Inhibice Janusových kináz u revmatoidní a psoriatické artritidy

Revmatoidní artritida (RA) je chronické autoimunitní onemocnění s velmi významným vlivem na kvalitu života postižených. V posledních dekádách se v jeho managementu stále častěji uplatňuje biologická a cílená syntetická léčba. „Vzhledem k rozšiřujícímu se portfoliu terapeutických možností je nutné volit léčbu i její realistické cíle na míru konkrétnímu pacientovi po zvážení individuálního benefitu i rizika. Zejména u osob s komorbiditami je nutné správně stanovit priority ve smyslu nežádoucích účinků. Jednou z možností léčby středně těžké až těžké RA je inhibitor signální dráhy JAK/STAT tofacitinib, který je rovněž indikován pro léčbu psoriatické artritidy (PsA),“ sdělil na letošním setkání EULAR Juan Gómez‑Reino, MD, z Hospital Clinico Universitario, Santiago de Compostela, Španělsko. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Tofacitinib je selektivní inhibitor Janusovy kinázy 1 a 3 (JAK1, JAK3), látka tím nepřímo ovlivňuje transkripci DNA v jádře. V Evropské unii je schválen v indikaci středně těžké až těžké RA, aktivní PsA a středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy.

O managementu nemocných s neadekvátní odpovědí na konvenční syntetické chorobu modifikující léky (csDMARD) hovořila Janet Popeová, MD, z University of Western Ontario, London, Kanada. „U některých nemocných se i přes podávání csDMARD v čele s metotrexátem (MTX) a kortikosteroidů nedaří dosáhnout remise onemocnění. Takovým pacientům nebylo dlouho co nabídnout, nyní se však na trhu objevují stále další možnosti, ať už inhibitory TNFα (TNFi), biologická léčiva s jiným mechanismem účinku, nebo látky blokující signální dráhu JAK/STAT – inhibitory JAK (JAKi). Ty jsou podle přístupu léčba k cíli (treat‑to‑target) určeny především pro nemocné, u kterých selhala léčba csDMARD a kteří zároveň vykazují nepříznivé faktory, jako je vysoká aktivita onemocnění, časné poškození kloubů nebo vysoká koncentrace revmatoidního faktoru nebo ACPA (anti‑citrulinated peptid antibody), respektive u nemocných, u kterých selhala léčba několika csDMARD. Cílem terapie je omezení zánětu, citlivých nebo oteklých kloubů a radiologické progrese. Žádoucí je také zachování normální kvality a délky života s dobrými funkčními schopnostmi,“ popsala a pokračovala: „Z toho vycházejí také doporučení EULAR pro léčbu RA z roku 2016. Ty doporučují k léčbě dosud naivních pacientů s RA zahájení terapie MTX (nebo leflunomidem či sulfasalazinem při intoleranci) s krátkodobým nasazením kortikosteroidů. V případě, kdy nedojde ke zlepšení během tří měsíců nebo k dosažení terapeutického cíle během šesti měsíců, je namístě terapii eskalovat. Cílem léčby by mělo být dosažení remise, či alespoň nízké aktivity onemocnění. V případě, že u konkrétního pacienta nejsou přítomny žádné nepříznivé faktory, připouštějí doporučení pouhé přidání druhého csDMARD do terapeutického režimu, u všech ostatních by měla být zahájena biologická/cílená léčba,“ sdělila.

Účinnost tofacitinibu v kombinaci s MTX nebo jinými csDMARDs prokázalo několik klinických studií programu ORAL. Ve studii ORAL Scan vykázalo šestiměsíční podávání kombinace tofacitinibu s csDMARD míru odpovědi ACR 20 celkem 52 procent pacientů, kombinace samotného DMARD s placebem jen 25 procent pacientů, lepší výsledky měla kombinace také z hlediska skóre DAS28. K podobným výsledkům došla také práce ORAL Standard, ve které dosáhli nemocní s kombinací tofacitinibu a csDMARD ACR 20 v 52 procentech případů, nemocní na kombinaci TNFi adalimumabu a csDMARD ve 47 procentech případů a pacienti na samotném csDMARD s placebem jen ve 28 procentech případů.

U některých nemocných s RA, kteří csDMARD netolerují nebo jsou u nich kontraindikované, lze zvážit monoterapii biologickou/cílenou léčbou. Také možnostem monoterapie v tomto kontextu se dr. Popeová věnovala podrobněji: „Setrvalé remise lze v moderních podmínkách dosáhnout i pouze s jedním přípravkem, ať už s TNFi, inhibitorem interleukinu 6 (IL‑6i), nebo právě s inhibitorem JAK. Tento postup popsala mimo jiné metaanalýza autorů F. Buckley et al., která vyšla v časopise Journal of Managed Care and Specialty Pharmacy v roce 2015. Odpovědí ACR 20, respektive ACR 50 a ACR 70, bylo v kombinačním režimu biologika/JAKi s MTX sice dosaženo častěji, pokud ale pacient není kandidátem pro MTX, přinášelo i podávání monoterapie biologikem/JAKi dobré výsledky. To potvrdila také data z reálné klinické praxe, z registru CORRONA, která sledovala podávání tofacitinibu ve třetí a čtvrté linii buď samostatně, nebo v kombinaci s MTX po dobu šesti měsíců. V jiné práci autorů E. Bergrath et al. v International Journal of Rheumatology z roku 2017 se ukázalo, že monoterapie tofacitinibem přináší srovnatelné výsledky s monoterapií biologiky z hlediska ACR 20/50/70, méně pacientů ale léčbu přeruší z důvodu nežádoucích účinků.“

Dr. Popeová dále hovořila o setrvání na léčbě tofacitinibem. Prezentovala výsledky z reálné klinické praxe a výsledky z dlouhodobých klinických studií (LTE). Z výsledků LTE studií, ve kterých byl tofacitinib podáván po dobu až 9,5 roku, vyplývá, že adherence k léčbě tofacitinibem v monoterapii nebo v kombinaci je srovnatelná (viz graf). Stejné výsledky vyplývají i ze švýcarského registru RA.

Terapie pacientů s komorbiditami

Nemocným s komorbiditami se věnoval James Galloway z King’s College Hospital v Londýně ve Velké Británii. Své sdělení podpořil kazuistikou 42leté ženy s RA a chronickou renální insuficiencí kvůli polycystickému onemocnění ledvin. Ženu navíc trápily rekurentní infekce močových cest. Již v minulosti byla léčena pomocí csDMARD a TNFi. „U této pacientky byla naším cílem remise onemocnění, ovlivnění rekurentních uroinfektů a minimalizace dávek kortikosteroidů. Zároveň jsme museli zvážit omezené možnosti podávání DMARD kvůli snížené funkci ledvin. MTX se primárně vylučuje ledvinami, u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) 30–59 ml/min se doporučuje redukce dávky na polovinu, u pacientů s CrCl pod 30 ml/min se jeho podávání nedoporučuje. Hydroxychlorochin by měl být u pacientů s těžkou renální insuficiencí redukován, sulfasalazin by se neměl podávat, pokud riziko převažuje benefit, a leflunomid je u středně těžké až těžké renální insuficience kontraindikován. Tofacitinib se ledvinami vylučuje částečně, asi z jedné třetiny. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (CrCl pod 30 ml/min) se doporučuje redukce dávky na 5 mg jednou denně, u pacientů s mírnou či střední renální insuficiencí není třeba úprava dávky. Další z inhibitorů JAK, baricitinib, který se ledvinami vylučuje asi ze 75 procent, je u pacientů s těžkou renální insuficiencí kontraindikován, u pacientů se středně závažnou renální insuficiencí je doporučena redukce dávky na polovinu (2 mg jednou denně). Pro podávání biologik nejsou z hlediska funkce ledvin žádná omezení.

Jak ukázaly výsledky z amerického registru CORRONA, riziko infekcí při léčbě tofacitinibem je srovnatelné s rizikem pro biologické přípravky vyjma infekce herpes zoster (HZ). Výskyt HZ v tomto registru byl nižší, než je popisováno v klinických studiích. Během sledování nebyl zaznamenán výskyt TBC u pacienta léčeného tofacitinibem.

Léčba psoriatické artritidy

Tofacitinib je v Evropě schválen také v indikaci psoriatické artritidy (PsA). Kazuistikou pacienta s PsA ilustroval své sdělení Douglas Veale, MD, z University College v Dublinu v Irsku. Ten se zamyslel nad nastavením léčby PsA u pacientů s komorbiditami. Modelově popsal případ 38letého muže, kterého kromě PsA trápila také obezita a únava spojená s fibromyalgií. Tento pacient byl již v minulosti neúspěšně léčen MTX. „V případě tohoto muže jsme mohli k MTX přidat biologikum nebo cílené syntetické DMARD. Bylo třeba zvolit do jisté míry holistický přístup, který by integroval péči o nemocného nejenom z hlediska fyzického, ale i psychického zdraví a který by maximalizoval jeho kvalitu života,“ řekl.

Použití tofacitinibu pro léčbu PsA popsala série klinických studií OPAL. V klinické studii OPAL Broaden vedlo dvanáctitýdenní podávání tofacitinibu oproti placebu k častější odpovědi ACR 20 (50 vs. 33 %) i odpovědi PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index) (43 vs. 15 %). Odpovědi na léčbu tofacitinibem v porovnání s kontrolní větví s adalimumabem byly srovnatelné (ACR 20 u 52 %, PASI 75 u 39 % pacientů). Signifikantně pozitivnější vliv měl tofacitinib ve srovnání s placebem také na únavu a kvalitu života, hodnocenou pomocí skóre FACIT‑F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) a HAQ‑DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index). Tofacitinib byl rovněž hodnocen ve studii OPAL Beyond u pacientů, u nichž selhala léčba inhibitory TNF. Dvanáctitýdenní podávání v ní vedlo mimo jiné k signifikantně významnější úpravě daktylitidy (vymizela u 52 vs. 29 %) a kožních příznaků – odpovědi PASI 75 dosáhlo více nemocných na tofacitinibu oproti placebu (21 vs. 14 %), zlepšila se i jejich kvalita života hodnocená pomocí FACIT‑F a HAQ‑DI.

Z výsledků obou klinických studií vyplývá, že tofacitinib u pacientů TNF naivních i TNF exponovaných pozitivně ovlivňuje různé domény PsA: periferní artritidu, psoriázu, entezitidy a daktylitidy.

Zdroj: MT