Jak léčit srdeční selhání? Včas a důsledně
K optimalizaci léčby srdečního selhání by mělo dojít včas, dokud ještě nemocného nezatěžují výrazné symptomy. Lékař by se přitom neměl nechat uklidnit pouhým faktem, že je pacient klinický stabilní – klinická stabilita ještě neznamená, že onemocnění neprogreduje. Tak by se dalo shrnout hlavní sdělení, která vyplývá ze sympozia věnovaného léčbě srdečního selhání během nedávného kongresu České internistické společnosti ČLS JEP. Tuto část programu podpořila společnost Novartis.
Sympozium zahájil doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Ten se ve svém sdělení zaměřil na otázku, zda pacient se srdečním selháním, který se jeví jako klinicky stabilní, také skutečně stabilní je. „Co vlastně myslíme, když v kontextu srdečního selhání hovoříme o stabilitě? Je to klinická stabilita ve smyslu přítomnosti pouze mírných symptomů, respektive symptomů, které se v čase nehorší nebo jen velmi pomalu? Nebo jde o stabilitu vlastního onemocnění – tedy stabilitu morfologickou, kterou posuzujeme různými zobrazovacími metodami, stabilitu z hlediska elektrofyziologie, nebo stabilitu laboratorních markerů?“ řekl na úvod. Jak je důležité se takto ptát, demonstroval na příkladu nemocné se srdečním selháním na podkladě dilatační kardiomyopatie. Jde o 75letou ženu s ejekční frakcí 35 procent, NYHA II, bez hospitalizace v posledním roce a bez dušnosti v běžných aktivitách, u níž nejsou přítomné otoky, synkopy ani bolesti na hrudi. Hemodynamicky je nemocná kompenzovaná, bez arytmií, se štíhlým komplexem QRS. „Pacientka je dlouhodobě léčena ramiprilem, bisoprololem, spironolaktonem a furosemidem v dávkách, které bychom mohli považovat téměř za cílové. Takovou nemocnou bychom asi označili za klinicky stabilní. V čem je ale riziko podobného označení? Symptomy takového pacienta jsou mírné, nepříliš limitující, terapie je zavedená. Lékař ani pacient nejsou motivováni něco měnit, svou roli mohou hrát obavy z nežádoucích účinků jiné léčby. Taková nevůle ke změně ale snadno může přejít do terapeutické inercie, která nemocného poškozuje a ohrožuje jej,“ řekl doc. Krejčí. „Klinická stabilita se nerovná absence progrese onemocnění. To, že se nám pacient jeví jako klinicky stabilní, neznamená, že můžeme rezignovat na další terapeutické intervence,“ dodal.
A mimo riziko nebyla ani pacientka z kazuistiky. „U naší nemocné jsme vyšetřili koncentraci natriuretických peptidů, a ta byla jednoznačně zvýšená – koncentrace NT‑proBNP dosáhla 1 500 pg/ml. Nemocná může vypadat jako klinicky stabilní, její onemocnění ale stabilní není – a právě to vyšší hodnota NT‑proBNP odráží.“
Snížení relativního rizika náhlé smrti o 20 procent
To, že pacienti bez významně limitujících symptomů, tedy ve fázi klinické stability, mohou být ohroženi latentní progresí srdečního selhání a náhlou srdeční smrtí, ukázala i studie PARADIGM‑HF. Ta porovnávala molekulární komplex sodné soli sakubitril/valsartan (inhibitor receptoru pro angiotensin a neprilysinu – ARNI) oproti standardní léčbě inhibitorem ACE enalaprilem u pacientů s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí.1 „Ve studii PARADIGM‑HF devět procent nemocných zemřelo, aniž by úmrtí předcházelo zhoršení klinického stavu.2 Klinická stabilita tedy není zárukou dobré prognózy,“ zdůraznil doc. Krejčí. Podobné zjištění přináší analýza výsledků této studie podle tříd NYHA. „Kolem 70 procent nemocných zařazených do této studie spadalo do NYHA II. Když připočítáme malé množství pacientů s NYHA I, můžeme říci, že tři čtvrtiny pacientů byly klinicky stabilní s jen mírně vyjádřenými symptomy. Osmdesát procent úmrtí ve studii PARADIGM‑HF bylo z kardiovaskulárních příčin, a ta v drtivé většině byla náhlá.3 Je to celkem logické, protože víme, že nemocní ve třídě NYHA II relativně častěji umírají na náhlou srdeční smrt, teprve ve vyšších třídách jako příčina úmrtí dominuje progrese selhání srdce jako pumpy.4 Většího benefitu z léčby sakubitril/valsartanem bylo dosaženo ve skupině tzv. stabilních nemocných,1 i to je další argument, proč s touto léčbou začít včas,“ popsal doc. Krejčí a vrátil se k prezentované kazuistice:
„Co tedy lze u takové nemocné udělat pro prevenci náhlé srdeční smrti? Víme, že amiodaron v této indikaci nevykazuje benefit, totéž platí pro Cardilan. Ani od implantace defibrilátoru si v tomto případě nelze slibovat zlepšení prognózy. Podle studie DANISH u srdečního selhání bez ischemické choroby srdeční implantace ICD mortalitu významně neovlivňuje, což platí zvláště pro ženy.“5
Cestou ale je optimalizace farmakoterapie, a to i ve smyslu využití potenciálu inhibice ARNI. „Sakubitril/valsartan ve studii PARADIGM snížil oproti enalaprilu riziko náhlé srdeční smrti, a to o 20 procent.“3
Na natriuretických peptidech záleží
Dále se doc. Krejčí věnoval významu monitorace natriuretických peptidů: „Zdá se, že pro prognózu nemocných je určující hodnota NT‑proBNP někde kolem 1 500 pg/ml. Nemocní s nižší koncentrací tohoto markeru dopadají lépe.“
Vyplývá to i z dat studie PARADIGM‑HF, konkrétně ze subanalýzy, která vyšla v Journal of American College of Cardiology v roce 2016. Podle ní záleželo nejen na absolutních hodnotách natriuretických peptidů, ale především na dynamice jejich změn. Nemocní, u nichž po jednom měsíci léčby nedošlo k poklesu koncentrace NT‑proBNP, měli horší prognózu. „Ukázalo se přitom, že ve skupině randomizované k enalaprilu se hodnoty NT‑proBNP po počátečním poklesu zvýšily, ve skupině léčené sakubitril/ valsartanem pokles přetrvával,“6 komentoval doc. Krejčí a pokračoval: „Když jsme sakubitril/valsartan dostali do rukou, měli jsme za to, že to bude záchranná terapie pro ty nejtěžší pacienty ve chvíli, kdy už jim nebude co jiného dát. To se ukázalo jako mylné. Léčba srdečního selhání musí být zahájena včas. A nejen zahájena, měla by být včas i optimalizována. Víme, že by k tomu mělo dojít ještě ve fázi s dobrou kvalitou života bez závažných symptomů.“
Včasné zavedení adekvátní terapie a její optimalizace znamená zpomalení progrese srdečního selhání, zlepšení prognózy pacienta a také zlepšení kvality jeho života. Doc. Krejčí ve svém sdělení připomněl přirozený průběh neléčeného srdečního selhání na typické křivce dekompenzací, kdy opakovaně dochází ke zhoršení stavu, které se zpravidla upraví, ale již ne do výchozího stavu.7 Trajektorii přirozeného vývoje onemocnění je ale možné změnit a tato změna nemusí být marginální. To doc. Krejčí doložil na práci publikované v časopise Circulation, podle které při optimální terapii, tedy při využití ARNI, betablokátorů a antagonistů mineralokortikoidních receptorů, dochází oproti historickým datům k 63% redukci celkové mortality.8
S inhibicí ARNI je možné začít již při hospitalizaci
Další prezentace se ujala MUDr. Marie Lazárová, Ph.D., z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. V úvodu svého sdělení připomněla hlavní závěry studie PARADIGM‑HF. Ta potvrdila, že při použití sakubitril/valsartanu v porovnání s enalaprilem dochází ke snížení kardiovaskulární mortality o 20 procent a celkové mortality o 16 procent. Zároveň dokumentovala 21% snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání.1
Další posun pak znamenala studie PIONEER‑HF, nedávno publikovaná v časopise New England Journal of Medicine. Ukázala, že nemocní profitují z léčby sakubitril/valsartanem již během několika málo týdnů od stabilizace akutní dekompenzace chronického srdečního selhání. Šlo o studii, kde primárním cílovým parametrem byly změny koncentrace NT‑proBNP. První měsíc byla polovina pacientů (n = 440) léčena sakubitril/valsartanem, druhá polovina (n = 441) enalaprilem. Po tomto období dostávali sakubitril/ valsartan všichni pacienti. Tento relativně časný přechod všech nemocných na sakubitril/valsartan byl dán především etickými důvody, v kontrolní skupině dnes již není obhajitelné déle podávat pouze inhibitor ACE. U nemocných, kteří terapii inhibitorem ARNI zahájili bez prodlení, byl po třech měsících dokumentován 27% pokles koncentrace NT‑proBNP v porovnání s těmi, kteří zpočátku užívali enalapril.9 „Tento rozdíl byl ale patrný už po dvou týdnech. Je velmi příjemné, když se výsledky studie kryjí s naší vlastní klinickou zkušeností, tento pokles koncentrace NT‑proBNP při nasazení sakubitril/valsartanu skutečně vídáme,“ komentovala MUDr. Lazárová.
Zároveň byl ve studii PIONEER‑HF sledován kompozitní cílový ukazatel sestávající z úmrtí, rehospitalizace pro srdeční selhání, transplantace nebo nutnosti zavedení levostranné srdeční podpory. K některé z těchto událostí došlo u 9,3 procenta nemocných s časně zahájenou léčbou sakubitril/valsartanem a u 16,8 procenta pacientů v kontrolní skupině. Poměr rizik tedy byl 0,54 ve prospěch inhibitoru ARNI. Mimořádně příznivé je zde i NNT (number needed to treat) – tedy počet pacientů, které je třeba léčit, aby se zabránilo jedné příhodě zahrnuté do cílového ukazatele. NNT je v tomto případě pouze 13.9
Podporu pro časné nasazení inhibitoru ARNI dává i studie TRANSITION (n = 1 002), která sledovala dvě skupiny pacientů – jedna začala užívat sakubitril/ valsartan v době hospitalizace, druhá dva týdny po propuštění. Primárním cílem studie bylo zhodnocení rozdílu mezi skupinami se zahájením léčby před propuštěním a po propuštění v dosažení cílové dávky sakubitril/valsartanu na konci desátého týdne. Studie potvrdila, že léčba sakubitril/valsartanem může být bezpečně zahájena bezprostředně po stabilizaci epizody akutního srdečního selhání.10
Tato data reflektují i aktuální guidelines. „V roce 2019 se v doporučených postupech objevila formulace, že s léčbou sakubitril/valsartanem můžeme začít u pacientů s akutní dekompenzací pro srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí již během hospitalizace nebo krátce po propuštění,“ upozornila MUDr. Lazárová.11
Význam sledování NT‑proBNP MUDr. Lazárová ukázala na příkladu mladého nemocného s dilatační kardiomyopatií. Po několik let se jeho léčba dařila, objevily se známky remodelace levé komory, celkový vývoj onemocnění byl relativně příznivý. „V roce 2016 však došlo ke zhoršení stavu, už v té době jsme měli možnost nasadit sakubitril/ valsartan,“ popsala MUDr. Lazárová a krátce se zastavila u rizika hypotenze. „Ukazuje se, že když léčbu uptitrujeme, léky přidáváme a dosáhneme reverzní remodelace, hodnoty krevního tlaku paradoxně stoupají. Tak tomu bylo i v případě tohoto našeho pacienta. Dosažení cílové dávky sakubitril/valsartanu u něj vedlo ke zlepšení systolické funkce levé komory, zvýšení srdečního výdeje a výraznému poklesu koncentrace NT‑proBNP, tam se nyní pohybujeme v normálním rozmezí.“
V tomto kontextu MUDr. Lazárová zmínila studii PROVE‑IT, která při podávání sakubitril/valsartanu potvrdila statisticky významnou korelaci mezi poklesem koncentrace NT‑proBNP a mírou remodelace levé komory.12 To, že prognóza pacientů je značně závislá na vývoji tohoto parametru, dokázala i jedna ze subanalýz studie PARADIGM‑HF.6 „I nemocný se srdečním selháním může dosáhnout normální koncentrace natriuretických peptidů. Normalizace těchto hodnot je tak naším terapeutickým cílem.“
Druhá kazuistika, kterou MUDr. Lazárová představila, akcentovala význam časného zahájení léčby. V tomto případě šlo o muže (ročník 1958), u něhož byla v únoru 2018 diagnostikována dilatační kardiomyopatie a sakubitril/valsartan začal užívat již v září 2018. „End‑ ‑diastolický rozměr levé komory se snížil z 67 mm na 58 mm, ejekční frakce se zvýšila z 25 % na 45–50 %, nemocný je asymptomatický, hodnoty krevního tlaku jsou neměnné, systolický tlak se pohybuje kolem 125 mm Hg. Koncentrace NT‑proBNP se z hodnoty 3 000 pg/ml dostala k normě,“ popsala efekt intenzifikace léčby MUDr. Lazárová. „S účinnou medikací je nutné začít včas a titrovat ji do maximálně tolerovaných dávek. Opakovaně si to uvědomujeme, když přicházejí nemocní, kteří jsou pro srdeční selhání sledováni již několik let a nejsou již příliš motivováni k intenzivnější farmakoterapii. U takového pacienta je mnohem těžší navodit reverzní remodelaci komory v porovnání s nemocným, jehož jsme intenzivně léčili iniciálně.“
I když je pacient asymptomatický a jeho stav se zlepšuje, je léčbu třeba zachovat. V této souvislosti MUDr. Lazárová upozornila na loni publikovanou studii TRED‑HF, do které vstoupili pacienti s dilatační kardiomyopatií, přičemž části byla léčba vysazena. Rychle, už během několika málo měsíců, u těchto pacientů docházelo ke zhoršování systolické funkce.13
Komu tedy nasadit sakubitril/valsartan? Podle MUDr. Lazárové je kandidátem této léčby pacient se srdečním selháním s ejekční frakcí pod 35 procent, který má ostatní doporučenou medikaci dotitrovanou do maxima nebo do maximálně tolerovaných dávek a je stále symptomatický. „Pacient může a nemusí být hospitalizovaný, není také třeba se řídit hodnotami natriuretických peptidů. Nyní nově může jít i o nemocného přímo po dekompenzaci srdečního selhání,“ shrnula MUDr. Lazárová.
V následné diskusi pak upozornila na to, že při léčbě sakubitril/valsartanem je koncentrace BNP ovlivněna už samotným mechanismem účinku ARNI – tyto hodnoty jsou zvýšené právě proto, že nemocní lék užívají. Pro monitoraci efektu léčby je tak nutné využívat stanovení NT‑proBNP, ten na rozdíl od BNP není substrátem neprilysinu. „V současnosti je většina plátců k úhradě tohoto vyšetření vstřícná, je hrazeno až dvanáctkrát do roka, takže je provádíme při každé kontrole.“
Neřiďme se jednorázovým měřením tlaku!
Posledním mluvčím sympozia byl kardiolog MUDr. Antonín Novák z kliniky EUC v Ústí nad Labem. Ten se zaměřil především na problematiku vztahu mezi účinnou terapií a rizikem hypotenze. „Někdy i výrazně dilatovaná levá komora může vyprodukovat uspokojující tepový objem a udržet dostatečný krevní tlak, ani relativní hypotenze automaticky neznamená, že bychom se měli vzdát efektivní terapie,“ řekl na začátku své prezentace a pokračoval: „U studie PARADIGM‑HF si uvědomme, že testovala opravdu účinné dávky sakubitril/ valsartanu. Z jejích výsledků vyplývá, že je to lék velice dobře tolerovaný, nebylo zaznamenáno nějaké dramatické riziko ortostatické hypotenze.“1 Tomu odpovídá i jeho vlastní klinická zkušenost. „Na našem pracovišti jsme zvolili strategii nulové terapeutické inercie, kdy jsme sakubitril/valsartan dávali všem nemocným, kteří to podle našeho názoru potřebovali, během roku jich bylo kolem stovky. Problém s hypotenzí přitom byly skutečně ojedinělé.“
MUDr. Antonín Novák také varoval před tím, aby byla účinná léčba vysazena jen na základě kauzální hodnoty krevního tlaku. To ukázal na kazuistice popisující léčbu 72leté pacientky se srdečním selháním (ejekční frakce 35 %) a fibrilaci síní. V červnu 2018 jí byl nasazen sakubitril/valsartan, který byl titrován do střední dávky. Ke zlepšení stavu výrazně přispěla úprava mitrální regurgitace po implantaci MitraClipu. Po roce léčby však ošetřující lékař na základě jediného naměření nižšího tlaku medikaci sakubitril/valsartanem vysadil spolu se spironolaktonem. Rychle došlo ke zhoršení symptomatologie s nástupem dušnosti, pacientka najednou spadala do NYHA třídy III, koncentrace NT‑proBNP se výrazně zvýšila. „Když se k nám nemocná dostala, vrátili jsme sakubitril/valsartan, přidali diuretikum a čekáme na výsledek NT‑proBNT,“ popsal MUDr. Novák s tím, že dávka sakubitril/ valsartanu by měla být uptitrována podle průměrné hodnoty z domácího měření tlaku nebo z kontinuálního měření (tlakového holterovského měření). „Nikdy se neřídíme kauzálním tlakem. Zohledňujeme přitom, jakou dávku inhibitoru ACE před tím pacient užíval. Nemocným s potvrzenou klinicky významnou přetrvávající hypotenzí můžeme nabídnout například biventrikulární stimulaci, levostrannou podporu či řešení chlopenní vady,“ zakončil svou prezentaci MUDr. Novák.
Literatura
1. McMurray JJV, Packer M et al. Angiotensin‑Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
2. Okumura N, Jhund PS et al. Importance of Clinical Worsening of Heart Failure Treated in the Outpatient Setting. Evidence From PARADIGM‑HF. Circulation 2016;133:2254–2262.
3. Desai AS, McMurray JJV et al. Effect of the angiotensin‑receptor‑neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J 2015;36:1990–1997.
4. Lane RE, Cowie MR, Chow AWC. Prediction and prevention of sudden cardiac death in heart failure. Heart 2005;91:674–680.
5. Kober L, Thune JJ et al. Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2016;375:1221–1230.
6. Zile MR, Claggett BL et al. Prognostic Implications of Changes in N‑Terminal Pro‑B‑Type Natriuretic Peptide in Patients With Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2016; 68:2425–2436.
7. Gheorghiade M, Luca LD et al. Pathophysiologic Targets in the Early Phase of Acute Heart Failure Syndromes. Am J Cardiol 2005; 96(suppl):11G–17G.
8. Burnett H, Earley A et al. Thirty Years of Evidence on the Efficacy of Drug Treatments for Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. A Network Meta‑Analysis. Circ Heart Fail. 2017;10:e003529.
9. Velazquez EJ, Morrow DA et al. Angiotensin‑Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med 2019;380:539–548.
10. Wachter R, Senni M et al. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge: primary results of the randomized TRANSITION study. Eur J Heart Fail 2019;21:998–1007.
11. Seferovic PM, Ponikowski P et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2019;21:1169–1186.
12. Januzzi JL, Prescott MF et al. Association of Change in N‑Terminal Pro‑B‑Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril‑Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA 2019; Sep 2:1‑11. doi: 10.1001/jama.2019.12821. [Epub ahead of print].
13. Halliday BP, Wassall R et al. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED‑HF): an open‑label, pilot, randomised trial. Lancet 2019;393:61–73.
Zdroj: MT