Moderní přístup k léčbě hypertoniků s dyslipidémií – fixní kombinace léčiv

Hypertenze a porucha metabolismu lipidů patří vedle kouření, diabetu a obezity k nejvýznamnějším kardiovaskulárním rizikovým faktorům. Současný výskyt obou chorob přitom riziko zvyšuje hned několikanásobně. Bohužel je z vyčerpávající literatury zřejmé, že čím více léků pacient užívá, tím rychleji klesá jeho compliance k léčbě. „Vzhledem k tomu, že se jedná o chronické civilizační choroby, které se velmi často vyskytují současně, lze s výhodou použít fixní kombinaci léčiv v jedné tabletě. Právě fixní kombinace statinu a antihypertenziv se stávají moderním trendem, příkladem je například atorvastatin s perindoprilem v přípravku Euvascor, který společnost Servier uvede na český trh v říjnu 2019, nebo trojkombinace atorvastatinu, perindoprilu a amlodipinu v přípravku Lipertance,“ uvedl na letošním XXVII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v Brně prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., z Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně.

Nemocných ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku podle prof. Sošky přibývá. Jedná se o pacienty s manifestním aterosklerotickým postižením, ať už v sekundární prevenci po infarktu myokardu (IM), nebo cévní mozkové příhodě (CMP), pacienty s aneurysmatem aorty, anebo osoby s aterosklerotickými koronárními nebo karotidovými pláty. Ve velmi vysokém riziku jsou také všichni diabetici s orgánovým postižením nebo dalším významným rizikovým faktorem, pacienti s chronickou renální insuficiencí s glomerulární filtrací pod 0,5 ml/s/1,73 m² a pacienti s hodnotou SCORE nad 10 %. Extrémní kardiovaskulární riziko potom vykazují pacienti s recidivujícími kardiovaskulárními příhodami, pacienti s polyvaskulárním postižením a osoby s kumulací rizikových faktorů pro velmi vysoké riziko.

Neodkládejme účinnou farmakoterapii na později

Vlivu rizikových faktorů na morbiditu a mortalitu diabetiků se věnovala analýza Rawshani et al., publikovaná loni v New England Journal of Medicine. Podle této práce se ukázalo, že největší vliv na kardiovaskulární zdraví má koncentrace glykovaného hemoglobinu, LDL cholesterolu (LDL‑C) a hodnota systolického krevního tlaku (STK). Faktory jako kouření, fyzická aktivita, funkce ledvin nebo délka trvání diabetu měly zásadní, ale méně významný vliv než úvodní trojice. Naopak body mass index nebo vzdělání se v této studii ukázaly jako nepříliš významné. „Velmi podstatné ale je, že se v této práci projevilo, že v čím nižším věku je daný rizikový faktor eliminován, tím větší je vliv na celkovou prognózu nemocného. Léčba by tak měla být zahajována včas; klinik by se neměl nechat uklidnit nízkým věkem nemocného a odložit účinnou farmakoterapii na později. Zároveň se ukázalo, že pokud se u diabetiků podaří kontrola všech rizikových faktorů, riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM a CMP se neliší od zdravých kontrol,“ shrnul prof. Soška.

Primárním cílem léčby dyslipidémií je podle moderních poznatků vždy LDL‑C. Zvýšení koncentrace HDL cholesterolu (HDL‑C) a snížení koncentrace triglyceridů (TG) je jenom sekundárním cílem. LDL‑C by měl být podle recentních doporučení snížen u diabetiků s orgánovým postižením nebo dalším rizikovým faktorem pod koncentraci 1,8 mmol/l, u diabetiků bez dalších rizikových faktorů pod 2,6 mmol/l. I nemocní s nižší výchozí hodnotou v rozmezí 1,8–2,6 mmol/l, respektive 2,6–5,1 mmol/l by měli koncentraci LDL snížit alespoň o 50 procent. Podle dostupné literatury navíc platí, že čím nižší koncentrace LDL‑C se podaří dosáhnout, tím lépe; pravděpodobně neexistuje nebezpečně nízká koncentrace, naopak jakékoli další snižování přináší klinický benefit. U extrémně rizikových nemocných tak zřejmě bude do budoucna doporučeno snížení pod 1,0 mmol/l. Fakt, že výrazné snížení LDL‑C přináší ohromný klinický benefit, potvrdila například klinická studie FOURIER s monoklonální protilátkou proti PCSK9 evolocumabem. Po jejím podání došlo k poklesu koncentrace LDL‑C u diabetiků o 57 procent, u nediabetiků o 60 procent. To se promítlo do snížení incidence kompozitu kardiovaskulární mortality, IM, CMP, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a srdeční revaskularizace u diabetiků z 17,1 procenta na 14,4 procenta, u nediabetiků z 13,0 procenta na 11,4 procenta. Počet léčených pacientů pro zabránění jedné příhodě byl přitom u diabetiků 37, u nediabetiků 62, a diabetici tak ze snížení LDL‑C profitovali ještě více než nediabetici. „Evolocumab je sice ve snižování LDL‑C mimořádně účinný, jeho plošnému rozšíření ale brání velmi vysoká cena; tato monoklonální protilátka je tak v současné době vyhrazena pro centrovou léčbu v mimořádných případech, jako je například familiární hypercholesterolémie. Běžná populace bude i nadále léčena především statiny, případně s aditivně působícím ezetimibem. U diabetiků je třeba také dobrá glykemická kontrola, vysoká glykémie může k vysoké koncentraci LDL‑C přispívat. Pokud se díky běžné léčbě podaří obdobné snížení LDL‑C jako při použití inhibitorů PCSK9, lze očekávat srovnatelný klinický benefit. Platí ale přitom, že má‑li léčba hypolipidemiky a antihypertenzivy zlepšit prognózu pacienta, musí být trvalá a udržení pacienta na terapii hypolipidemiky je stejně důležité jako zahájení této terapie,“ komentoval prof. Soška.

Adherence k chronické léčbě klesá s časem i s počtem léků

Adherence k chronické léčbě je bohužel velmi špatná a klesá jak s dobou užívání léku, tak s počtem užívaných tablet. Požadované adherence nad 80 procent dosahuje podle článku z roku 2011 z časopisu Kapitoly z kardiologie jen asi 60 procent pacientů užívajících atorvastatin a při užívání dvou léků současně adherence dále klesá jen na 50 procent. Asi 40 procent pacientů navíc přeruší léčbu statiny do dvou let od zahájení. Podle práce Serban et al. z časopisu Journal of the American College of Cardiology má míra adherence vliv na prognózu nemocných z hlediska koronárních příhod. Hazard ratio (HR) pro špatnou adherenci ke statinům bylo ve srovnání s adherentní skupinou 1,50 s vysokou statistickou signifikancí. Jiná práce Bohm et al., American Heart Journal, 2013, ukázala podobnou závislost pro adherenci k antihypertenzivům – pacienti, kteří nebyli adherentní, vykazovali HR pro kompozit kardiovaskulárních příhod 1,298. Důvodů pro non‑adherenci je přitom celá řada – pověry a mýty dostupné především na internetu, nežádoucí účinky a vyčerpávající informace o nich v příbalových letácích nebo anekdotální evidence o jejich případné neúčinnosti. I mezi odbornou veřejností je rozšířeným omylem teze, že statiny se musejí užívat ve večerních hodinách, a tedy jindy, než je zpravidla užívána většina ostatní medikace. Je přitom známo, že adherence k večerním lékům je horší než k lékům podávaným ráno. Tento údaj pochází z SPC informace simvastatinu s krátkým biologickým poločasem, u jiných statinů však toto omezení není a jak atorvastatin, tak například rosuvastatin mají v příbalové informaci údaj o tom, že je možné je užívat v kteroukoli denní dobu. Navíc i simvastatin je výhodnější užívat pravidelně ráno než nepravidelně večer. Pro atorvastatin byla dokonce provedena studie, která byla publikována v roce 2005 v časopise American Journal of Health‑System Pharmacy, v níž bylo dokázáno, že ranní i večerní užívání léku vede k naprosto shodnému účinku na koncentrace krevních lipidů. „Kombinované podávání statinu a antihypertenzní medikace je jednodušší pro lékaře i pacienta a vede k lepší adherenci díky nižšímu počtu užívaných tablet. První fixní trojkombinace dostupná na trhu obsahuje atorvastatin, perindopril a amlodipin. Vyráběna je v pěti různých variantách dávkování. Je přitom známo, že při nedostatečném efektu volné kombinace stejných léčiv dojde po zavedení fixní kombinace ve stejném dávkování u některých pacientů k dosažení cílových hodnot jak krevního tlaku, tak koncentrace LDL‑C,“ doplnil prof. Soška.

Za chyby, které uděláme teď, zaplatíme později

O důležitosti časné a komplexní intervence zaměřené na redukci celkového kardiovaskulárního rizika hovořil prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN, předseda České společnosti pro aterosklerózu. Ve svém sdělení zdůrazňoval, že odklad intervence na okamžik, kdy se projeví postižení tělesných systémů, je chybou a nemocné poškozuje. V kardiovaskulární oblasti klinické studie opakovaně doložily trvající, a dokonce prohlubující se benefit dobré kontroly rizikových faktorů.

Kumulace kardiovaskulárních rizikových faktorů je přitom velmi častá, nejčastěji jde o souběh dyslipidémie a hypertenze. Ty se navzájem potencují, na druhou stranu se obdobně potencuje i jejich současná léčba. I malý efekt se tak může promítat do zásadního ovlivnění prognózy, což popsala také práce Emberson et al. v European Heart Journal z roku 2004. Současné snížení krevního tlaku o pouhých 14 mm Hg a koncentrace triglyceridů o 0,6 mmol/l vedlo k redukci rizika příhod o 45 procent. Bohužel například většina pacientů po infarktu myokardu potřebuje vedle statinů a inhibitorů ACE také betablokátory a kyselinu acetylsalicylovou. Ve volné kombinaci se jedná o čtyři tablety, režim se dále komplikuje, je‑li pacient třeba diabetik. Potřeba zjednodušení je nasnadě. Toto zjednodušení přinášejí právě fixní kombinace. O tom, že to má smysl, informovala například klinická studie UMPIRE (n = 2 002). „Zde se adherence v případě fixní kombinace léků zvýšila z 60 na 85 procent, což se statisticky signifikantně projevilo v kvalitnější kontrole krevního tlaku i metabolismu lipidů,“ uvedl prof. Vrablík.

Musíme více pracovat s aspektem času

Nejdůležitějším rizikovým faktorem pro vznik aterosklerózy je věk. „Podle některých odborníků ale nejde o věk jako takový, ale o délku expozice jednotlivým rizikovým faktorům. Mohli bychom to považovat za slovíčkaření, ale tato úvaha nás přivádí k aspektu času. Čím déle nějaký rizikový faktor působí, tím je jeho negativní dopad na prognózu nemocných silnější. Ale platí to i obráceně: čím déle rizikový faktor nepůsobí, tím déle se zachová dobré cévní zdraví.“

U jedinců, kteří disponují protektivní genetickou výbavou a hodnoty cholesterolu či tlaku jsou u nich mimo rizikové rozmezí po dlouhou dobu, se faktor času násobí, jejich riziko je nižší o desítky procent. Např. studie, která využila mendeliánské randomizace u kohorty 106 000 osob, u nichž proběhlo 15 000 cévních příhod, ukázala, že kardiovaskulární riziko je až o dvě třetiny nižší u osob, jejichž LDL cholesterol a systolický krevní tlak byl v nejnižším tercilu hodnot.

Při snižování koncentrace LDL cholesterolu se v současnosti stále více etabluje přístup „Čím níže, tím lépe“. Ten je ale podle prof. Vrablíka možné modifikovat na přístup „Čím déle níže, tím lépe“. K tomu prof. Vrablík řekl: „Budeme se muset naučit s parametrem času více pracovat. V budoucnosti budeme pravděpodobně indikovat farmakoterapii daleko dříve, protože musíme připustit, že moderní populace se bez toho neobejde. I v klinických studiích často vidíme, že čím déle léčíme, tím větší prognostický význam to pro naše nemocné má.“ To s sebou přináší i větší nároky na komunikaci s pacienty. „Všichni známe mladší nemocné s rizikovými faktory, kteří nás na každé kontrole přesvědčují, že od příště už určitě nějakou zásadní změnu ve své životosprávě udělají, a říkají: Ještě mě nechte bez léků. Jsme v tom snadno ovlivnitelní a někdy se necháme takto přesvědčovat po léta. Obecně se se zahájením farmakoterapie čeká příliš dlouho.“

Včasná iniciace terapie má přitom obrovský vliv na další osud nemocného. „I zde existuje něco jako fenomén paměti. V diabetologii je tento koncept dále. Když diabetologové identifikují nového diabetika a podaří se jim rychle dostat jeho glykémii pod kontrolu, tento fenomén zlepší dlouhodobě kompenzaci diabetu na několik let,“ připomněl prof. Vrablík a pokračoval: „I my jsme schopni ovlivnit prognózu našich pacientů tím, že stlačíme hodnoty aterogenních lipidů a krevního tlaku k normě, a tím pro nemocné získáme dlouhodobý profit.“

Roky, o které léčbu odložíme, nedoženeme

V této souvislosti prof. Vrablík zmínil studii WOSCOPS s pravastatinem, kde v primární prevenci skotští muži s hypercholesterolémií dostávali statin po dobu pěti let, v kontrolní skupině bylo podáváno placebo. Následně byli statinem léčeni všichni. „Křivky těchto dvou skupin se ale nikdy nevyrovnaly, benefit z časnějšího zahájení terapie byl patrný i po dvaceti letech,“ komentoval prof. Vrablík.

Podobný efekt ukázala studie ASCOT LEGACY, u které byla loni v časopisu Lancet publikována data ze šestnáctiletého sledování. Podle této analýzy jsou na tom stále lépe nemocní, kteří byli v aktivní fázi studie alokováni po dobu 3,5 roku k výhodnější kombinaci amlodipinu s perindoprilem plus statinové léčbě atorvastatinem než pacienti, kteří byli na začátku léčeni méně výhodnou antihypertenzní kombinací a placebem místo statinu. „Zjednodušeně tak lze říci, že pokud neintervenujeme včas, ušlý benefit již nenahradíme. Roky, o které léčbu odložíme, nedoženeme,“ upozornil prof. Vrablík.

I tady ale úspěch léčby záleží na adherenci nemocných – a ta je u mladších nemocných obecně horší než u nemocných starších. „Zvláště u mladších pacientů je důraz na adherenci extrémně vysoký. Já se na adherenci cíleně ptám, a co nemocný říká, zapisuji do dokumentace. Samozřejmě je zde určitý koeficient. Když nemocný uvádí, že lék zapomene maximálně dvakrát týdně, je dost pravděpodobné, že medikaci nebere skoro vůbec. Minimálně ale taková komunikace nemocným ukazuje, že když se o to zajímáme, je to důležité,“ popsal vlastní praxi prof. Vrablík s tím, že lékař může nemocnému pomoci právě maximálním zjednodušením terapeutického režimu. „Strategie zaměřená na podávání co nejmenšího počtu tablet za den zcela jistě funguje. Lepší adherence dosažená díky fixní kombinaci se následně zúročuje v lepší kontrole rizikových faktorů,“ řekl prof. Vrablík a ještě jednou zdůraznil důležitost co možná komplexního přístupu ke kontrole rizikových faktorů. „Pokud detekujeme jeden rizikový faktor, měli bychom cíleně pátrat po dalších. Pokud je to možné, zahajujme intervenci simultánně. V praxi se to týká dvou nejčastějších rizikových faktorů – dyslipidémie a hypertenze. Od podzimu letošního roku k tomuto účelu budeme moci používat novou fixní kombinaci perindoprilu s atorvastatinem. Ta má velmi výhodně rozdělené dávkování. Šest různých kombinací dávek vyhoví téměř každé klinické situaci a umožňuje individualizovat léčbu pacientů.

Navíc v tomto případě nedochází k problémům s úhradami fixní kombinace zdravotními pojišťovnami, a není tak třeba z tohoto důvodu začínat volnou kombinací a fixní nasadit až později. Pro nemocné, kterým jedno antihypertenzivum nestačí, máme k dispozici i složitější kombinace s více antihypertenzivy, jako je například fixní kombinace perindoprilu, amlodipinu a atorvastatinu,“ zakončil své sdělení prof. Vrablík.

V závěru sympozia shrnul hlavní poznatky prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA: „Hypolipidemická a antihypertenzní terapie, jsou‑li podávány současně, mají synergických efekt – jejich celkový účinek je vyšší, než by odpovídalo prostému součtu. Máme data, například ze zmíněné studie ASCOT LEGACY, která v horizontu téměř dvou dekád potvrzují, že intervence, která je zaměřena na redukci krevního tlaku a dyslipidémie, je spojena s dlouhodobým přínosem. Časná identifikace rizika a časné zahájení léčby jsou nesmírně důležité. Fixní kombinace je nepochybně lepším řešením než kombinace volná,“ uvedl prof. Táborský.

Zdroj: MT