukazují výsledky studií, včasnou a správnou medikací tomu lze předejít. Většina nákladů spojených s péčí o pacienty se SS je spojena právě s náklady souvisejícími s rehospitalizací. Nejčastějším důvodem hospitalizace pro SS je zhoršení chronického srdečního selhání (75 %), ve 23 procentech jde o de novo SS a dvě procenta tvoří SS v pokročilém a konečném stadiu onemocnění.

Optimalizace léčby u pacientů ve zranitelné fázi

„Téměř 25 procent pacientů hospitalizovaných pro SS je rehospitalizováno během 30 dnů po propuštění z nemocnice. Přitom rehospitalizaci pro SS lze předejít, ale efektivní strategie nebývají tradičně využívány především kvůli nedostatku iniciativy,“ zdůraznil prof. Javed Butler, MD, MPH, MBA, Department of Medicine, University of Mississippi, USA.

Podle výsledků randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie PARADIGM‑ HF (n = 8 442) pouze jediná hospitalizace znamená pro nemocného šestkrát vyšší riziko úmrtí ve srovnání s pacienty, kteří pro HFrEF nebyli hospitalizováni. Opakovaná hospitalizace je navíc silným prediktorem mortality, do roka od hospitalizace zemře zhruba 30 procent pacientů, a s každou další hospitalizací riziko úmrtí narůstá. Ve studii PARADIGM‑HF, srovnávající sacubitril/valsartan (S/V) se zlatým standardem léčby inhibitorem ACE enalaprilem, byl primárním sledovaným cílovým ukazatelem kombinovaný cílový ukazatel kardiovaskulárního úmrtí nebo první hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Tento ukazatel poklesl o 20 procent (p ≤ 0,001), podobně jako mortalita z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace pro srdeční selhání poklesly o 21 procent. Studie jasně prokázala superioritu S/V oproti enalaprilu v redukci rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a rizika hospitalizace pro srdeční selhání. Šlo o největší studii, která kdy byla u srdečního selhání provedena.

Ukazuje se ale, že hospitalizace, a to nejen u pacientů se SS, ale i u jiných chronických onemocnění, nabízí příležitost k optimalizaci terapie. Právě to je totiž vhodná doba začít s novým lékem. „Rozhodnete‑li se optimalizovat terapii až po propuštění, často se proces vymkne z ruky, např. kvůli špatné adherenci, nedostatečné edukaci atd. Ale začneme‑li s novou léčbou již v nemocnici, kde jsou nemocný i jeho rodina ochotni více naslouchat a je více času na edukaci, naděje, že nemocný bude pokračovat v započaté léčbě, je větší,“ uvedl prof. Butler.

Jedinečná pozice sacubitril/valsartanu

Jak prof. Butler zdůraznil, vysoce rizikové onemocnění vyžaduje pokročilou terapii s komplexnějším přístupem. Vzhledem k tomu, jak lidský organismus reaguje na srdeční selhání, potřebuje pacient léčbu, jež funguje více směry, což splňuje sacubitril/valsartan (Entresto), který vykazuje komplementární efekt daný blokádou systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) a zároveň zvýšením koncentrace vazoaktivních natriuretických peptidů (NPS). Na rozdíl od ACEI/ARB, kde dochází pouze k inhibici RAAS bez efektu na NPS, ovlivňuje S/V oba systémy – valsartan inhibuje škodlivé působení RAAS a sacubitril posiluje pomocný protiregulační NPS.

Efekt inhibice RAAS:

• snížení vazokonstrikce,

• redukce hypertrofie a fibrózy,

• redukce sodíku a retence vody.

Efekt posílení protiregulačního mechanismu NPS:

• zvýšení vazodilatace,

• zvýšení natriurézy/diurézy,

• redukce hypertrofie a fibrózy.

Díky dvojímu mechanismu účinku tento lék zlepšuje obranné mechanismy srdce a přispívá k vyšší míře přežití. Z prezentovaných výsledků studie PARADIGM‑HF, kde 70 procent pacientů bylo ve třídě NYHA II, je zřejmé, že kombinace S/V nejen snižuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace, ale post analýza ukazuje, že S/V pomáhá zpomalit klinickou progresi SS:

• o 16 % méně kardiovaskulárních hospitalizací,

• o 30 % pokles na akutním příjmu,

• o 16 % nižší pravděpodobnost, že bude potřeba zesílení ambulantní terapie SS.

Podle prof. Butlera jsou výsledky studie a post analýz výzvou ke včasnému zahájení léčby S/V. Neméně důležitý je správný postup v klinické praxi, pro což je dobré využívat evidence‑based intervence k redukci rehospitalizace pro SS, které přispívají ke zlepšení výsledků léčby:

• edukace pacienta proškolenými pracovníky před propuštěním z nemocnice,

• propouštěcí léčebný program spolu s uceleným plánem propuštění,

• následná kontrola brzy po propuštění,

• domácí návštěva specializovanou zdravotní sestrou nebo lékařem,

• komplexní program managementu onemocnění SS,

• implantabilní hemodynamický monitoring.

„Úspěch léčby nespočívá jen v samotném léku, ale v našem celkovém přístupu. Pacienta je nutné sledovat komplexně. Srdeční selhání dnes stojí v popředí klinického i společenského zájmu zejména kvůli vysoké prevalenci, časté rehospitalizaci, vysokému riziku úmrtí, vysokým nákladům na péči i vysoké zátěži, která je kladena na ošetřovatele. Akutní krátkodobá intervence nedokáže zlepšit výsledky onemocnění. Podávání sacubitril/valsartanu iniciované v nemocnici v průběhu hospitalizace se ukázalo být účinnou a bezpečnou terapií pro pacienty s HFrEF, avšak strategie pro optimalizaci péče o pacienty s HFrEF během hospitalizace je třeba zavádět agresivněji,“ shrnul prof. Butler.

Jak dosáhnout optimalizace léčby?

„Dosáhneme‑li maximální dávky S/V, dosáhneme i lepších výsledků v redukci mortality, ale i např. v míře hospitalizace. Doporučuje se začít se sacubitril/valsartanem v dávce 24/26 mg nebo 49/51 mg dvakrát denně (podle aktuální pacientovy kondice a probíhající léčby) a mířit k cílové dávce, kterou je 97/103 mg dvakrát denně,“ radí dr. Michele Senni, Cardiology Division, Papa Giovanni XXIII Hospital, Bergamo, Itálie.

V tom, jak postupovat, pomáhá řada dat ze studií. Studie TITRATION (n = 498) je první studií potvrzující, že lze začít i s dávkou 50 mg dvakrát denně. Léčebný úspěch byl definován množstvím pacientů, kteří dosáhli a zůstali na dávce S/V 97/103 mg dvakrát denně bez přerušení léčby nebo potřeby snížení dávky v průběhu 12 týdnů. Cílové dávky 200 mg denně bylo ve studie dosaženo v 80 procentech případů. Jak dr. Senni připomíná, jsou zde ale skupiny, kterým je třeba věnovat zvýšenou pozornost a začínat nejnižší dávkou 24/26 mg. Jedná se o pacienty:

• dříve neléčené inhibitorem ACE/ARB nebo kteří užívají nízkou dávku inhibitoru ACE/ABR,

• s nízkým krevním tlakem (STK 100–110 mm Hg),

• s eGFR 30–60 ml/min/m²,

• s mírným poškozením jater,

• u starších pacientů s ohledem na renální funkci.

Zavedení včasné medikace při léčbě SS je klíčové, tím, zda je lépe začít s léčbou S/V během hospitalizace, nebo o něco později, se zabývala studie TRANSITION (n = 1 002), která sledovala dvě skupiny pacientů (jedna začala užívat léky v době hospitalizace, druhá dva týdny po propuštění) po dobu deseti týdnů. Studie potvrdila, že léčba S/V může být zahájena včas a bezpečně u pacientů krátce po epizodě akutního srdečního selhání. Po deseti týdnech užívalo S/V více než 86 procent pacientů po dobu dvou týdnů nebo déle bez přerušení a přibližně polovina z pacientů ve studii dosáhla ve sledované době cílové dávky 200 mg denně. Prediktorem úspěšné up‑titrace S/V je:

• nízký věk,

• dobré renální funkce,

• STK nad 120 mm Hg,

• bez dosavadní léčby SS,

• bez historie hypertenze,

• bez arteriální fibrilace síní

• počáteční dávka 24/26 mg místo 49/51 mg dvakrát denně,

• možnost i nízké dávky inhibitoru ACE.

Podle studie PIONEER‑HF porovnávající nežádoucí účinky léčby S/V ve srovnání s enalaprilem nebyly zjištěny žádné zásadní rozdíly mezi těmito přípravky ve zhoršení renální funkce, hyperkalémie, symptomatické hypertenze ani příhod angioedému.

Ze studií TITRATION, TRANSITION a PIONEER‑HF je zřejmé, že postupná up‑titrace vede k lepším výsledkům dokonce i u pacientů původně léčených nízkou dávkou nebo dosud neléčených inhibitorem ACE/ARB. Lepších výsledků u up‑titrace bylo dosaženo navzdory přidání S/V k betablokátorům a MRA. Cílové dávky 97/103 mg dvakrát denně bylo dosaženo u širokého spektra pacientů s HFrEF, včetně pacientů hospitalizovaných i léčených ambulantně, těch, kteří užívali nízké dávky terapie inhibitorem ACE/ARB, ale i inhibitor ACE/ARB naivních a de novo pacientů se srdečním selháním.

Ze zmíněných studií vyplývá následujících několik doporučeních pro klinickou praxi:

• Začít na nízké dávce – zvážit zahájení léčby dávkou 24/26 mg dvakrát denně u pacientů hospitalizovaných pro akutní SS a u více rizikových pacientů či nemocných s renálním poškozením. Hemodynamické stability nemusí být dosaženo okamžitě.

• Postupovat pomalu – zvážit zachování stejné dávky po dobu 4–6 týdnů, je‑li to nutné pro podporu stability.

• Cílit výše – důležité je, aby cílová dávka S/V dosáhla 97/103 mg dvakrát denně.

• Přehodnotit léčebný plán – v případě problému tolerování léčby může snížení dávky přinést dosažení cílové dávky u pacientů, kteří původně lék netolerovali.

Podle dr. Senniho data jasně ukazují, že S/V je účinným lékem při snížení mortality a dodržování lékařských doporučení je spojeno s lepší prognózou pacientů s HFrEF. Započetí léčby a up‑titrace jakékoli chorobu modifikující terapie by měly být zahájeny co nejdříve po stabilizaci akutní dekompenzace SS ještě v nemocnici. „Studie potvrdily superioritu S/V nad inhibitorem ACE a prokázaly signifikantně větší a rapidnější redukci biomarkerů a závažnosti SS. Včasné zahájení léčby S/V po akutní dekompenzaci SS je snáze proveditelné a lépe tolerováno. Cílové dávky bylo dosaženo u většiny pacientů. Tento lék by měl být zvažován jako první linie léčby u de novo pacientů se SS a u inhibitor ACE/ARB naivních pacientů,“ shrnul dr. Senni.

Personalizovaná péče o pacienty se SS

„Dosud se hovořilo o farmakologickém přístupu v redukci mortality HFrEF, který by měl být k dispozici každému. Ten stojí na čtyřech pilířích: inhibitorech ACE/ARB, betablokátorech, MRA a inhibitorech neprilysinu. I v léčbě SS je ale potřeba individualizovaný přístup. Personalizovaná medicína je přizpůsobením lékařské péče individuálním charakteristikám, potřebám a preferencím každého pacienta. Směřování k diagnóze a léčbě přizpůsobené jedinečným genetickým, klinickým, biochemickým a enviromentálním faktorům každého pacienta pak označujeme jako precizní medicínu,“ uvedl svoji přednášku prof. John McMurray, University of Glasgow, UK.

Zde je třeba mít na paměti testy, jež nám pomáhají individualizovat terapii – která vyšetření můžeme provést snadno a levně, která jsou finančně nákladnější a které nám nejvíce napoví, jakým směrem se vydat v další léčbě. „Myslím, že tím základním a nejspolehlivějším je jednoduché dvanáctisvodové EKG, s jehož pomocí dokážeme celkem bezpečně identifikovat vhodnou léčbu,“ uvedl s tím, že častou komorbiditou je fibrilace síní, kde zatím chybějí některé důkazy a je třeba více studií a důkazů pro to, aby bylo možno určit, kdo profituje z jaké léčby nejvíce.

K dalším častým komorbiditám, které je třeba při zvažování možností léčby brát nejčastěji v úvahu, patří diabetes, anémie, anémie z nedostatku železa, ischemická choroba srdeční/angina pectoris, hypertenze, astma/CHOPN, onemocnění prostaty, psychiatrická onemocnění, hyperkalémie, artritida, renální nedostatečnost, ale i spánková apnoe či Parkinsonova choroba.

„Mnoho z našich pacientů se SS má diabetes a u dalších není ještě diagnostikován. Naštěstí zde již víme, jaké léčbě se vyhnout a jaká je naopak doporučována. Např. podle studie PARADIGM‑HF ukazuje léčba S/V 30procentní redukci potřeby zahájení léčby inzulinem u pacientů se SS a diabetem,“ uvedl prof. McMurray.

Další častou komorbiditou SS je anémie a anémie způsobená nedostatkem železa. U pacientů s HFrEF léčba nedostatku železa přispívá ke zlepšení symptomů, kvality života a funkční kapacity (nejedná se o železo užívané perorálně). Nitrožilní náhrada železa se zdá být bezpečná (zatím jsou k dispozici jen krátkodobé studie na malém počtu pacientů). Na to, nakolik nitrožilně podané železo ovlivní hospitalizaci nebo úmrtí, se zaměřují čtyři probíhající studie.

Pravděpodobně polovina až dvě třetiny pacientů se SS v Evropě a Severní Americe trpí ischemickou chorobou srdeční. Např. studie STICH a STICHES potvrzují, že chirurgická revaskularizace snižuje mortalitu, ale i zde selekce pacientů vyžadujících zákrok žádá klinické zkušenosti a diskusi s pacientem. Pacienti se SS často trpí onemocněním ledvin a hyperkalémie je často důvodem ukončení život zachraňující terapie. V této oblasti nyní probíhá výzkum využití léčby RAAS (studie DIAMOND).

„Zvažujeme‑li management SS, určitě existuje řada terapií, které jsou vhodné téměř pro každého, ale je i mnoho jiných léčebných metod, jejichž použití vyžaduje velmi personalizovaný přístup. Precizní medicína navazuje na personalizovanou léčbu a znamená vývoj od klasifikace nemoci na základě fenotypu k taxonomii onemocnění založené na základním patofyziologickém mechanismu. Posun v zaměření se od klinicky pozorovatelných rysů na genetickou a molekulární podstatu onemocnění je tím, co definuje precizní medicínu,“ shrnul prof. McMurray.

Jak se přednášející shodli, S/V by měl být vzhledem k velmi dobré účinnosti, které dosahuje, použit co nejdříve. Up‑titrace je v rukou každého kardiologa, který se rozhoduje na základě řady individuálních faktorů. Období před propuštěním z nemocnice je jedinečná příležitost zavést život zachraňující terapii nebo optimalizovat její dávku.

Zdroj: MT