Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Čtvrtek 12. prosinec 2019 | Svátek má Simona
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Koronární angioplastika při fibrilaci síní: jaká má být antitrombotická léčba?

Koronární angioplastika při fibrilaci síní: jaká má být antitrombotická léčba?

Medicína po promoci 4/2019
03.12.2019 13:06
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Ivo Varvařovský, Ph.D.

SOUHRN

Současná léčba koronární angioplastikou (PCI) u nemocných s fibrilací síní může vycházet z údajů randomizovaných studií. Přímá perorální antikoagulancia (NOAC) snižují významně riziko krvácení ve srovnání s warfarinem. Účinnost současných léčebných režimů z hlediska eliminace ischemických komplikací je stále diskutována. Optimálním postupem se ukazuje vynechání aspirinu během několika týdnů po PCI a léčba obvyklými dávkami NOAC.

Klíčová slova: fibrilace síní, PCI, NOAC


SUMMARY

The contemporary treatment following percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with atrial fibrillation is based on the results of randomized trials. Non‑vitamin K oral anticoagulants (NOAC) are associated with a better safety profile. The optimal antithrombotic therapy considering ischemic events is still a matter of debate but omitting aspirin (dual therapy) in a few weeks after PCI and standard dose of NOAC seems to be the optimal choice for most of the patients.

Key words: atrial fibrillation, PCI, NOAC


ÚVOD

Na konci 20. století bylo prokázáno, že antikoagulační léčba je zásadně důležitá pro prevenci vzniku embolizačních příhod při fibrilaci síní. Podávání warfarinu zaujalo pozici základní léčby u nemocných s fibrilací síní a počet takto léčených pacientů začal strmě narůstat. Koronární angioplastika (PCI) s implantací stentu se ve stejné době stala dominantním způsobem koronární revaskularizace. Standardním opatřením po implantaci stentu byla duální protidestičková léčba (DAPT) kyselinou acetylsalicylovou (ASA, aspirin) spolu s inhibitorem destičkového receptoru P2Y12, která nejlépe chránila nemocné před trombózou stentu a dalšími koronárními příhodami. Zatímco antikoagulační léčba při fibrilaci síní je potřebná celoživotně, doba podávání DAPT je omezena na několik měsíců po implantaci koronárního stentu.


HLEDÁNÍ OPTIMÁLNÍ KOMBINACE

Kombinace perorální antikoagulační léčby (OAC) a DAPT byla sice účinná v prevenci vzniku ischemických příhod, ale vedla v praxi k velmi vysokému riziku výskytu vážných krvácení. První studie ukázaly, že riziko vážného krvácení u této skupiny nemocných je až pětinásobné proti nemocným s PCI bez fibrilace síní a dosahuje až 15 % ročně.1,2 Zároveň se ukázalo, že skupina nemocných s fibrilací síní, která podstupuje PCI, je výrazně více ohrožena i rizikem úmrtí a ischemických příhod. Zásadní otázkou se tedy stalo, kterou léčbu můžeme bezpečně vysadit pro snížení rizika krvácení, aniž bychom zásadně zvýšili riziko ischemických příhod. Možný směr hledání naznačila finská retrospektivní studie.3 Ukázalo se, že pokud z kombinace antitrombotik vynecháme klopidogrel, roste výrazně riziko trombózy stentu. Pokud vynecháme warfarin, zvyšuje se výrazně riziko mozkových příhod.

Na tomto poznání byla založena studie WOEST, která poprvé randomizovaným způsobem srovnala pacienty s trvalou antikoagulační léčbou a po PCI léčila polovinu z nich obvyklou léčbou (aspirin + klopidogrel), zatímco druhé polovině pacientů byl podáván pouze klopidogrel bez aspirinu. Do studie bylo zařazeno 573 pacientů, kteří užívali trvalou antikoagulační léčbu (OAC) pro fibrilaci síní (69 %), mechanickou chlopenní náhradu (11 %) nebo pro tromboembolickou žilní nemoc (20 %). Primárním sledovaným ukazatelem byl výskyt krvácivých komplikací a tento byl významně snížen při vynechání aspirinu (19,4 % vs. 44,4 %, poměr rizik [HR] 0,36, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,26–0,50). Vynechání aspirinu snížilo navíc výskyt opakovaných krvácení (2,2 % vs. 12,0 %), počet podaných transfuzí (3,9 % vs. 9,5 %, p = 0,01) a vykazovalo trend ke sníženízávažných krvácení podle TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) klasifikace (3,2 % vs. 5,6 %, HR 0,56, 95% CI 0,25–1,27). Citlivější klasifikace BARC (Bleeding Academic Research Consortium) však prokazovala významnou redukci i pro vážná krvácení (6,5 % vs. 12,7 %, HR 0,49, 95% CI 0,28–0,86). Pro prevenci jednoho závažného krvácení postačovalo léčit 40 pacientů bez aspirinu (NNH = 40). Nepodání aspirinu se nikterak neprojevilo ve vyšším výskytu ischemických komplikací – naopak, byl pozorován jejich významný pokles (11,1 % vs. 17,6 %, HR 0,60, 95% CI 0,38–0,94). Na tomto poklesu se proporcionálně podílel pokles počtu infarktů myokardu, cévních mozkových příhod i trombóz stentu. Překvapivě byl taktéž pozorován pokles celkové mortality (2,5 % vs. 6,3 %, HR 0,39, 95% CI 0,16–0,93) ve skupině dvojité léčby – kombinací warfarin + klopidogrel (double therapy – duální terapie, DT). Přes otevřené uspořádání studie lze považovat snížení výskytu krvácivých příhod při použití DT za dobře dokumentované. Nedostatečná statistická síla studie pro hodnocení ischemických příhod nedovolila jednoznačný závěr, ale rozhodně se nepotvrdila obava z jejich možného zvýšeného výskytu při vynechání aspirinu.4

Přímé perorální antikoagulační léky, nezávislé na vitaminu K (NOAC), vedly u pacientů s nevalvulární fibrilací síní k významnému poklesu výskytu krvácivých komplikací, a především ve srovnání s warfarinem k zásadní redukci počtu intrakraniálních krvácení. Záhy po svém vstupu do praktického používání tak byly s nadějí testovány v kontextu léčby nemocných s fibrilací síní a implantací koronárního stentu.

První takovou studií byla PIONEER AF‑PCI, jejíž uspořádání bylo logicky opatrné. Rivaroxaban byl podáván v nižších dávkách, než bylo obvyklé při léčbě pacientů s fibrilací síní: jedna třetina pacientů byla léčena kombinací rivaroxaban 15 mg + klopidogrel (při renální insuficienci byla dávka snížena na 10 mg rivaroxabanu), druhá třetina byla léčena kombinací rivaroxaban v dávce 2× 2,5 mg + aspirin + klopidogrel a třetí třetina z celkového počtu nemocných představovala referenční skupinu a byla léčena do té doby standardní „triple therapy“ (trojitá terapie, TT) warfarin + aspirin + klopidogrel. Primárním ukazatelem studie bylo klinicky významné krvácení, které bylo součtem závažného a nezávažného krvácení dle TIMI klasifikace spolu s krvácením, které vyžadovalo lékařské ošetření (TIMI major + minor + bleeding requiring medical attention). Takto definované krvácení bylo méně časté při obou způsobech léčby rivaroxabanem (rivaroxaban 15 mg: HR 0,59, 95% CI 0,47–0,76; rivaroxaban 2× 2,5 mg + aspirin: HR 0,63; 95% CI 0,50–0,80). Podobným poměrem bylo sníženo závažné krvácení, ale při malém výskytu vážných krvácení podle definice TIMI klasifikace nebyly rozdíly statisticky významné (rivaroxaban 15 mg: HR 0,66, 95% CI 0,33–1,31; rivaroxaban 2× 2,5 mg + aspirin: HR 0,57, 95% CI 0,28–1,16). Studie neměla statistickou sílu pro ověření účinnosti léčby pro prevenci vzniku ischemických příhod, a tak při jejich nízkém výskytu byl jejich celkový součet ve všech léčených skupinách srovnatelný. Za pozornost stojí významně vyšší výskyt mozkových příhod při šestiměsíční léčbě rivaroxabanem v dávce 2× 2,5 mg (6 vs. 0, p = 0,02), a naopak trend k vyšší účinnosti rivaroxabanu v prevenci vzniku ischemických příhod při 12měsíční léčbě. Rivaroxaban tak z této studie vychází jako lék, který může v uvedeném dávkování významně snížit riziko krvácivých komplikací u nemocných s fibrilací síní po provedení PCI, jistotu o riziku ischemických komplikací by však při nízkém výskytu těchto příhod poskytla pouze studie s více než 40 000 pacienty.5

Podobné uspořádání měla studie RE‑DUAL PCI s dabigatranem.6 NOAC byl testován rovněž v uspořádání DT, zatímco srovnávaný warfarin byl podáván v režimu TT. Primárním cílovým ukazatelem byl součet závažných a klinicky významných krvácení dle klasifikace ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis), která dovoluje citlivější detekci vážných krvácení než klasifikace TIMI. Zásadním a velmi vítaným rozdílem proti studii PIONEER AF‑PCI byla skutečnost, že dabigatran byl použit v dávkách obvyklých pro léčbu nemocných s fibrilací síní. Obě dávky dabigatranu v uspořádání DT dosáhly přesvědčivé redukce výskytu krvácivých komplikací nejen podle klasifikace ISTH, ale i podle klasifikace TIMI. Dávka 2× 110 mg dabigatranu byla spojena s poklesem výskytu krvácení na polovinu (HR 0,52, 95% CI 0,42–0,63) a dávka 2× 150 mg dabigatranu snižovala riziko krvácení o více než čtvrtinu (HR 0,72; 95% CI 0,58–0,88). U obou dávek dabigatranu byl ještě více vyjádřen pokles výskytu samotných závažných krvácení, včetně přesvědčivého snížení intrakraniálního krvácení. Sekundárním ukazatelem byl součet úmrtí, tromboembolických příhod a neplánované revaskularizace a pro obě dávky dabigatranu byla potvrzena non‑inferiorita. Pokud však byl vyřazen parametr neplánované revaskularizace, který s antitrombotickou léčbou málo souvisí, je non‑inferiorita dabigatranu klinicky přijatelná pro dávku 2× 150 mg, ale nikoliv pro nižší dávku 2× 110 mg (tromboembolické příhody a úmrtí HR 1,30, 95% CI 0,98–1,73; infarkt myokardu HR 1,51, 95% CI 0,94–2,41; trombóza stentu HR 1,86, 95% CI 0,79–4,40). Průkaz výrazné redukce krvácení při použití dabigatranu v obvyklých dávkách v režimu duální terapie otevřel dveře použití takového postupu pro PCI u nemocných s fibrilací síní. Doporučené postupy pro revaskularizaci myokardu však s ohledem na nepřesvědčivé výsledky nižší dávky dabigatranu z hlediska ochrany proti ischemickým komplikacím doporučují použití dabigatranu v dávce 2× 150 mg.7

Všechny uvedené studie prokázaly, že pro pacienty s fibrilací síní je po PCI duální terapie (DT) bezpečnější z hlediska krvácení proti trojité terapii (TT) s warfarinem. Jejich uspořádání ale nemohlo dát odpověď na dvě zásadní otázky. První z nich je, zda NOAC je opravdu lepší než warfarin, pokud oba léky srovnáme ve stejném uspořádání DT nebo TT. Druhá otázka zní, zda skutečně můžeme vynechat aspirin bez rizika zvýšení výskytu trombotických příhod.

Studie AUGUSTUS byla uspořádána tak, že na první otázku mohla odpovědět jednoznačně. Apixaban i warfarin byly představeny jak ve variantě duální, tak ve variantě trojité terapie. Apixaban byl podáván v obvyklém dávkování jako při fibrilaci síní včetně obvyklých pravidel pro snížení dávky. Do studie byli zařazeni nejen pacienti s PCI pro akutní koronární syndrom (37 %) nebo stabilní anginu pectoris (39 %), ale nově i nemocní s akutním koronárním syndromem a fibrilací síní, kteří byli léčeni konzervativní léčbou bez PCI (24 %). Primárním hodnoceným ukazatelem byl součet závažného a klinicky významného krvácení podle klasifikace ISTH. Takto definované krvácení bylo pozorováno u 10,5 % pacientů léčených apixabanem a u 14,7 % pacientů léčených warfarinem (HR 0,69, 95% CI 0,58–0,81). Přidání aspirinu (tedy trojitá terapie) vedlo ke zvýšení výskytu krvácení z 9,0 na 16,1 % (HR 1,89, 95% CI 1,59–2,24). Aspirin přitom nesnižoval významně žádný z parametrů ischemických komplikací a pouze vykazoval nevýznamný trend k nižšímu výskytu trombózy stentu (1,0 % vs. 1,9 %, HR 0,52, 95% CI 0,25–1,08) a infarktu myokardu (2,9 % vs. 3,6 %, HR 0,89, 95% CI 0,59–1,12). Vliv apixabanu na ischemické komplikace byl ve srovnání s warfarinem zřetelně pozitivní: riziko vzniku všech mozkových příhod bylo významně sníženo (0,6 % vs. 1,1 %, HR 0,50, 95% CI 0,26–0,97), pravděpodobnost infarktu myokardu i trombózy stentu byla nevýznamně snížena. Kombinovaný ukazatel úmrtí a hospitalizace byl při léčbě apixabanem významně snížen (23,5 % vs. 27,4 %, HR 0,83, 95% CI 0,74–0,93); tato redukce potom byla při srovnatelné mortalitě podmíněna významným 17% snížením počtu hospitalizací.8

Studie AUGUSTUS tak umožnila vyslovit některá zásadní stanoviska pro léčbu této specifické skupiny nemocných. Apixaban se tak stal prvním lékem ze skupiny NOAC, který má po provedení PCI u nemocných s fibrilací síní prokázánu lepší bezpečnost z hlediska krvácení ve srovnání s warfarinem jak v režimu duální, tak i v režimu triple terapie. Léčba apixabanem navíc u těchto nemocných má příznivý vliv na snížení výskytu celého spektra ischemických komplikací. Aspirin prokazatelně zvyšuje riziko krvácení a má pouze malý přínos pro snížení rizika vzniku dalších koronárních příhod po PCI při fibrilaci síní. Duální terapie (ať už s warfarinem, či s NOAC) je podle výsledků této studie vždy bezpečnější než triple terapie.


LIMITACE DOSUD PROVEDENÝCH STUDIÍ

Duální terapie (vynechání aspirinu) je jednoznačně bezpečnější a snižuje riziko vzniku všech krvácivých i samotných vážných krvácivých komplikací. Účinnost takové léčby z pohledu výskytu ischemických komplikací není však do současnosti doložena s naprostou jistotou. Duální terapie s warfarinem ve studii WOEST měla velmi příznivý trend k potlačení rizika vzniku ischemických komplikací, statistická síla výsledků však nebyla dostatečná. Sledování výskytu ischemických komplikací v prvních studiích s NOAC přinášelo nejednoznačné výsledky (ischemické CMP ve studii PIONEER AF‑PCI, koronární příhody ve studii RE‑DUAL PCI), jejich statistická síla byla opět nedostatečná k formulaci přesvědčivých závěrů. Vynechání aspirinu ve studii AUGUSTUS bylo potom spojeno s nevýznamným vzestupem výskytu infarktu myokardu a trombózy stentu – avšak scházejí data vypovídající o tom, zda se tato situace týká duální léčby s apixabanem nebo duální léčby s warfarinem, či zda jde o obecný jev bez ohledu na typ antikoagulačního léku.

Přesvědčivá data o převaze NOAC nad warfarinem v této indikaci máme pouze pro apixaban, který prokázal superioritu nad warfarinem v bezpečnosti léčby jak v uspořádání duální, tak v uspořádání triple terapie. Rivaroxaban a dabigatran dokazují svou větší bezpečnost pouze vůči triple terapii, není ale známo srovnání s duální léčbou s warfarinem.

Antikoagulační lék při fibrilaci síní je podáván pro prevenci systémové embolizace a cévní mozkové příhody, a proto by i v této indikaci měl tuto jistotu pacientům poskytnout. Výsledky podávání nižších dávek rivaroxabanu nebyly z pohledu prevence vzniku systémových embolizačních příhod přesvědčivé, stejně tak ani výsledky nižší dávky dabigatranu. Dabigatran v dávce 2× 150 mg a apixaban v obvyklých dávkách poskytovaly adekvátní ochranu proti výskytu mozkových příhod. Přednost v léčbě by tedy na základě výsledků studií měly dostat dávky NOAC obvyklé v léčbě nemocných s fibrilací síní.

S výjimkou studie WOEST byli pacienti ve studiích s NOAC léčeni v prvních dnech po PCI aspirinem a teprve po určité době převáděni na duální terapii. Vynechání aspirinu okamžitě po PCI je tedy podloženo pouze pro antikoagulační léčbu s warfarinem, nikoli pro všechny ostatní léky ze skupiny NOAC.

Informace o optimální léčbě nemocných s fibrilací síní, kteří prodělali akutní koronární syndrom (ACS) a nejsou léčeni PCI, dosud scházela a doporučené postupy navrhovaly nejméně jednoměsíční podávání DAPT spolu s antikoagulací na úrovni doporučení IIa C.9 Tato skupina nemocných ve studii AUGUSTUS měla výrazný prospěch z léčby apixabanem proti léčbě warfarinem (významné snížení výskytu krvácení o 56 %, významné snížení počtu úmrtí a hospitalizací o 29 %). Z dosud publikovaných výsledků však není známo, zda tento přínos je prokazatelný pro apixaban v duální nebo triple terapii ani jak dlouho byla podávána protidestičková léčba po konzervativně léčeném ACS.


ZÁVĚR

Při provádění koronární angioplastiky je skupina nemocných s fibrilací síní ohrožena výrazně vyšším rizikem ischemických i krvácivých komplikací. Duální terapie (vynechání aspirinu) významně zvyšuje bezpečnost z hlediska krvácení a pravděpodobně nezvyšuje zásadním způsobem riziko vzniku ischemických příhod. Aspirin by měl však být zatím podáván vždy v prvních dnech po provedení PCI a po individuálním zvážení může být podáván několik týdnů až měsíců u pacientů s vysokým ischemickým rizikem a nízkým rizikem krvácení. Plošné podávání triple terapie není oprávněné a pouze významně zvyšuje riziko krvácení. Antikoagulační lék by měl být podáván v dávkách obvyklých při léčbě fibrilace síní. Při kombinaci s protidestičkovou léčbou je NOAC bezpečnější než warfarin.


LITERATURA

1. Orford JL, Fasseas P, Melby S. Safety and efficacy of aspirin, clopidogrel, and warfarin after coronary stent placement in patients with an indication for anticoagulation. Am Heart J 2004;147:463–467.

2. DeEugenio D, Kolman L, DeCaro M. Risk of major bleeding with concomitant dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients receiving long‑term warfarin therapy. Pharmacotherapy 2007;27:691–696.

3. Karjalainen PP, Porela P, Ylitalo A. Safety and efficacy of combined antiplatelet‑warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J 2007;28:726–732.

4. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open‑label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381:1107–1015.

5. Gibson CM, Mehran R, Bode C. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016;375:2423–2434.

6. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017;377:1513–524.

7. Neumann FJ, Sousa‑Uva M, Ahlsson A. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eurointervention 2019;14:1435–1534.

8. Lopes RD, Heizer G, Aronson R. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2019;380:1509–1524.

9. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2018;39:213–254.



Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky