CARAVAGGIO: apixaban zabodoval v onkologii

Apixaban, zástupce skupiny nových perorálních antikoagulancií (NOAC), prokázal v randomizované klinické studii CARAVAGGIO, že je stejně účinný v léčbě rekurence žilního tromboembolismu asociovaného s nádorovými onemocněními jako subkutánně podávaný nízkomolekulární heparin. Současně se potvrdilo, že představuje z pohledu rizika závažného krvácení bezpečnou volbu, a to i u nemocných s kolorektálními karcinomy. Možnost perorální profylaxe trombotických příhod má velký význam pro kvalitu života onkologicky nemocných, navíc z pohledu plátců péče jde o ekonomicky výhodný postup.

Výsledky studie CARAVAGGIO byly představeny u příležitosti kongresu American College of Cardiology (ACC) a Světového kardiologického kongresu (World Congress of Cardiology, WCC) a paralelně publikovány v prestižním časopise New England Journal of Medicine. Vzhledem k epidemii COVID‑19 probíhal kongres virtuálně – poprvé tak výsledky nových významných kardiologických studií nezněly v sálech zaplněných do posledního místa nedočkavými odborníky, ale z pracoven hlavních investigátorů po celém světě.

Design a výsledky studie CARAVAGGIO popsal v rámci sekce Late‑breaking clinical trials III profesor Giancarlo Agnelli, M.D., z University of Perugia v Itálii. Připomněl, že u pacientů s malignitami je přitomno vysoké riziko rekurence žilního tromboembolismu (VTE) a zároveň krvácení. Relevantní guidelines doporučují u těchto pacientů podávání nízkomolekulárního heparinu (LMWH) a recentně také zvážení léčby rivaroxabanem a edoxabanem. Klinický přínos těchto perorálních antikoagulancií je nicméně limitován vysokým rizikem krvácení, především do trávicího traktu.

Randomizovaná, otevřená a zaslepená non‑inferioritní studie CARAVAGGIO měla za cíl zhodnotit, zda je jiný zástupce perorálních antikoagulancií, apixaban, non‑inferiorní vůči subkutánně podávanému dalteparinu v léčbě proximální hluboké žilní trombózy (DVT) a/nebo plicní embolie (PE) u pacientů s nádorovým onemocněním. Do studie byli zařazeni onkologičtí nemocní, kteří prodělali symptomatickou nebo incidentální akutní proximální DVT nebo plicní embolii, a byli randomizováni buď k léčbě apixabanem v dávce 10 mg dvakrát denně po dobu prvního týdne a následně k poloviční dávce dvakrát denně, nebo k léčbě dalteparinem subkutánně v dávce 200 IU/kg jednou denně po dobu jednoho měsíce a následně v dávce 150 IU/kg jednou denně. Studijní léčba trvala šest měsíců, poté byli nemocní ještě 30 dnů sledováni.

„Více než devadesát procent nemocných mělo solidní tumory, dominoval kolorektální karcinom a karcinom plic a prsu. Do studie byli zařazováni pacienti s takzvanou aktivní malignitou, tedy diagnostikovanou během šesti měsíců před vstupem do studie, léčenou v době zařazení nebo během šesti měsíců před zařazením, případně šlo o nemocné s rekurencí lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění,“ popsal prof. Agnelli a dodal, že nejvýše 20 procent účastníků studie mohli tvořit nemocní s malignitou v osobní anamnéze, diagnostikovanou během dvou let před vstupem do studie.

Studie CARAVAGGIO sledovala výskyt objektivně potvrzené rekurence proximální DVT/PE během trvání studie a z hlediska bezpečnosti pak výskyt závažného krvácení. Do studie vstoupilo 1 170 pacientů, randomizovaných v poměru 1 : 1 k léčbě apixabanem a dalteparinem. Průměrný věk nemocných byl 67 let, zhruba polovinu tvořili muži, 80 procent mělo symptomatickou DVT nebo PE, 97 procent aktivní nádorové onemocnění a 60 procent bylo aktuálně na onkologické léčbě.

Apixaban non‑inferiorní vůči LMWH, riziko krvácení nízké

Jak popsal prof. Agnelli, během šesti měsíců trvání studie se primární cílový ukazetel, tedy rekurence VTE, vyskytl u 32 z 576 (5,6 %) pacientů léčených apixabanem a u 46 pacientů z 579 (7,9 %) léčených dalteparinem (poměr rizik [HR] 0,63; 95% CI 0,37–1,07). Rozdíl v riziku splnil kritéria pro non‑inferioritu apixabanu vůči dalteparinu (p < 0,001), superiority dosaženo nebylo (p = 0,09). Riziko závažného krvácení bylo srovnatelné ve skupině léčené apixabanem a dalteparinem (3,8 % a 4,0 %; p = 0,60), včetně závažného krvácení do trávicího traktu (11 vs. 10 případů). Klinicky relevantních nezávažných krvácení bylo numericky více ve skupině léčené apixabanem (9,0 % vs. 6,0 %; HR = 1,42; 95% CI 0,88–2,30). „V naprosté většině se jednalo o krvácení do urogenitálního traktu a horních cest dýchacích, nebyl zjištěn vyšší výskyt krvácení do trávicího traktu,“ zdůraznil prof. Agnelli a dodal, že právě NOAC s nízkým rizikem krvácení v kombinaci s non‑inferiorním účinkem vůči LMWH je to, co klinická praxe hledala.

Analýza podskupin ukázala, že výsledky jsou konzistentní napříč různými podskupinami nemocných. Významná interakce byla pozorována při rozdělení nemocných podle věku – nejlepších výsledků dosahovaly osoby mladší 75 let, resp. 65 let, což si podle prof. Agnelliho vyžádá hlubší přezkoumání.

Výskyt mortality byl v obou skupinách srovnatelný (23,4 % na apixabanu a 26,4 % na dalteparinu), pacienti umírali především v důsledku svého onkologického onemocnění (85,2 % vs. 88,2 %).

V závěrečné diskusi konstatovala panelistka Bonnie Ky, M.D., z Hospital of the University of Pennsylvania ve Filadelfii, šéfredaktorka časopisu JACC: CardioOncology, že studie byla velmi dobře provedena a výskyt krvácení byl ve studii skutečně nízký, nižší než v jiných dosud publikovaných studiích s NOAC, což je velmi pozitivní zpráva. Prof. Agnelli uvedl, že o apixabanu je již dobře známo, že snižuje riziko gastrointestinálního krvácení u pacientů s fibrilací síní. Důvod, proč apixaban dosahuje takových výsledků u onkologických pacientů, by podle Agnelliho mohla odhalit studie přímo srovnávající jednotlivá perorální antikoagulancia. Již nyní je však zřejmé, že studie CARAVAGGIO by mohla umožnit větší rozšíření NOAC mezi onkologickými pacienty, kteří jsou schopni perorální terapie, a především mezi pacienty s nádory trávicího traktu.

Agnelli G et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1915103

Zdroj: MT