Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pondělí 06. červenec 2020 | Dnes je Státní svátek
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Roztroušená skleróza v roce 2020

Roztroušená skleróza v roce 2020

Medicína po promoci 02/2020
22.05.2020 12:50
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Marta Šimůnková

SOUHRN

Roztroušená skleróza (RS) je chronické neurologické onemocnění, u něhož primární autoimunitní zánět vede k demyelinizaci v CNS, axonální ztrátě, atrofii mozku, tedy k neurodegeneraci. Velký význam v rozvoji zánětu mají T i B lymfocyty a jejich vzájemná interference, která vede k imunopatologickému ději. Od devadesátých let dvacátého století jsou dostupné imunomodulační léky (glatiramer acetát [GA] a interferony beta [IFNβ]) a krátce po přelomu tisíciletí se do terapie RS dostávají tzv. vysoce účinné léčivé přípravky. Již déle než rok mají pacienti k dispozici i lék na primárně progresivní RS (PP‑RS) a právě vstupuje na trh první lék na sekundárně progresivní RS (SP‑RS). Z onemocnění, které bylo ještě v 80. letech minulého století považováno za infaustní, se stala chronická choroba, která přestala zkracovat život a umožňuje pacientům žít do jisté míry plnohodnotný život včetně rodičovství.

Klíčová slova: roztroušená skleróza · B lymfocyty· T lymfocyty· chorobu modifikující léky (DMD)


SUMMARY

Multiple sclerosis (MS) is a disease in which primary autoimmune inflammation leads to demyelination in central neuronal system, axonal loss, brain atrophy, and to neurodegeneration. T and B cells and their mutual interference leading to immunopathological process has a key role in the development of inflammation. A new knowledge of recent years is the influence of gut microbiome on the development of autoimmune diseases, including MS. Immunomodulatory drugs (glatiramer acetate [GA], and interferons β [IFNβ]) have been available since the 1990s, and shortly after the turn of the millennium, so‑called highly effective medicines have been introduced into MS therapy. For more than a year, patients have also been offered a drug for primary progressive MS (PP‑MS), and the first drug for secondary progressive MS (SP‑RS) is entering the market. The disease, which has poor prognosis the 1980s, has become a chronic disease that has stopped shortening life and patients´ life has a good quality, including allowed parenting.

Key words: multiple sclerosis· B cells· T cells· disease modifying drugs (DMD)


Roztroušená skleróza je onemocnění, které nás stále překvapuje heterogenitou svých projevů, variabilitou průběhu, interindividuálními nálezy na magnetické rezonanci (MR), které vždy nekorelují s tíží onemocnění. Každým rokem přibývá poznatků, které nejenže posouvají znalosti o RS, ale mnohdy názor na ni zcela mění.


VÝVOJ POZNATKŮ O PATOGENEZI RS

Podle staršího modelu patogeneze RS dochází v periferii k aktivaci T lymfocytů po kontaktu s antigen prezentujícími leukocyty (z myeloidní řady) a následně k adherenci aktivovaných T lymfocytů k membránám hematoencefalické bariéry, kterou narušují. Dochází k přestupu prozánětlivých faktorů z T lymfocytů, které aktivují mozkové T lymfocyty, do mozkového kompartmentu a odpovědí na tento proces je poškození glií a neuronů. Tradiční pohled předpokládá, že se B lymfocyty podílejí na imunitním procesu až po aktivaci ze strany T lymfocytů, a to produkcí protilátek v CNS, které jsou detekovány jako depozita protilátek či oligoklonální pásy (OCB).

Podle novějších poznatků mají lidská autoimunitní onemocnění komplexnější patologické mechanismy: dochází k interakci T lymfocytů (například Treg, ThIL‑17; ThIL‑17/IFNg; ThGM‑CSF) s leukocyty myeloidní řady (produkujícími například IL‑10 nebo IL‑12/IL‑23). Oba typy buněk mohou u pacientů s RS působit přímo v CNS antigen‑specifickou odpověď, ale nevyvolají ji u zdravých lidí. Pravděpodobně se na zánětlivé odpovědi CNS podílí porušená rovnováha mezi T lymfocyty regulačními (Treg) a efektorovými (prozánětlivými, Teff), viz dále. Současně je známo, že do patologického procesu vstupují B lymfocyty v samém počátku po kontaktu s antigen prezentujícími buňkami a na jejich interakci s T lymfocyty pak závisí osud imunopatologické odpovědi.

K prvním změnám ve smyslu RS dochází pravděpodobně již v útlém dětství, kdy interagují desítky genů s environmentálními faktory a v jejichž důsledku dochází k odlišné modulaci imunitního systému. V kanadské studii s dětskými pacienty s RS byl prokázán vyšší výskyt abnormálních T lymfocytů (CD4+, CCR2+, CCR5+), vyšší produkce interferonu gama (IFNγ) s původem v Th1 lymfocytech a interleukinu 17 (IL‑17) z Th17 lymfocytů a nižší počet Treg lymfocytů v porovnání se zdravou populací. Rovněž byl nalezen abnormální poměr mezi Teff a Treg lymfocyty, přičemž Treg lymfocyty působí supresivně na patologické změny u RS. Z toho vyplývá, že RS může být důsledkem nedostatečné funkce Treg, zvýšené aktivity Teff nebo kombinací obou možností.1

Infiltrace mening zánětlivými buněčnými elementy vede k zánětlivým a následně k degenerativním změnám kortexu.2,3 S přechodem do sekundárně progresivní fáze RS dochází ke ztrátě objemu mozku nejen v důsledku lezionálních ztrát bílé hmoty, ale také v důsledku kortikálních lézí, ztráty centrální šedé mozkové hmoty a k průběžné difuzní atrofii mozku.


DATA Z REÁLNÉ PRAXE

Lidé mají odlišné genetické predispozice, které formují spolu s environmentálními vlivy imunitní systém. U různých jedinců fungují regulační mechanismy odlišně, proto také všichni pacienti neodpovídají na konkrétní léčebný postup při určité chorobě stejně. Proto je nutné hledat biomarkery, které by predikovaly nejen další průběh imunitního onemocnění, ale také předpověděly pravděpodobnost účinnosti zvoleného léčivého přípravku. Odpověď na mnohé otázky mohou dát dlouhodobá data pečlivě vedených registrů. V České republice funguje registr ReMuS od roku 2013 a v současnosti obsahuje data zhruba 15 000 českých pacientů ze všech RS center. Česká data jsou exportována i do světové databáze MSBase (v Melbourne).


DIAGNOSTIKA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Diagnostika je podložena klinickými příznaky a nálezy na magnetické rezonanci svědčícími o diseminaci v prostoru a v čase podle požadavků již třikrát revidovaných McDonaldových kritérií. Poslední revize z roku 2017 umožňuje stanovit diagnózu RS hned při prvních příznacích.

Diagnóza je stanovena v typickém případě, přijde‑li pacient se symptomatologií, která je u RS obvyklá (optická neuritida, parestezie, závratě, parézy apod.). Pro potvrzení je nutný průkaz diseminace v prostoru na MR: alespoň jedno ložisko ve dvou lokalizacích typických pro RS ‒ periventrikulárně, juxtakortikálně nebo kortikálně, v mozkovém kmeni (často v okolí IV. komory) nebo v míše. Důkazem pro diseminaci v čase je nález gadolinium enhancujícího ložiska (zároveň s neenhancujícími ložisky) nebo přítomnost oligoklonálních pásů v likvoru.


UPDATE DIAGNOSTICKÝCH KRITÉRIÍ (MR) Z LET 2010–2017

Panel 30 odborníků, který organizovaly americká National Multiple Sclerosis Society (NMSS) a European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), doporučil v roce 2017 změny v základních kritériích pro diagnostiku RS:

  • Pro diagnózu svědčí nález jak symptomatických, tak asymptomatických lézí na MR.
  • Pro diagnózu mají význam taktéž kortikální, a nikoliv pouze juxtakortikální léze.
  • U pacientů s první atakou a lézemi potvrzujícími diseminaci v prostoru dokládá nález OCB diagnózu relabující‑remitující RS (RR‑RS) bez další potřeby prokazovat diseminaci v čase.
  • Jako kritéria pro primární progresi jsou přípustné symptomatické a kortikální léze stejně jako u RR‑RS.
  • Průběh je v době diagnostiky stanoven provizorně a je hodnocen při každé další kontrole. Stav, který byl hodnocen jako první ataka, se nemusí upravit a nález bez remise progreduje. Pak je nutné při další kontrole diagnózu opravit na progresivní RS.
  • Existuje doporučení, aby kritéria nebyla aplikována „roboticky”, ale aby všechna vyšetření byla zvážena v kontextu příznaků u každého konkrétního pacienta.


NOVÉ CÍLE V LÉČBĚ RS

Při vstupu prvních účinných léků do praxe v 90. letech dvacátého století bylo hlavním cílem snížit počet vzplanutí choroby (sledoval se počet atak, relapsů), což se považovalo za dostatečné pro oddálení progrese invalidity (disability). Teprve později se ukázalo, že choroba postupuje i bez klinických relapsů, „v tichosti“, kdy dochází k pozvolnému zhoršování stavu nemocného bez varovných signálů.

Při příchodu vysoce účinných léků byly stanoveny nové cíle: zcela potlačit aktivitu onemocnění (cíl NEDA – No Evidence of Disease Activity, navrhla prof. Eva Kubala Havrdová, 2009, Lancet Neurology), a to podle příznaků a neurologického nálezu, progrese disability, nálezů na magnetické rezonanci, k čemuž se ještě v roce 2015 přidalo zpomalení úbytku mozkové tkáně (NEDA 3).

V roce 2018 se zrodil další léčebný cíl – NEPAD (No Evidence of Progression or Active Disease), který zahrnuje:

  • absenci klinické progrese,
  • absenci zhoršení nálezu získaného zobrazovacími metodami,
  • absenci progrese invalidizace podle T25FW (rychlost chůze na 25 stop),
  • absenci zhoršení testu jemné motoriky (9HPT, Nine Hole Peg Test – rychlost umístění devíti kolíčků do devíti jamek a jejich opětovné vysunutí a uložení do krabičky).

Progrese klinické disability zahrnuje: procentuální vyjádření zhoršení v testu chůze; procento nárůstu objemu lézí; procento poklesu celkového objemu mozku; změnu v dosaženém výsledku Physical Component Summary Score (PSC) SF‑36 Health Survey (hodnocení samotným pacientem, jak se na jeho celkovém stavu podílí zhoršení RS).

Potvrzená progrese postižení (Confirmed Disability Progression, CDP) – zjednodušeně jde o ověřené zhoršení stavu v důsledku RS při dvou klinických kontrolách.

Nové cíle tedy zohledňují i důležitost pohyblivosti (chůze) a jemné motoriky pro život/práceschopnost nemocných.


LÉČBA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY4

Terapie akutní ataky

V léčbě ataky se podává methylprednisolon 1 gram i.v. denně po dobu 3–5 dnů. V případě nedostatečného efektu je vhodné provést plazmaferézu. Ataku, a to i v případě nálezu enhancující léze na MR bez klinického projevu, je nutné léčit vždy a razantně kortikosteroidy. Pulz kortikoidů může zabránit těžšímu poškození axonů.


Dlouhodobá terapie RS (disease modifying drugs, DMD)

V současnosti se hodně diskutuje o léčebné strategii. S příchodem vysoce účinných léků, které zvládají i RS s vysokou aktivitou, se nabízí novější – indukční strategie léčby, což znamená použití vysoce účinných léků hned po stanovení diagnózy RS k navození dlouhodobé remise. Nevýhodou tohoto přístupu jsou mnohdy i výrazné nežádoucí účinky a pozdní důsledky léčby. Pokud nebudeme mít spolehlivé biomarkery (rozebrání jejich problematiky by si vyžádalo další článek) vysoké aktivity RS, pak je u pacientů s nízkou aktivitou onemocnění zbytečné až riskantní podávat léky vyšší linie.

V současnosti (i podle úhradové vyhlášky) se v ČR začíná léky první linie a při jejich neúčinnosti/nedostatečné účinnosti/nesnášenlivosti lze eskalovat na léky linií vyšších.


Léky první linie

K léčbě RR‑RS (resp. první ataky s charakterem klinicky izolovaného syndromu – CIS) je možné použít: všechny typy interferonu beta‑1a (IFNβ‑1a) i beta‑1b (IFNβ‑1b), glatiramer acetát a teriflunomid. Dimethyl fumarát (DMF) patří v České republice stále do 1,5. léčebné linie, ale očekává se, že se dostane brzy do 1. linie.


Interferony β

Včasné zahájení léčby oddálí další ataku. Studie BENEFIT jasně prokázala, že léčba pacientů s CIS interferonem β oddálila další ataku o 3,7 roku (poměr rizik [HR] = 0,678; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,525–0,875; p = 0,0029). Efekt včasné léčby přetrvával i po osmi letech: ke konverzi do klinicky definitivní RS došlo u pacientů s včasným zahájením terapie v 55 %, s pozdním začátkem v 66 %.5


Glatiramer acetát

Glatiramer acetát (GA) je směs syntetických polypeptidů, jejíž mechanismus účinku není plně objasněn, ale bezpečnost a účinnost GA byla ověřena desítkami klinických studií. Na vyžádání britského NICE (National Institute for Health and Care Excellence) byla provedena studie, v níž byla sledována účinnost GA k následnému hodnocení nákladové efektivity. V primární analýze byla hodnocena data 4 862 pacientů s RS (průměr a medián doby sledování činily 8,7 a 10 let). Primárním cílem bylo sledování progrese EDSS. Zhoršení skóre EDSS bylo redukováno o 24 % podle adjustace na dobu sledování v celé kohortě. Progrese u RR‑RS byla snížena o 23 %–24 % v celkové kohortě. Ve studii došlo k čtyřletému zpoždění progrese na EDSS 6,0. Analýzy podskupin naznačily lepší léčebné účinky u těch, kteří byli léčeni dříve a s nižším skóre EDSS. Všechny výsledky analýz byly statisticky významné a prokázaly léčebný účinek zmíněných DMD.6


Teriflunomid

Jde o přípravek, který blokuje syntézu pyrimidinů, čímž brání dělení aktivovaných lymfocytů. Klidové lymfocyty využívají k dělení záchrannou cestu, takže výsledkem není absolutní lymfopenie. Má stejný vliv na relapsy jako IFNβ či GA, ale prokázalo se, že zpomaluje atrofii mozku a má vliv na oddálení invalidity. Jeho nevýhodou je teratogenita. Teriflunomid zůstává v těle dva roky; chce‑li pacientka otěhotnět, pak lze provést eliminační kúru cholestyraminem nebo aktivním uhlím. Teriflunomid však není vhodné nabízet mladým ženám, které v budoucnosti plánují graviditu.


Přípravky pro eskalační terapii

Dimethyl fumarát (DMF)

Mechanismus působení DMF je dvojí: má protizánětlivé a současně antioxidační účinky. Ve studii DEFINE snížil DMF (240 mg dvakrát a třikrát denně) roční počet relapsů (AAR) oproti placebu o 47 %, respektive o 52 %.


Léky s vyšším účinkem

K lékům s vyšším účinkem počítáme fingolimod, natalizumab, daklizumab (byl pro závažné nežádoucí účinky vyřazen), alemtuzumab, kladribin, okrelizumab a nejnovější siponimod.


Fingolimod – modulátor sfingosin‑1‑fosfátového (S1P) receptoru

Fingolimod nedovolí lymfocytům opustit lymfatickou uzlinu, tudíž nemohou v CNS iniciovat zánět. Překvapující bylo zjištění, že fingolimod mírní atrofii mozku. Dvouletá data ze studie FREEDOM prokazují, že u nemocných s vysokou aktivitou RS se po šesti měsících léčby začíná atrofie mírnit. Více profitovali z léčby fingolimodem nemocní bez enhancujících lézí na počátku terapie než ti, u nichž byly přítomny aktivní (nové) léze v okamžiku zahájení terapie.7

Při léčbě fingolimodem dosahuje NEDA 3 celkem 31,8 % pacientů (9,9 % na placebu).8


Natalizumab

Adhezivní molekuly, které jsou natalizumabem blokovány, hrají základní roli v přestupu lymfocytů přes hematoencefalickou bariéru. Podle studie AFFIRM natalizumab výrazně snižuje AAR po roce (o 66 %) i po dvou letech (o 68 %) v porovnání s placebem.8 Kumulativní počet nových a zvětšujících se T2 lézí snížil natalizumab (oproti placebu) o 83 %.8 Tento vysoce účinný lék je spojen u pacientů s pozitivitou protilátek proti JC (John Cunningham) viru s rizikem vzniku někdy letální progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Alemtuzumab

Jde o monoklonální protilátku zaměřenou proti antigenu CD52 na povrchu lymfocytů. V porovnání s IFNβ‑1a má výrazný a dlouhodobý pozitivní efekt na atrofii mozku.10 Podle dvouleté studie CARE‑MS I (zatím neléčení pacienti) dosáhlo NEDA 3 při léčbě alemtuzumabem 38,6 % nemocných, zatímco při aplikaci IFNβ‑1a 26 % nemocných.11 Významnou nevýhodou alemtuzumabu je navození autoimunitních onemocnění (nejčastěji štítné žlázy – až v 37 %).


Okrelizumab

Okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která působí selektivní depleci CD20+ B lymfocytů. Jde o první lék schválený nejen pro relaps‑remitentní formu RS, ale také pro léčbu primárně progresivní RS. Ve studii ORATORIO byli pacienti s PP‑RS randomizováni k terapii okrelizumabem a k podávání placeba. U aktivně léčených došlo ke snížení počtu případů klinicky potvrzené progrese ve 24. týdnu o 25 % oproti placebu a tento rozdíl přetrvával až do týdne 216.12 Důležité je také zmínit, že více než trojnásobek pacientů dosáhl parametru NEPAD při léčbě okrelizumabem v porovnání s léčbou placebem.

Účinnost okrelizumabu u relabující‑remitující RS byla ověřena ve dvou studiích – OPERA I a II, jejichž výsledky svědčí o superiorní účinnosti okrelizumabu v porovnání s IFNβ‑1a.13

Okrelizumab v těchto studiích prokázal významný účinek na snížení roční četnosti relapsů (přibližně o 50 % oproti vysokodávkovanému IFN β‑1a), ale zejména pak na paraklinické aspekty onemocnění, jako jsou známky onemocnění na MR. Okrelizumab dokázal velmi rychle snížit počet Gd+ lézí přibližně o 95 % a tento účinek byl prokázán i na snížení počtu nových nebo zvětšujících se T2 lézí o přibližně 80 %, obojí hodnoceno v 96. týdnu studií. Nutno také zmínit významný účinek na oddálení potvrzené progrese disability (12‑, 24‑ i 48týdenní) a především již dříve diskutovaný parametr NEDA, kde měl pacient na okrelizumabu v průměru o přibližně 70 % vyšší pravděpodobnost dosáhnutí tohoto cíle než pacient na IFN β‑1a.14,15


Kladribin

Perorální kladribin je analog purinových nukleotidů, který redukuje počet cirkulujících T a B lymfocytů. Interferuje se syntézou a reparací DNA inkorporací do DNA a inhibicí enzymů účastnících se metabolismu DNA. Již desetiletí je používán v léčbě vlasaté leukemie.

Pro léčbu RS se používá v režimu pulzní indukční terapie, přičemž po podání pulzu dochází k depleci lymfocytů (B i T) a k následné rekonstituci zdravé populace lymfocytů. Část pacientů dosáhne trvalé remise po dvouletém pulzu.

Účinnost prokázala studie CLARITY, v níž byl kladribin porovnáván s placebem. U aktivně léčených došlo k 57,6% redukci ročního počtu relapsů (AAR), u 60 % nemocných nedošlo ke vzniku nových lézí a 46,8 % pacientů dosáhlo NEDA 3.16


Siponimod

Jde o perorální selektivní modulátor receptoru pro sfingosin‑1‑fosfát, který byl zcela nedávno schválen k použití Evropskou lékovou agenturou (EMA). Mechanismem účinku je zabránění migraci lymfocytů. Je určen pro léčbu aktivní sekundárně progresivní RS (SP‑RS). Účinky byly ověřeny tříletou klinickou studií s 1 651 pacienty se SP‑RS, kdy byl siponimod superiorní oproti placebu (EPAR EMA).


FARMAKOEKONOMICKÉ HLEDISKO LÉČBY RS

V projektu Inovace pro život, který zadala k vypracování Asociace inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP), se podařilo díky soustředěným informacím Ústavu pro zdravotnické informace a statistiku (ÚZIS), jeho registru NZIS (Národní zdravotnický informační systém) a datům Českého statistického úřadu a České správy sociálního zabezpečení prokázat, že inovativní léčba je velmi výhodnou investicí do zdraví a přínosem pro státní rozpočet.

Podle výsledků projektu, jehož garantem a řešitelem byl profesor RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D., ředitel Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR, počet pacientů s RS sice stále narůstá, ale počet akutních hospitalizací průběžně klesá. Jen v období let 2012 až 2018 došlo k více než 40% poklesu počtu hospitalizačních dní. Každým rokem přibyde kolem 2 000 nových pacientů, přičemž mortalita je stále stejně nízká (na RS zemře ročně kolem jednoho sta pacientů). To znamená, že stoupá počet úspěšně léčených osob, které i s diagnózou RS žijí relativně kvalitní život. Včasně indikovaná terapie vede k prodloužení doby dožití pacientů na úroveň běžné české populace.

Pozitivním trendem je návrat léčených do práce. Zatímco v roce 2013 pracovala na plný nebo částečný úvazek pouze polovina pacientů mladších 65 let, v roce 2018 pracovalo již 75 procent pacientů v této věkové skupině, což lze přičíst účinku léčby vysoce inovativními léčivými přípravky.

Přestože léčba vysoce inovativními léčivými přípravky je finančně nákladná, její přínosy nepociťují jen pacienti a jejich ošetřující lékaři, ale také státní rozpočet. Práceschopní pacienti odvádějí do systému zdravotní pojištění (daně), místo aby čerpali invalidní důchod a sociální dávky. S rostoucím počtem úspěšně léčených pacientů dochází k šetření ve zdravotním i sociálním rozpočtu. Úspory za zkrácené pobyty v nemocnici a ušetřené invalidní důchody se jen v období let 2010 až 2017 vyšplhaly na minimálně 560 milionů korun (www.inovaceprozivot.cz).


LITERATURA

1. Mexhitaj I, Nyirenda MH, et al. Abnormal effector and regulatory T cell subsets in paediatric‑onset multiple sclerosis. Brain 2019;142:617–632.

2. Howell OW, et al. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 2011;134:2755–2771.

3. Howell OW, et al. Extensive grey matter pathology in the cerebellum in multiple sclerosis is linked to inflammation in the subarachnoid space. Neuropathol Appl Neurobiol 2015;41:798–813.

4. Thompson AJ, et al. Major differences in the dynamics of primary and secondary progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1991:29:53–62.

5. Thompson AJ, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17:162–173.

6. Palace J, et al. Assessing the long‑term effectiveness of interferon‑beta and glatiramer acetate in multiple sclerosis: final 10‑year results from the UK multiple sclerosis risksharing scheme. Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:251–260. doi:10.1136/jnnp‑2018‑318360.

7. Radue E, et al. Poster P05.064 presented at AAN2011.

8. Kappos L, et al. Presented at ECTRIMS 2014, 10‑13 September. Boston, USA (Presentation FC1.5).

9. Polman CH, et al. A Randomized, Placebo‑Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899–910.

10. Singer A, et al. Alemtuzumab Improves Clinical and MRI Disease Actibvity Outcomes, including Slowing of Brain Volume Loos, in RRMS Patients Over 8 Years: Care‑MS II Follow‑up (TOPAZ Study). ECTRIMS 2018.P913.

11. Cohen JA, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first‑line treatment for patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1819–1828.

12. Montalban X, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376:209–220.

13. Hauser SL, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta‑1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376:221–234.

14. Hauser SL, et al. Long‑Term Reduction in 48‑Week Confirmed Disability Progression After 5 Years of Ocrelizumab Treatment in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis. EPO 1250. EAN 2019.

15. Wolinski JS, et al. Reduction in 48‑Week Confirmed Disability Progression After 5.5 Years of Ocrelizumab Treatment in Patients With Primary Progressive Multiple Sclerosis. P3.2‑031. AAN 2019.

16. Giovannoni G, et al. A Placebo‑Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416–426.



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky